KR100297197B1 - 탁산유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

보호된 박카틴 III 또는 10-데아세틸박카틴 III을 일반식 (VII)의 산에 의해 에스테르화하고, 측쇄를 탈보호하고 히드록시 관능성 보호기를 제거하여 일반식 (I)의 탁산 유도체를 제조하는 방법으로서: 식에서 Ar은 아릴을 의마하고, R은 수소 또는 아세틸이고, R1은 벤조일 또는 R2-O-CO-이고 이때 R2은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이고, R3은 수소, 알콕시, 임의로 치환된 아릴인 방법.

Description

탁산 유도체의 제조 방법
본 발명은 주목할 만한 항백혈병 및 항종양 성질을 가진 하기 일반식의 탁산 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다 :
일반식(I)에서 :
R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내는데 이때 R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 페닐 또는 질소함유 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고, Ar은 아릴 라디칼을 나타낸다.
보다 특별히, R는 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고 R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내는데 이때 R2는 :
- C1-8의 분지되지 않은 또는 분지된 알킬 라디칼, C2-8알케닐 라디킬, C3-8알키닐 라디칼, C3-6시클로알킬 라디칼, C4-6시클로알케닐 라디칼 또는 C7-10비시클로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼들은 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, C1-4알킬옥시 라디칼, 각 알킬 부분이 1-4개 탄소원자를 함유한 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 물포리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼 (C1-4알킬 라디칼이 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 페닐알킬 라디칼이 4 위치에 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬 라디칼, C4-6시클로알케닐 라디칼, 페닐, 시아노 또는 카르복실 라디칼 또는 알킬부분이 1-4개 탄소원자를 함유한 알킬옥시카르보닐 라디칼로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되었고,
- 또는 R2는 하나이상의 원자 또는 C1-4알킬 라디칼 또는 C1-4알킬옥시 라디칼로 부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고,
- 또는 R2는 하나이상의 C1-4알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6- 원 질소함유 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고, 단 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 비시클로알킬 라디칼은 하나 이상의 C1-4알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, Ar은 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드) 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 히드록실, 히드록시알킬, 메르캅토, 포르밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노 및 트리플루오로메틸 라디칼로 부터 선택된 하나이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는- 또는- 나프틸 라디칼을 나타내고, 단, 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1~4개 탄소원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 3-8개 탄소 원자를 함유하고 아릴 라디칼은 페닐 또는또는-나프틸 라디칼이다.
일반식(I)에서 R이 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1이 벤조일 또는 t-0부톡시카르보닐아미노 라디칼을 나타내고 Ar이 페닐 라디칼을 나타내는 생성물이 특히 매우 중요한다.
R1이 벤조일 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 생성물이 탁솔 및 10-데아세틸탁솔에 해당하고, R1이 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 생성물이 유럽 특허 0.253,738를 주제를 형성하는 생성물에 해당한다.
국제 출원 PCT WO 92/09,589에 서술된 방법에 따르면, 일반식(I)의 유도체는 하기에 의해 얻을 수 있다 :
하기 일반식의 옥사졸리딘 유도체 :
(식에서 Ar은 상기 정의한 바와 같고, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타내고 R2´및 R3´은 같거나 다를 수 있고, 하나 이상의 아릴 라디칼로 임의로 치환된 C1-4알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 대안으로 R'2및 R'3은 그들이 연결된 탄소 우너자와 함게 4-, -7-원 고리를 형성한다.와 하기 일반식의 보호된 10-데아세틸박카틴 III 또는 박카틴 III :
(식에서 G1은 히드록실 관능성 보호기를 나타내고 G2는 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타낸다)을 축합하여 하기 일반식의 생성물을 얻고 :
(식에서 Ar, R2', R3', G1, G2및 BOC는 상기 정의된 바와 같다.
- 일반식 (IV)의 생성물을 G1및 G2에 아무런 영향을 미치지 않는 조건 하에 산 매질내에서 처리하여 하기 일반식의 생성물을 얻고 :
(식에서 Ar, G1및 G2는 상기 정의한 바와 같다),
- 일반식(V)의 생성물을 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 도입하는데 적합한 시약으로 처리하여 하기 일반식의 생성물을 얻고 :
(식에서 Ar, G1및 G2는 상기 정의한 바와 같다), 및
- 일반식(VI) 생성물의 보호기 G1 및 G2를 수소 원자로 치환하여 일반식(I)의 생성물을 얻는다.
이제 일반식(I)의 생성물을 하기에 의해 얻을 수 있음이 밝혀졌고, 이는 본 발명의 주제를 형성한다 :
- 하기 일반식의 산 또는 상기 산의 유도체 :
(식에서 Ar 및 R1은 상기 정의한 바와 같고 R3은 수소 원자 또는 C1-4알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 나타낸다)와 일반식(III)에서 G1이 히드록실 관능성 보호기를 나타내고 G2가 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타내는 박카틴 III 또는 10-데아세틸박카틴 III을 축합하여 하기 일반식의 생성물을 얻고 :
(식에서 식에서 Ar, R1, R2, G1및 G2는 상기에서 정의한 바와 같다),
- 측쇄 및, 적합하다면, G1및 G2에 의해 보호된 히드록실 관능기를 탈보호하여 하기 일반식의 생성물을 얻고 ;
(식에서 Ar 및 R1은 상기 정의한 바와 같고, G1'은 수소 원자 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타내고 G2'는 수소 원자 또는 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타낸다), 및 그리고나서
- 적합하다면, 일반식(IX) 생성물의 보호기 G1' 및 적합하다면, G2'를 수소 원자로 치환하여 일반식(I)의 생성물을 얻는다.
본 발명에 따르면, 일반식(III) 생성물의 에스테르화는, 임의로 무수물 형태이거나 또는 할라이드 또는 혼합 무수물 형태인, 일반식(VII)의 산을 사용하여 수행한다.
일반식(VII)에서 R3이 수소 원자 또는 C1-4알콕시 라디칼 또는 보다 특별히 C1-4알콕시 라디칼로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 전자-공여 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 산, 또는 그의 활성 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(VII)의 산에 의한 에스테르화는 -10-90℃ 온도에서, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄솨수소 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄솨수소로 부터 선택된 유기 용매내에서 축합제, 예를들면, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 또는 디-2-피리딜 카르보네이트와 같은 반응성 카르보네이트, 및 활성화제, 예를들면, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아미노피리딘의 존재하에 수행할 수 있다. 약 20℃ 온도에서 방향족 용매내에서 에스테르화를 수행하는 것이 특히 유리하다.
에스테르화는 또는 10-90℃ 온도에서 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 메틸 t- 부틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소로 부터 선택된 유기 용매내에서 활성화제, 예를 들면 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 아미노피리딘의 존재하에 하기 일반식의 무수물 형태:
(식에서 Ar, R1및 R2은 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자 또는 아실옥시 또는 아로일옥시 라디칼을 나타낸다)이거나 또는 할라이드 형태인 일반식(VII)의 산을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(XI)의 X가 할로겐 원자 또는 C1-5아실옥시 라디칼 또는 아릴 부분이 할로겐(염소, 브롬)원자 및 니트로, 메틸 또는 메톡시 라디칼로 부터 선택된 1-5개 같거나 다른 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 아로일옥시 라디칼을 나타내는 활성 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
측쇄의 탈보호는 -10-60℃, 및 바람직하게 15-30℃ 온도에서, 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 에테르(테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르), 에스테르(에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트), 지방족 탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄), 할로겐화 지방족 탄화수소(디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄), 방향족 탄화수소(벤젠, 톨루엔, 트실렌) 및 니트릴(아세토니트릴)로 부터 선택된 유기 용매내에서, 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용하는 무기산(염산, 황산) 또는 유기산(아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에 수행될 수 있다. 무기 또는 유기산은 촉매적 또는 화학량론적 양으로 또는 과량으로 사용할 수 있다.
탈보호는 또한 예를 들어 물내 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 또는 아세토니트릴/물 혼합물내 암모늄 세륨 IV 니트레이트를 사용하여 산화 조건하에 수행할 수 있다.
탈보호는 또한 환원 조건하에 예를 들면 촉매 존재하에 수소첨가분해에 의해 수행할 수 있다.
보호기 G1및 G2는 바람직하게 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 2-(2-트리클로로메틸프로폭시)카르보닐 라디칼 또는 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 또는 트리아릴실릴 라디칼이고 상기에서 알킬 부분은 1-4개 탄소원자를 함유하고 아릴 부분은 바람직하게 페닐 라디칼이다.
실릴 라디칼을 나타내는 보호기 G1및, 적합하다면, G2의 수소 원자에 의한 치환은 측쇄의 탈보호와 동시에 수행할 수 있다.
2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 2-(2-트리클로로메틸프로폭시)카르보닐 라디칼을 나타내는 보호기 G1및, 적합하다면, G2의 치환은 20-60℃ 온도에서 아세트산의 존재하에 구리와 임의로 배합된 아연을 사용하거나 또는 구리와 임의로 배합된 아연의 존재하에, C1-3지방족 알콜 내 또는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르내 용해된 아세트산 또는 염산과 같은 유기 또는 무기산을 사용하여 수행한다.
상기 치환은 또한 전기분해성 환원에 의해 수행할 수 있다.
일반식(VII)의 산은 하기 일반식의 에스테르:
(식에서 Ar, R1및 R2은 상기 정의한 바와 같고 R4는 페닐로 임의로 치환된 C1-3알킬 라디칼을 나타낸다)의 염기성 매질내 비누화에 의해 얻을 수 있다.
일반적으로 비누화는 10-40℃, 및 바람직하게 약 20℃의 온도에서, 메탄올/.물 혼합물과 같은 수성-알콜성 매질내, 알칼리금속 수산화물(수산화 리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염(중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 무기 염기를 사용하여 수행한다.
일반식(XII)의 에스테르는, 0℃ 내지 반응물의 비점 온도에서, 호아산과 같은 강한 유기산 또는, 임의로 피리디늄 염 형태인, p-톨루엔설폰산과 같은 강한 유기산 존재하에 불황성 유기 용매내에서, 하기 일반식의 알데히드:
(식에서 R3은 상기 정의한 바와 같다)를 임의로 디알킬 아세탈 또는 에놀알킬 에테르 또는 하기 일반식의 올쏘로르메이트의 형태로서 :
(식에서 R3은 상기 정의한 바와 같다) 바람직하게 2R, 3S 형태인 하기 일반식의 페닐이소세린 유도체 :
(식에서 Ar, R1및 R4은 상기 정의한 바와 같다)에 대해 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식(XV)의 페닐이소세린 유도체는 하기 일반식의 페닐 이소세린 유도체:
(식에서 Ar, R4는 상기 정의한 바와 같다)의 아실화에 의해 얻을 수 있다.
아실화는 중탄산나트륨과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 유기용매, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소내에서, 벤조일 클로라이드 또는 하기 일반식의 반응성 유도체:
(식에서 R2는 상기 정의한 바와 같고 Y는 할로겐(불소, 염소) 원자 또는 잔기 - O-R2또는 -O-CO-O-R2를 나타낸다)의 작용에 의해 수행한다. 일반적으로 반응은 0-50℃, 및 바람직하게 약 20℃ 온도에서 수행한다.
일반식(XVI)의 생성물은 국제 출원 PCT WO 92/09,589에 서술된 조건하에 제조할 수 있다.
일반식(X)의 무수물은 0-30℃ 온도에서, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄솨수소 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소로부터 선택된 유기 용매 내에서 일반식(VII)의 산을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수제와 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식(XI)의 활성 산은 0-30℃ 온도에서 테트라히드로퓨란과 같은 적합한 유기 용매내에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 설퍼릴할라이드, 바람직하게 클로라이드 또는 하기 일반식의 생성물:
R5- CO - Z (XVIII)
(식에서 R5는 C1-4알킬 라디칼 또는 할로겐 원자 및 니트로, 메틸 및 메톡시 라디칼로부터 선택된 1-5개 같거나 다른 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, Z는 할로겐 원자, 바람직하게 염소 원자를 나타낸다)을 일반식(VII)의 산에대해 작용시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 특별히 일반식(I)에서 R이 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1이 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타내고 Ar이 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 생성물을 제조하는데 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
톨루엔 200 ㎤내 메틸(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이드 10.0g 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.25 g의 용액을 20 ㎤의 용매를 증류해 내어 탈수시킨다. p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 6.34 ㎤를 끓을 때까지 가열된 반응 혼합물에 5분동안 첨가한다. 첨가중에, 용매 50 ㎤를 증류해내고 나서, 부가로 용매 100 ㎤를 증류해낸다. 약 20℃ 로 식힌다. 얻어진 슬러리를 신터드 유리상 여과하고 필터 케이크를 시클로헥산 40 ㎤로 세척하고나서 약 20℃ 온도에서 감압하에 건조시킨다. 그리하여 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐) 4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 10.39g를 74% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다.
- 적외선 스펙트럼 (KBr을 갖는 디스크내): 특징적인 흡수 밴드 3100 - 3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 및 700cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(400MHz; CDCl3; 온도: 323 °K; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.11(s, 9H); 3.60(s, 3H); 3.82(s 3H); 4.58(d, J=5, 1H); 5.42(넓음 d, J=5, 1H); 6.38(s 큼, 1H); 6.92(d, J=7.5, 2H); 7.30 내지 7.45(mt, 7H).
수산화 리튬 일무수물 0.31g을 함유한 수용액 14㎤을 메탄올 27㎤내 상기 얻은 생성물 3.0g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 2시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 증류하여 제거하고나서 디클로로메탄 40㎤을 첨가한다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 pH = 1이 될 때까지 1N 염산을 첨가하여 산성화한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후, 수성상을 분리해내고 디클로로메탄 40㎤로 2회 추출한다. 합친 유기상을 황산나트륨상 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 2.88g을 94.5% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다:
- 적외선 스펙트럼 (KBr을 갖는 디스크내): 특징적인 흡수 밴드 3325 - 2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 및 705cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (250MHz; CDCl3: 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.08(s 9ㅗ); 3.82(s, 3H); 4.61(d, J=5, 1H); 5.42(넓음 d, J=5, 1H); 6.38(넓음 s, 1H); 6.92(d, J=7.5, 2H); 7.30 내지 7.45(mt, 7H)
실시예 2
디시클로헥실카르보디이미드 0.52g을 0℃에서 무수 톨루엔 7.6㎤내 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 1.0g, 4, 아세톡시-2-베노일옥시-5,20-에폭시-1,13-디히드록시-9-옥소-7,10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 1.34g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.061g의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃의 온도에서 2시간동안 교반한다. 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해내고 톨루엔으로 세척한다. 합친 유기상을 0.1N 염산용액 및 탄산수소 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨상 건조시킨다. 여과하고 감압하에 건조될 때까지 농축한 후, 미정제 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 2.09g을 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다:
- 적외선 스펙트럼 (CHCl3): 특징적인 흡수 밴드 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 및 700cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400MHz; CDCl3; 온도: 323 °K; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.09(s, 9H); 1.18(s, 3H); 1.27(s 3H); 1.67(s 3H), 1.27(s 3H); 1.82(s 3H); 1.90(s 3H); 2.02(m, 1H); 2.13(d, J=15 및 9, 1H); 2.25(d, J=15 및 9, 1H); 2.60(mt, 1H); 3.83(d, J=7, 1H); 3.83(s 3H); 4.12(d, J=8, 1H); 4.26(d, J=8, 1H); 4.60(d, J=5, 1H); 4.61(d, J=12, 1H); 4.78(제한 흡수, J=11, 2H); 4.90(넓음 d, J=10, 1H); 4.90(d, J=12, 1H); 5.45(넓음 d, J=5, 1H); 5.50(dd, J-11 및 7, 1H); 5.66(d, J=7, 1H); 6.12(t, J=9, 1H); 6.18(s, 1H); 6.39(넓음 s); 6.94(d, J=7.5, 2H); 7.42(d, J=7.5, 2H); 7.35 내지 7.50(mt, 5H); 7.49(t, J=5, 2H); 7.63(t, J=7.5, 1H); 8.03(d, J=7.5, 2H).
37 ( 중량/중량)% 염산 수용액 9㎕를 에틸 아세테이트 2.1㎤내 상기 얻은 생성물 0.161g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 3시간 동안 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트의 수율이 95%임을 나타낸다.
4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2히드록시프로피오네이트를 특허 EP 0,253,738에 서술된 조건하에 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-1, 7, 10-트리히드록시-11-탁센-13-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(또는 탁소테르(Taxotere))로 전환시킨다.
실시예 3
톨루엔 60㎤내 메틸 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.43g 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.059g의 용액을 5㎤의 용매를 증류해 내어 탈수시킨다. 톨루엔 14㎤내 3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 1.7g의 용액을 끓을 때까지 가열된 반응 혼합물에 15분동안 첨가한다. 첨가중에, 톨루엔 15㎤를 증류해내고 나서, 부가로 25㎤를 증류해낸다. 약 20℃의 온도로 식힌 후, 물 40㎤를 교반하며 첨가한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후, 유기상으 ㄹ분리해내고 황산마그네슘상 건조시킨다. 여과하고 건조될 때까지 농축한 후, 잔류물을 디이소프로필에테르 8㎤에 용해시킨다. 결정으로 석출된 생성물으 ㄹ여과에 의해 분리해내고, 디이소프로필 에테르로 헹구고나서 감압하게 건조시킨다. 그리하여 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 1.7g을 50% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다:
- 적외선 스펙트럼 (디스크, KBr과 혼합됨): 특징적인 흡수 밴드 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 및 700cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300MHz; DMSO-d6; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.00(s, 9H); 3.58(s, 3H); 3.80(s 3H); 3.83(s 3H), 4.68(d, J=4, 1H); 5.31(unres. comp., 1H); 6.34(unres. comp., 1H); 6.95 내지 7.10 (mt., 3H); 7.35 내지 7.50(mt., 5H).
36% 수산화 칼륨 0.24g을 증류수 7㎤ 및 메탄올 25㎤내 그리하여 얻은 에스테르 1.63g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 40분동안 교반한다. 감압하에 증류하여 메탄올을 제거하고 1N 염산을 첨가하여 매질을 pH 3-4 로 산성화한 후, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리한다. 필터 케이크를 물로 세척하고나서 건조시킨다. 그리하여 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 1.45g을 수율 92%로 얻는데, 상기의 순도는 95%이고 특징은 다음과 같다.
- 적외선 스펙트럼 (디스크, KBr과 혼합됨): 특징적인 흡수 밴드 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 및 700cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (250MHz; DMSO-d6; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.00(s, 9H); 3.78(s, 3H); 3.81(s 3H); 4.55(d, J=4, 1H); 5.23(unres. comp., 1H); 6.29(unres. comp., 1H); 6.90 내지 7.10(mt., 3H); 7.30 내지 7.50(mt., 5H).
실시예 4
디시클로헥실카르보디미이드 0.076g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.0075g을 0℃에서 무수 톨루엔 2.5㎤내 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 0.155g 및 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1, 13-디히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 0.24g의 교반된 현탁액에 모두 한번에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해낸다. 케이크를 톨루엔으로 세척한다. 합친 톨루엔 상을 중탄산 나트륨 포화수용액으로 및 그리고나서 물로 연속적으로 세척한다. 건조시키고 감압하에 건조될 때까지 농축한 후, 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센13-일(2R, 4S, 5R)-3-t -부톡시카르보닐-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 0.435g을 정량 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다:
- 적외선 스펙트럼 (CCl4); 특징적인 흡수 밴드 3580, 3550-3375, 3090, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 및 695cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400MHz; CDCl3; 온도; 323 °K; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.10(s, 9H); 1.17(s, 3H); 1.25(s 3H); 1.66(s 3H), 1.70(s 3H); 1.82(s 3H); 1.90(s 3H); 2.02(m, 1H); 2.13(d, J=15 및 9, 1H); 2.24(dd, J=15 및 9, 1H); 2.60(mt, 1H); 3.83(d, J=7, 1H); 3.89(s, 3H); 3.93(s, 3H); 4.12(d, J=8, 1H); 4.26(d, J=8, 1H); 4.60(d, J=4.5, 1H); 4.60(d, J=12, 1H); 4.78(제한 흡수, 2H); 4.89(넓음 d, J=10, 1H); 4.90(d, J=12, 1H); 5.46(넓음 d, J=4.5, 1H); 5.50(dd, J=11 및 7, 1H); 5.66(d, J=7, 1H); 6.13(t, J=9, 1H); 6.15(s, 1H); 6.39(s, 1H); 6.90(d, J=7.5, 1H); 7.03(d, J=1, 1H); 7.07(dd, 7=7.5 및 1, 1H); 7.35 내지 7.50(mt, 5H); 7.48(t, J=7.5, 2H); 7.62(t, J=7.5, 2H); 8.03(d, J=7.5, 2H).
메탄설폰산 2㎕를 메탄올 2.5㎤내 상기 얻은 에스테르 0.223g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 2시간 30분동안 약 20℃ 온도에서 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트의 수율이 88%임을 나타낸다.
실시예 5
무수 톨루엔 20㎤내 메틸 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 0.497g, 피리디늄 b-톨루엔설포네이트 0.012g 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 0.295g의 용액을 가열하여 24시간동안 환류시킨다. 반응 중에 형성된 물을 딘 앤 스탁(Dean and Stark) 장치를 사용하여 제거한다. 약 20℃ 온도로 식힌 후, 용액을 37 (중량/중량)% 황산수소나트륨 수용액으로 및 그리고나서 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 감압하에 농축한 후, 부분입체 이성질체 형태 A 및 B의 실질적인 등분자 혼합물 형태로 (4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 0.700g을 80% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다.
- 적외선 스펙트럼 (CC14) : 특징적인 흡수 밴드 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 및 700cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(250 MHz ; DMSO-d6; 화학적 이동δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz) : 1.00 (s, B의 -C(CH 3)3); 1.22(s, A의 -C(CH 3)3); 3.55(unres. comp. B 의 -COOCH 3또는 -OCH 3); 3.87 내지 3.85 (mt, A 및 B 의 -COOCH 3또는 -OCH 3); 4.64 (d, J=4.5, B 의 -H5); 5.01 (d, J=2.5, A 의 -H5); 5.21 (d, J=2.5 A의 -H4); 5.26 (d, J=4.5 B의 -H4); 6.46[dd, J=7.5 및 1.5, A 의 위치 2의 -C6H5(-H5)]; 6.52 (s, A 의 -H2); 6.50 - 6.65 [mt, -H2 및 B 의 위치 2의 -C6H5(-H5 및 -H3) + A 의 위치 2 의 -C6H5(-H5)]; 7.00 [d, J=7.5, B 의 위치 2의 -C6H5(-H6)]; 7.30 내지 7.55 (mt, 5H, A 및 B 의 위치 4 의 -C6H5(-H2 및 -H6)].
수산화 리튬 일무수물 0.073 g 을 증류수 3 ㎤ 및 메탄올 9 ㎤ 의 혼합물내 상기 얻은 에스테르 0.700 g 의 용액에 첨가한다. 결과 얻은 혼합물을 약 20℃ 온도에서 3시간 30분 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 증류하여 제거한다. 수성상을 톨루엔으로 세척하고나서 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 3-4 가 될때까지 산성화 한다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리해내고, 필터 케이크를 중성이 될때까지 물로 충분히 세척하고나서 감압하에 건조시킨다. 그리하여 부분입체 이성질체 형태 A 및 B 의 실질적인 등분자 혼합물 형태로 (4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2,4-디메틸페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-0카르목실산 0.450 g 을 74% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (KBr 을 갖는 디스크내) : 특징적인 흡수 밴드 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 및 700 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz ; DMSO-d6; 323 °K; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 비율 55:45 인 두 부분입체 디성질체의 혼합물) : 1.00 (s, B 의 -C(CH 3)3); 1.25(s, A의 -C(CH 3)3); 3.75 내지 3.85 (mt, 6H, A 및 B 의 -OCH 3); 4.43 (d, J=5, B의 -H5); 4.77 (d, J=2, A의 -H5); 5.21 (d, J=2, A의 -H4); 5.21 (d, J=2, B의 -H4); 6.42 [dd, J=7.5 및 1.5, A 의 위치 2의 -C6H5(-H5)]; 6.49 (s, A 의 -H2); 6.45-6.60 [mt,H2 및 B 의 위치 2의 -C6H5(-H5 및 -H3) + A 의 위치 2 의 -C6H5(-H3)]; 7.02 [d, J=7.5, A의 위치 2의 -C6H5(-H6)]; 7.25 내지 7.50 [mt, 5H, A 및 B 의 위치 4의 -C6H5(-H2 및 -H6)].
실시예 6
디스클로헥실카르보디이미드 0.656 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.0287g 을 0℃ 에서 무수 톨루엔 8 ㎤ 내 (4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 1.671 g 및 4-아세톡시-2-벤조일옥시-520-에폭시-1, 13-디히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 1.003g 의 교반된 현탁액에 모두 한번에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 10분동안 및 그리고나서 약 20℃ 온도에서 5시간 동안 교반한다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해내고 툴루엔으로 세척한다. 합친 톨루엔 상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 및 그리고나서 물로 세척한다. 건조시키고, 여과하고 감압하에 건조될 때까지 농축한 후, 미정제 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소7, 10-비스(222,트리클로로에톡시) 카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (RS, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2,4-디메톡시페닐)4-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 1.623g 을 부분입체 이성질체 혼합물 형태로 얻으며, 상기의 구성 성분을 에틸 아세테이트 시클로헥산 혼합물 (75: 25 부피비)로 용리하며, 실리카겔 상 액체 크로마토그래피하여 분리한다.
두개 부분입체 이성질체 중 하나가 하기의 특징을 갖는다 :
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (MHz ; CDCl3; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.20 (s, 3H); 1.25 (s, 9H); 1.30 (s, 3H); 1.76 (s, 1H); 1.85 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.05 (mt, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.26 (dd, J=15 및 9, 1H); 2,34 (dd, J=15 및 9, 1H); 2.60 (mt, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 3.96 (d, J=7, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.30 (d, J=8, 1H); 4.62 (d, J=12, 1H); 4.80 (제한 흡수, 2H); 4.90 (mt, 1H); 4.92 (mt, 1H); 4.92 (d, J=12, 1H); 5.36 (d, J=2, 1H); 5.63 (d, J=11 및 7, 1H); 5.70 (d, J=7, 1H); 6.28 (s, 1H); 6.34 (t, J=9, 1H); 6.43 (d, J=7.5 및 1.5, 1H); 6.51 (d, J=1.5, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.16 (d, J=7.5, 1H); 7.35 내지 7.50 (mt, 1H); 7.48 (t, J=7.5, 1H); 7.67 (d, J=7.5, 2H); 7.63 (t, J=7.5, 1H); 8.04 (d, J=7.5, 2H).
다른 부분입체 이성질체는 하기의 특징을 갖는다 :
- 적외선 스펙트럼 (CCL4): 특징적인 흡수 밴드 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 및 700 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400 MHz ; CDCl3; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.10 [(s, 9H); -C(CH 3)3] 11.16 (s, 3H: -CH 316 또는 17); 1.24 (s, 3H: -CH 316 또는 17); 1.53 (s, 3H: -CH 319); 1.66 (s, 1H: -OH1); 1.82 (s, 3H: -CH 318); 2.00 (s, 3H: -COCH 3); 2.00 (mt, 1H: -(CH)-H6); 2.12 (dd, J=15 및 9, 1H: -(CH)-H14); 2.24 (dd, J=15 및 9, 1H: -(CH)-H14); 2.60 (mt, 1H: -(CH)-H6); 3.82 (d, J=7, 1H: -H3); 3.82 (s, 3H: -OCH 3); 3.90 (s, 3H: -OCH 3); 4.12 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4.26 (d, J=8, 1H: -(CH)-H20); 4.55 (d, J=8, 1H:H5'); 4.62 (d, J=12, 1H: 위치 7의 CCl3CH2OCOO 의 -(CH)-H20); 4.55 (ab, J=11, 2H: 위치 10의 Cl3CH2OCOO 의 O-CH 2); 4.89 (넓음 d, J=10, 1H: -H5); 4.89 (d, J=12, 1H: 위치 -7의 CCl3CH2OCOO 의 -O(CH)-H); 5.46 (넓음 d, J=4, 1H:H4'); 5.50 (dd, J=11 및 7, 1H: -H7); 5.65 (d, J=7, 1H: -H2); 6.05 (t, J=9, 1H: -H13); 6.16 (s, 1H: -H10); 6.50 [mt, 2H: 2' 의 -C6H5(-H3 및H5)]; 6.72 (unres. comp., 1H:H2'); 7.22 [d, 7=7.5, 1H: 위치 2' 의 -C6H5(-H6)]; 7.30 내지 7.50 [mt, 5H: 위치 4' 의 -C6H5(-H2 및H6)]; 7.48 [t, J=7.5, 2H: -OCOC6H5(-H3 및H5)]; 7.63 [t, J=7.5, 1H: -OCOC6H5(-H4)]; 8.03 [d, 7=7.5, 2H: -OCOC6H5(-H2 및H6)].
메탄설폰산 80 ㎕ 를 메탄올 20 ㎤ 내 상기 얻은 미정제 에스테르 1.623 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 약 20℃ 온도에서 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트의 수율이 88% 임을 나타낸다.
실시예 7
무수 톨루엔 250 ㎤ 내 메틸 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 10.0g, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 1.0 g 및 벤즈알데이드 디메틸 아세탈 5.7 ㎤ 의 용액을 가열하여 환류시킨다. 용매 200 ㎤를 2시간 동안 증류해 낸다. 용액을 약 20℃ 온도로 식히고 물 50 ㎤ 로 세척한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고 건조될때까지 농축한후, 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 14 ㎤ 에 용해시킨다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 헹구고 배수시킨다. 그리하여 단일 부분입체 이성질체 형태로 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2,4-디페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 8.4g 을 65% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다 :
- 적외선 흐펙트럼 (디스크, KBr 과 혼합됨):
특징적인 흡수 밴드 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 및 700 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300 MHz; DMSO-d6; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 0.95 [(s, 9H); 4.26 (unres. comp., 1H); 5.10 (unres. comp., 1H); 6.20 (s, 1H); 7.25-7.55 (mt, 5H).
86% 수산화 칼륨 1.26 g 을 물 22 ㎤ 및 메탄올 88 ㎤ 내 상기 얻은 에스테르 7.07 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 25℃ 온도에서 밤새 교반한다. 감압하에 증류하여 메탄올을 제거한다. 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 pH = 2 가 될때까지 산성화 한다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하고, 중성이 될때까지 물로 충분히 세척하고나서 감압 하에 건조시킨다. 그리하여 단일 부분입체 이성질체 형태로(2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2,4-디페닐1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 7.0g 을 정량 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (디스크, KBr 과 혼합됨): 주요 특징적인 흡수 밴드 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 및 700 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz; DMSO-d6; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 0.98 (s, 9H); 3.38 (s, 3H); 4.71 (d, J=4, 1H); 5.30 (넓음 d, J=4, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.25 내지 7.55 (mt, 5H).
실시예 8
디시클로헥실카르보디이미드 0.70g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.030 g 을 무수 톨루엔 12 ㎤ 내 (2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2,4-디페닐1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 1.25g 및 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1, 13-디히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 1.08g 의 교반된 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 24시간 동안 교반한다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해내고 톨루엔으로 세척한다. 합친 유기상을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 건조시키고 감압하에 건조될 때까지 농축한 후, 조생성물 2.27g 을 얻고, 상기 생성물을 헥산, 에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 부피비)로 용리하며, 실리카겔상 액체 크로마토그래피하여 정제한다. 그리하여 단일 부분입체 이성질체 형태로 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2,4-디페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 1.05g 을 75% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 하기와 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (KBr 을 갖는 디스크내): 주요 특징적인 흡수 밴드 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 및 700 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.05 (s, 9H); 1.15 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.63 (s, 3H); 1.73 (s, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.87 (unres. comp., 3H); 2.01(mt, 1H); 2.08 (dd, J=15 및 9, 1H); 2.23 (dd, J=15 및 9, 1H); 2.58 (mt, 1H); 3.81 (d, J=7, 1H); 4.10 (d, J=8, 1H); 4.26 (d, J=8, 1H); 4.60 (d, J=12, 1H); 4.61 (d, J=4, 1H); 4.78 (ab, J=11, 2H); 4.87 (넓음 D, J=10, 1H); 4.90 (d, J=12, 1H); 5.46 (mt, 1H); 4.50 (dd, J=11 및 7, 1H); 5.63 (d, J=7, 1H); 6.13 (mt, 1H); 6.13 (s, 1H); 6.43 (unres. comp., 1H); 7.35 내지 7.50 (mt, 10H); 7.48 (t, J=7.5, 2H); 7.62 (t, J=7.5, 1H); 8.03 (d, J=7.5, 2H).
메탄설폰산 2.6 ㎕ 를 메탄올 0.4 ㎤ 내 상기 얻은 에스테르 41 ㎎ 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 약 20℃ 온도에서 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트를 50% 수율로 얻은 것을 나타낸다.
실시예 9
톨루엔 70 ㎤ 내 메틸 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 10.0g, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.334g 및 트리메틸 올쏘포르메이트 3.75 ㎤ 의 용액을 가열하여 환류시킨다. 약 20℃ 온도로 식히고 여과한 후, 여액을 감압하에 건조될 때까지 농축한다. 잔류물을 헥산 50㎤ 에 용해시킨다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 헹구고 배수시킨다. 그리하여 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 (4R, 5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-메톡시-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 4.6g 을 40% 수율로 얻으며, 상기의 특징은 다음과 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (CH2Cl2): 특징적인 흡수 밴드 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 및 1065 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300 MHz; DMSO-d6; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.22 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.43 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.55 (d, J=3, 1H); 4.68 (d, J=8, 1H); 4.98 (d, J=8, 1H); 5.17 (d, J=3, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.13 (s, 1H); 7.20 내지 7.50 (mt, 5H).
수산화 리튬 일무수물 16.1g 을 물 28 ㎤ 및 메탄올 85 ㎤ 내 상기 얻은 생성물 11.27 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 30분 동안 교반한다. 감압하에 증류하여 메탄올을 제거하고나서, 물 145 ㎤ 및 에티랑세테이트 245 ㎤ 를 첨가한다. 2-상 혼합물을 교반하면서 0℃ 로 냉각시키고나서 pH=5가 될때까지 1N 염산으로 산성화한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후 수성상을 분리해내고 에틸 아세테이트 75 ㎤ 로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 황산 나트륨상 건조시킨다. 여과하고 감압하에 25℃ 에서 50 ㎤ 부피로 농축한 후, 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1, 13-디히드록시-9-옥소-7, 10-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)피리딘 0.25g 을 0℃ 에서 상기 잔류 용액에 첨가한다.
혼합물을 0℃ 에서 15분 동안 및 그리고나서 약 20℃ 온도에서 3시간 동안 교반한다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해내고 에틸 아세테이트로 세척한다. 합친 유기상을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 건조시키고 감압하에 건조될때까지 농축한 후, 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7, 10비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13-일 (4S, 5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메톡시-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 14.75 g 을 부분입체 이성질체 혼합물의 형태로 얻으며, 상기의 특징은 하기와 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (CH2Cl2): 특징적인 흡수 밴드 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 및 815 cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; 온도 : 323 °K; 화학적 이동 δ (ppm); 커플링 상수 J (Hz): 1.23 (s, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.35 (unres. comp., 9H); 1.88 (s, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.08 (mt, 1H); 2.26 (스플릿 흡수, J=15 및 9, 1H); 2.65 (mt, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.92 (d, J=7, 1H); 4.18 (d, J=7, 1H); 4.31 (d, J=8, 1H); 4.64 (d, J=12, 1H); 4.80 (d, J=7, 1H); 4.83(제한 흡수, 2H); 4.95 (넓음 d, J=10, 1H); 4.95 (d, J=12, 1H); 5.04 (넓음 d, J=7, 1H); 5.58 (dd, J=11 및 7, 1H); 5.72 (d, J=7, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.34 (t, J=9, 1H); 7.30 내지 7.55 (mt,5H); 7.54 (t, J=7.5, 2H); 7.68 (t, J=7.5, 1H); 8.08 (d, J=7.5, 2H).
37 (중량/중량)% 염산 수용액 47 ㎕ 를 에틸 아세테이트 7.6 ㎤ 내 상기 얻은 에스테르 0.617 g 의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 20 시간 동안 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4-아세톡시-2-벤조일옥시-5, 20-에폭시-1-히드록시-9-오소-7, 10비스(2,2,2-트리클로로에톡시)ㅋ,ㅡ로보닐옥시-11-탁센-13-일 (2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트를 53% 수율로 얻음을 나타낸다.
실시예 10
톨루엔 70 ㎤ 내 메틸(2R,3S)-3-벤조일아미노-2-히드록시3-3-페닐프로피오네이트 4.01 g 및 피리디늄 P-툴루엔설포네이트 0.01g 의 용액을 30 ㎤ 의 용매를 증류해내에 탈수시킨다. 톨루엔 30 ㎤ 를 첨가하고 용매 20㎤ 를 증류해낸다. 식힌 후, 톨루엔 6 ㎤ 내 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 2.57 g 의 용액을 첨가한다. 톨루엔 20 ㎤ 을 첨가하고나서, 혼합물을 약 100℃ 온도로 40분 동안 가열하면서 용매 60 ㎤ 를 증류해낸다. 식힌 후, 탁한 용액을 코튼 울로 여과하고나서 건조될때까지 농축한다. 그리하여 황색 오일 6.13g을 얻고, 상기 오일을 시클로헥산 30 ㎤과 함께 12시간 동안 교반한다. 침전물을 신터드 유리상 여과하고 시클로헥산 10 ㎤로 2회 세척한 후, (2R,4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 5.09 g 을 91% 수율로 얻는다.
86% 수산화칼륨 834 ㎎ 을 함유한 수용액 25 ㎤을 메탄올 120 ㎤ 내 상기 얻은 생성물 4.80 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃온도에서 1 시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 증류하여 제거하고나서, 물 25 ㎤ 및 이소프로필 에테르 50㎤ 을 첨가한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후 수성상을 분리해내고 나서 이소프로필 에테르 25 ㎤ 로 2 회 세척한다. 수성상을 pH=1이 될때까지 진한 염산을 첨가하여 산성화하고나서 디클로로메탄 50 ㎤ 를 첨가한다. 교반을 멈추고 가라앉힌후, 수성상을 분리해내고 디클로로메탄 25 ㎤ 로 세척한다. 합친 유기상을 물 25 ㎤ 으로 세척하고나서 황산 나트륨 상 건조시킨다. 여과하고 건조될때까지 농축한 후,(2R,4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 4.49g 을 97% 수율로 얻는다.
실시예 11
톨루엔 3 ㎤ 내 (2R,4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 0.1023g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 5.2 ㎎ 의 용액을 툴루엔 1 ㎤ 내 85% 4.10-디아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1,13-디히드록시-9-옥소-7-트리에틸실릴옥시-11-탁센 0.137g 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.0521g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 2시간 15분 동안 교반한다. 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리해낸다. 중탄산나트륨 포화 용액 20 ㎤ 를 여액에 첨가한다. 교반을 멈추고 가라앉힌 후, 수성상을 분리해내고 디클로메탄 30 ㎤ 로 3회 추출한다. 합친 유기상을 황산 나트륨상 건조시킨다. 여과하고 농축한 후, 싱성물 0.2108g 을 얻고, 상기 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 부피비)로 용리하며, 높이 30 cm 및 직경 1.5 cm 의 컬럼내 함유된 실리카 7g 상 크로마토그래피하여 정제한다. 그리하여 4,10-디아세톡시-2벤조일옥시-5,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7-트리에틸실릴옥시-11-탁센 -13-일 (2R,4S,5R)-3-벤조일-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-0카르복실레이트 127.4 mg 을 70,54% 수율로 얻는데, 상기의 구조는 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼에 의해 증명되고 상기의 순도는 약 95% 이다.
염산의 0.9N 에탄올 용액 400 ㎕ 를 에탄올 2 ㎤ 내 상기 얻은 생성물 40 mg 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 6시간 동안 교반한다. 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석은 4,10-디아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1,7-디히드록시-9-옥소-11-탁센 -13-일 (2R,3S)-3-벤조일-3-페닐프로피오네이트 (또는 탁솔)의 수율이 51.4% 임을 나타낸다.

Claims (30)

  1. 하기 일반식의탁산 유도체 제조 방법으로서:
    (식에서 R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-0-CO- 라디칼을 나타내는데 이때 R2는:
    - 분지되지 않거나 분지된 C1-8알킬 라디칼, C2-8알케닐 라디칼, C3-8알키닐 라디칼, C3-6시클로알킬 라디칼, C4-6시클로알케닐 라디칼 또는 C7-10비시클로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼들을 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, C1-4알킬옥시 라디칼, 각 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 디알킬아미노 라디칼, 페페리디노 또는 몰포리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼 (C1-4알킬 라디칼로부터 치환되거나, 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 페닐알킬 라디칼로 4 위치가 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬 라디칼, C4-6시클로알케닐 라디칼, 페닐, 시아노 또는 카르복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소원자를 함유한 알킬옥시카르보닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되었고,
    - 또는 R2는 하나 이상의 원자 또는 C1-4알킬 라디칼 또는 C1-4알킬 옥시 라디칼로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된 페닐라디칼을 나타내고,
    - 또는 R2는 하나 이상의 원자 또는 C1-4알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
    단, 시클로 알킬, 시클로알케닐 또는 비시클로알킬 라디칼은 하나 이상의 C1-4알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,
    Ar 은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드) 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 히드록실, 히드록시알킬, 메르캅토, 포르밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하니 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는- 또는-나프틸 라디칼을 나타내고, 단, 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1-4개 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 3-8개 탄소 원자를 함유하고 아릴 라디칼은 페닐 또는- 또는-나프틸 라디칼이다),
    하기 일반식의 보호된 1-데아세틸박카틴 III 또는 박카틴 III 유도체:
    (식에서 G1은 히드록실 관능성 보호기를 나타내고 G2는 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능기를 나타낸다)를 하기 일반식의 산 또는 상기 산의 유도체:
    (식에서 Ar 및 R1은 상기 정의한 바와 같고, R3은 수소원자 또는 임의로 치환된 알릴 라디칼을 나타낸다)에 의해 에스테르화하여 하기 일반식의 생성물:
    (식에서 Ar 및 R1, R3, G1, G2는 상기 정의한 바와 같다)을 얻고, 상기의측쇄 및, 적합하다면, 상기의 G1및 G2에 의해 보호된 히드록실 관능기를 탈보호하여 하기 일반식의 생성물:
    (식에서 Ar 및 R1은 상기 정의한 바와 같고, G'1은 수소 원자 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타내고 G'2은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능성 보호기를 나타낸다)을 얻고, 상기의 보호기 G'1및, 적합하다면, G'2를 적합하다면, 공지된 방법에 따라 수소 원자로 치환하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 에스테르화를, Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 수소 원자 또는 C1-4알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 전자-공여 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 산 또는 그의 유도체 중 하나를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 전자-공여 라디칼이 C1-4알콕시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, G1및 G2로 나타내는 박카틴 III 또는 10-데아세틸 박카틴 III-보호기가 (2,2,2-트리클로로에톡시) 카르보닐 및 2-(2-트리클로로메틸프로폭시)카르보닐 라디칼 및 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴 또는 트리아릴실릴 라디칼로부터 선택되고 상기에서 이킬부분은 1-4개 탄소원자를 함유하고 아릴 부분은 바람직하게 페닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1-4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 하기 일반식의 산:
    (식에서 Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 1-3 항 중 한 항에서 정의한 바와 같다)에 의한 에스테르화는 -10-90℃ 온도의 유기 용매내에서, 축합제 및 활성화제 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 축합제가 카르보디이미드 및 반응성 카르보네이트로부터 선택되고, 활성화제가 아미노피리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 축합제가 디시클로헥실카르보디이미드 및 디-2-피리딜 카르보네이트로부터 선택되고, 활성화제가 4-(디메틸아미노)-피리딘 및 4-피롤리디노피리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 용매가 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족 탄솨수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 용매가 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1-4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 에스테르화를 0-90℃ 온도의 유기 용매 내에서 활성화제 존재하에, 하기 일반식의 무수물:
    (식에서 Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 1-3 항 중 한 항에서 정의한 바와 같다)을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 활성화제가 아미노피리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 활성화제가 4-(디메틸아미노)피리딘 및 4-피롤리디노피리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 용매가 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족, 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1-4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 에스테르화를 10-80℃ 온도에서 유기 용매내 염기 존재하에 임의로 현장에서 제조된, 하기 일반식의 활성 산:
    (식에서 Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 1-3 항 중 한 항에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자 또는 아실옥시 또는 아릴옥시 라디칼을 나타낸다)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 염기가 질소함유 유기 염기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 질소 함유 유기 염기가 지방족 3차 아민, 피리딘 및 아미노피리딘으로부터 선택되는 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 용매가 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족, 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 용매가 방향족 탄솨수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1-4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 측쇄 및 적합하다면, 실릴 보호기 G1및 G2에 의해 보호된 히드록실 관능성의 탈보호를 -10-60℃ 온도의 유기 용매 내에서, 무기 또는 유기산 또는 상기의 혼합물 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 무기산이 염산 및 황산으로부터 선택되고 유기산이 아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 P-톨루엔설폰산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 용매가 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족, 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 측쇄의 탈보호를 물내 또는 수성-유기 매질내 산화제 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 산화제가 수성-유기 매질내 암모늄 세륨 IV 니트레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 수성-유기 매질이 물/아세토니트릴 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 산화제가 물내 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 측쇄의 탈보호를 수소첨가분해에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 수소첨가분해를 촉매 존재하에 수소를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, G2가 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐 또는 2-(2-트리클로로메틸프로폭시)카르보닐 라디칼을 나타내는 보호기 G1및, 적합하다면, G2기의 수소원자로의 치환을 20-60℃ 온도에서 아세트산의 존재하에, 임의로 구리와 배합된 아연을 사용하거나, 또는 구리와 임의로 배합된 아연의 존재하에, C1-3지방족 알콜내 또는 지방족 에스테르내 용해된 무기 또는 유기산을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 하기 일반식의 산:
    (식에서 Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 1-3 항 중 한 항에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 염, 에스테르, 무수물, 혼합 무수물 또는 할라이드.
  30. 하기 일반식의 생성물:
    (식에서 Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 1-3 항 중 한 항에서 정의한 바와 같고 G1및 G2는 제 1 및 4 항 중 한 항에서 정의한 바와 같다)
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