JP3648554B2 - １，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は一般式：
［式中、
Arはアリール基を表し、R1はベンゾイル基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系へテロシクリル基（nitrogenous heterocyclyl radical）を表し、そしてPhは場合により置換されていてもよいフェニル基を表す］
の1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法に関する。
より特に、
Arは場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシルカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個或いは同一もしくは相異なる複数の原子または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数が１〜４であること、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数が３〜８であること並びにアリール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることは理解すべきであり、
R1は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基
R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2は
−場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置で炭素数１〜４のアルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜11のビシクロアルキル基、
−或いは、場合により１個もしくは複数の原子または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される基により置換されていてもよいフェニル基、
−或いは、５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系へテロシクリル基
を表し、
ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよいことを理解すべきであり、そして
Phは１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される電子−供与基により置換されているフェニル基を表す。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）の酸は一般式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりであり、そして
Ｘは光学的に活性な有機塩基の
残基
または残基−Ｏ−Ｒを表し、ここでＲは場合によりフェニル基により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］
の生成物を環化し、その後、得られる一般式：
［式中、Ar、R1、PhおよびＸは上記定義のとおりである］
の生成物を既知の条件下で加水分解または鹸化することにより得られる。
一般的には、反応を好ましくは無水媒体中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノンの如き酸化剤の存在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することにより環化が行われる。好適には、反応はハロゲン化された脂肪族炭化水素の中で20℃付近の温度において行われる。
Ｘが
残基へ
好適には式
のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタム残基（camphorsultam residue）を表す一般式（III）の生成物を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの如き無機塩基を用いて水性または水性／有機溶媒の中で、加水分解して一般式（Ｉ）の酸にする。反応をテトラヒドロフラン／水混合物の中で過酸化水素の存在下で行うことが特に有利である。反応温度は一般的に−10〜20℃の間、そして好適には０℃付近である。
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（III）の生成物を、例えばアルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリウム）水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）を用いて例えばメタノール／水混合物の如き水性／アルコール媒体の中で10〜40℃の間の温度において、好適には20℃付近で鹸化して一般式（Ｉ）の酸にする。
一般式：
Ar−CH＝Ｎ−R1 （Ｖ）
［式中、ArおよびR1は上記定義のとおりである］
のＮ−カルボニルアリールイミンを一般式：
［式中、Phおよび
は上記定義のとおりである］
の保護されたヒドロキシ酢酸の光学的に活性なアミドのアニオンと反応させることにより、
Ｘが
残基を表す一般式（II）の生成物が得られる。
一般的には、場合によってはその場で製造してもよい一般式（Ｖ）のＮ−カルボニルアリールイミンを予めアニオン化された一般式（VI）のヒドロキシ酢酸と、アルカリ金属アミドを用いて反応させる。適当なアミド類の中では、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（NHMDS）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（KHMDS）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムジエチルアミド（LDEA）、リチウムジシクロヘキシルアミド（LDCHA）および（CH3）3SiN（Ｒ′′′）Li（Ｒ′′′＝アルキル、シクロアルキル、アリール）を挙げることができる。ｔ−BuLiも挙げられる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが高い収率および優れた選択性を得ることができるため特に非常に有利である。
一般式（Ｖ）のＮ−カルボニルアリールイミンは、場合により置換されていてもよいベンゾイルハライドまたは一般式：
R2−Ｏ−CO−Ｙ （VII）
［式中、R2は上記定義のとおりであり、そしてＹはハロゲン（弗素、塩素）原子または−Ｏ−R2もしくは−Ｏ−CO−OR2残基を表す］
の反応性誘導体を一般式：
Ar−CH＝Ｎ−Ｚ （VIII）
［式中、Arは上記定義のとおりであり、そしてＺは反応性基、例えばトリメチルシリル基の如きトリアルキルシリル基を表す］
の生成物と反応させることにより、得られる。
一般的には、場合により置換されていてもよいベンゾイルハライドまたは一般式（VII）の生成物と一般式（VIII）との反応は、有機溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはベンゼンの中で加熱することにより、行われる。
一般式（VIII）のイミンは、一般式：
Ar−CHO （IX）
［式中、Arは上記定義のとおりである］
のアルデヒドから既知の技術に従い得られる。例えば、Ｚがトリメチルシリル基を表す一般式（VIII）の生成物はD.J.ハート（Hart）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、48、289（1983）に従い、場合によってはその場でブチルリチウムをビス（トリメチルシリル）アミンと反応させることにより製造してもよいリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）を一般式（IX）の対応するアルデヒドと反応させることにより、得られる。
一般式（Ｖ）のイミンは、一般式：
［式中、ArおよびR1は上記定義のとおりであり、Ph1は場合によりメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてｎは０または２である］
の生成物から製造することもできる。
一般式（Ｖ）のイミンは、強塩基、例えばアミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをｎが０である一般式（Ｘ）の生成物と反応させることにより、その場で製造することができる。
一般式（Ｖ）のイミンは、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル類および例えばベンゼンまたはトルエンの如き芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒中での50〜100℃の間の温度における例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムの如き塩基の作用により、製造することができる。
ｎが２である一般式（Ｘ）の生成物は、例えばフェニルスルフィン酸ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属スルフィン酸塩をArが以上で定義されているような一般式（IX）のアルデヒドと一般式：
H2N−R1 （XI）
［式中、R1は上記定義のとおりである］
のアミドとの混合物と反応させることにより製造することができ、該反応は水性／有機媒体、例えば水および炭素数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノール）の中で例えば蟻酸の如き酸の存在下で実施される。
一般式（VI）の光学的に活性なアミドは、一般式：
Ph−CH2−Ｏ−CH2−COOH （XII）
［式中、Phは上記定義のとおりである］
の保護されたヒドロキシ酢酸の活性化された誘導体を、場合により塩、ハライドまたは無水物形で、場合によりアニオン化されていてもよい対応する親核性塩基と反応させることにより、得られる。
一般式（XII）の生成物は、一般式：
Ph−CH2−OM （XIII）
［式中、Phは上記定義のとおりであり、そしてＭはナトリウム、カリウムおよびリチウムから選択されるアルカリ金属原子を表す］
の金属アルコキシドを、場合によりアルカリ金属塩形であってもよい一般式：
Hal−CH2−COOH （XIV）
［式中、Halは好適には塩素および臭素原子から選択されるハロゲン原子を表す］
の酸と反応させることにより、得られる。
一般的には、該反応はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、アミド類、例えばジメチルホルムアミドおよび芳香族炭化水素類、例えばトルエン並びにそれらの混合物から選択される有機溶媒の中で20℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において実施される。
ハライド形の一般式（XII）の生成物は塩化チオニルまたは塩化オキサリルを対応する酸と反応させることにより得られ、該反応は不活性有機溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエンの中で20℃付近の温度において実施される。
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、一般式：
［式中、R3は場合により１個もしくは複数のハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、好適にはトリクロロメチル基を表し、そしてPhは上記定義のとおりである］
のイミデートを一般式：
［式中、Ar、R1およびＲは上記定義のとおりである］
のエステルと反応させることにより、場合によってはその場で得られる。
一般的には、反応は場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および脂環式水素類から選択される有機溶媒または有機溶媒の混合物中で０〜50℃の間の温度において、好適には20℃付近で実施される。
一般式（XVI）のエステルは、一般式：
［式中、ArおよびＲは上記定義のとおりである］
のフェニルイソセリン誘導体を場合により置換されていてもよい塩化ベンゾイルまたは一般式（VII）の反応性誘導体を用いて、アシル化することにより得られ、該反応は有機溶媒、例えば脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンの中で、或いは場合により水の中で、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に実施される。
一般的には、該反応は０〜50℃の間の温度において、好適には20℃付近で行われる。
一般式（XVII）の生成物は国際出願PCT WO 92/09589に記載されている条件下で得られる。
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、
Ｘが
残基
を表す一般式（II）の生成物からも得られる。このためには、
Ｘが
残基
を表す一般式（II）の生成物を以上で一般式（III）の生成物の加水分解に関して記載されている条件下で加水分解して、一般式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりである］
の酸を与え、それを既知の方法に従いエステル化して、Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物を与える。
本発明に従うと、一般式（Ｉ）の酸は一般式：
Ph−CH2−Ｏ−R3 （XIX）
［式中、Phは上記定義のとおりであり、そしてR3は炭素数１〜４のアルキル基またはアシル基を表す］
のエーテルを好ましくは2R,3S形の一般式（XVI）のフェニルイソセリン誘導体と反応させ、その後にこのようにして得られる一般式（II）のエステルを塩基性媒体中に鹸化することによっても得られ、前者の反応は無水媒体中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノンの如き酸化剤の存在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施される。
本発明に従う方法により、一般式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりである］
のエピマーを事実上含まない一般式（Ｉ）の酸を得ることができる。
従って、一般式（Ｉ）の酸は事実上２′−エピマーを含まない一般式：
［式中、ArおよびR1は上記定義のとおりであり、そしてR4は水素原子またはアセチル基を表す］
のタキサン誘導体を製造できることとなる。
−一般式（Ｉ）の酸またはこの酸の誘導体を一般式：
［式中、G1はヒドロキシル官能基の保護基を表し、そしてG2はアセチル基またはヒドロキシル官能基の保護基を表す］
のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIと縮合させて、一般式：
［式中、Ar、R1、Ph、G1およびG2は上記定義のとおりである］
を得て、
−側鎖並びに場合によりG1およびG2により保護されたヒドロキシル官能基を保護基除去して、一般式：
［式中、ArおよびR1は上記定義のとおりであり、そしてＧ′１は水素原子またはヒドロキシル官能基の保護基を表し、そしてＧ′２は水素原子またはアセチル基またはヒドロキシル官能基の保護基を表す］
の生成物を得、次に
−場合により、一般式（XXIV）の生成物のＧ′１および場合によりＧ′２保護基を水素原子により置換して一般式（XXI）の生成物を得る
ことにより、一般式（XXI）のタキサン誘導体が得られる。
一般式（XXII）の生成物のエステル化は、場合により無水物形またはハライドもしくは混合無水物形であってもよい一般式（Ｉ）の酸を用いて行われる。
好適には、Phが場合により特に炭素数１〜４のアルコキシ基の群から選択される１個もしくは複数の電子−供与基により置換されていてもよいフェニル基を表す一般式（Ｉ）の酸またはその活性化された誘導体が使用される。
一般式（Ｉ）の酸を用いるエステル化は、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または反応性カーボネート、例えばジ−２−ピリジルケトン、並びに活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行うことができ、ここでエステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタン、または芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、−10〜90℃の間の温度において実施される。エステル化を芳香族溶媒中で20℃付近の温度において行うことが特に有利である。
エステル化は式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりである］
の無水物形の一般式（Ｉ）の酸を、活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で使用することにより実施することもでき、ここで該エステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタン、または芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、０〜90℃の間の温度において実施される。
エステル化は、場合によりその場で製造してもよい一般式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりであり、そしてX1はハロゲン原子またはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を表す］
のハライド形または混合無水物形の一般式（Ｉ）の酸を好適には窒素系有機塩基、例えば第３級脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、アミンピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で使用することにより実施することもでき、ここで該エステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタンおよび芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピル−ベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される不活性有機溶媒の中で、10〜80℃の間の温度において、好適には20℃付近で行われる。
好適には、X1がハロゲン原子または炭素数１〜５のアシルオキシ基またはアロイルオキシ基（ここでアリール部分は場合によりハロゲン原子（塩素、臭素）およびニトロ、メチルもしくはメトキシ基から選択される同一もしくは相異なる１〜５個の原子または基により置換されていてもよいフェニル基である）を表す一般式（XXVI）の活性化された誘導体が使用される。
側鎖の保護基除去は単独でまたは混合物状で使用される無機酸（塩酸、硫酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で行うことができ、ここで保護基除去はアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類（ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン類）およびニトリル類（アセトニトリル）から選択される有機溶媒の中で、−10〜60℃の間の、好適には15〜30℃の間の温度において行われる。無機または有機酸は触媒量もしくは化学量論的量でまたは過剰に使用することができる。
保護基除去を、酸化条件下で、例えばアセトニトリル／水混合物中の硝酸セリウム（IV）アンモニウムまたはジクロロメタン／水混合物中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを使用することにより、行うこともできる。
保護基除去を、還元条件下で、例えば触媒の存在下で水素化分解により行うこともできる。
保護基G1およびG2は好適には2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、２−（２−（トリクロロメチル）−プロポキシ）カルボニル、ベンジル、アルコキシ基の炭素数が１〜４である４−アルコキシベンジルもしくは2,4−ジアルコキシベンジル基、またはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリルもしくはトリアリールシリル基である。
シリル化された基を表すG1および場合によってはG2保護基の水素原子による置換を、側鎖の保護基除去と同時に行うこともできる。
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を表すG1および場合によってはG2の置換は場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛を用いて酢酸の存在下で20〜70℃の間の温度において行われるか、或いは例えば塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸を用いて炭素数１〜３の脂肪族アルコール中または例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル中溶液状で場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。
一般式（Ｉ）の酸は、R4がアセチル基を表し、R1がベンゾイル基を表し、そしてArがフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソール）またはR4が水素原子を表し、R1がｔ−ブトキシカルボニル基を表し、そしてArがフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソテレ（Taxotere））の製造用に特に有用である。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例１
157mg（0.40ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムおよび1.5cm3の無水テトラヒドロフランを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3丸底フラスコの中に加えた。得られた溶液を−30℃に冷却し、そして次に0.44cm3（0.44ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）のテトラヒドロフラン中1M溶液を滴々添加した。混合物を−30℃において15分間反応させ、そして次に130mg（0.63ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルイミンを1.0cm3の無水テトラヒドロフラン中溶液状で滴々添加した。混合物を−30℃において15分間反応させ、そして次に反応混合物をこの温度において飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により加水分解した。温度を20℃付近に上昇させ、そして次に反応混合物をエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、290mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（85/15容量）混合物であった。このようにして146mg（0.24ミリモル）のsyn−Ｌ−（＋）−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムが60％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:85−86℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:3425、2950、2920、2850、1720、1710、1610、1580、1510、1490、1385、1360、1325、1270、1240、1210、1160、1130、1100、1055、1030、1005、980、900、720および690cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.99（s,3H）、1.27（s,3H）、1.2−1.6（m,2H）、1.39（s,9H）、1.89−2.30（m,5H）、3.51（ABq,JAB＝13.6,δＡ−δＢ＝21,7,2H）、3.76（s,3H）、4.00（捩れたt,J＝6.0および6.5,1H）、4.29（ABq,JAB＝11.3,δＡ−δＢ＝123.3,2H）、4.83（s,1H）、5.31（d,J＝9.3,1H）、5.57（d,J＝9.3,1H）、6.68−6.74（m,2H）、6.89−6.95（m,2H）、7.20−7.43（m,5H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.91（CH3）、20.58（CH3）、26.53（CH2）、28.18（CH3）、32.74（CH2）、37.49（CH2）、44.43（CH）、47.85（Ｃ）、48.81（Ｃ）、53.04（CH2）、55.09（CH3）、55.64（CH）、65.00（CH）、72.11（CH2）、79.19（Ｃ）、80.88（CH）、113.39（CH）、126.71（CH）、127.05（CH）、127.99（CH）、128.77（Ｃ）、129.46（CH）、139.56（Ｃ）、154.86（Ｃ）、159.09（Ｃ）、169.94（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:599（MH+）、538、499、345、233、216、206、197、180、154、150、137、121、106
−元素分析：（C32H42N2O7S）
計算値 Ｃ％ 64.19 Ｈ％ 7.07 Ｎ％ 4.68
実測値 64.10 7.19 4.71
90mg（0.15ミリモル）のsyn−Ｌ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムおよび2.25cm3の乾燥ジクロロメタンを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3一首フラスコの中に加えた。15粒の４Å分子ふるいおよび次に102mg（0.45ミリモル）のジクロロジシアノベンゾキノンを次に、生じた溶液に固体充填器を用いて加えた。反応混合物を20℃付近の温度において14時間撹拌した。
反応混合物を40cm3のジクロロメタン中で希釈した。有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、5cm3の水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、103mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はエチルエーテル／ジクロロメタン（1/99容量）混合物であった。このようにして81mg（0.136ミリモル）のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタム−（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−カルバモイル−1,3−オキサゾリジンが91％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:147−148℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:2970、1710、1620、1595、1520、1460、1395、1375、1345、1300、1280、1250、1225、1170、1140、1095、1070、1030および830cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.85（s,3H）、0.90（s,3H）、1.01（s,9H）、1.26−1.52（m,2H）、1.84−1.87（m,3H）、2.07−2.10（m,2H）、3.33（s,2H）、3.75−3.88（m,1H）、3.81（s,1H）、5.16−5.27（m,2H）、6.28（s,1H）、6.89−6.92（m,2H）、7.20−7.40（m,5H）、7.50−7.53（m,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.54（CH3）、20.38（CH3）、26.07（CH2）、27.57（CH3）、32.38（CH2）、37.92（CH2）、44.42（CH）、47.45（Ｃ）、48.36（Ｃ）、52.51（CH2）、55.06（CH3）、64.73（CH）、65.31（CH）、80.19（Ｃ）、82.13（CH）、92.41（CH）、113.27（CH）、126.58（CH）、127.87（CH）、128.38（CH）、129.02（CH）、130.79（Ｃ）、138.20（Ｃ）、151.33（Ｃ）、159.94（Ｃ）、167.86（Ｃ）
−元素分析：（C32H40N2O7S）
計算値 Ｃ％ 64.41 Ｈ％ 6.76 Ｎ％ 4.69
実測値 64.15 6.85 4.80
27mg（0.045ミリモル）の以上で得られたアミドおよび0.7cm3のテトラヒドロフラン／水（4/1容量）を、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3一首フラスコの中に加えた。混合物を０℃に冷却し、そして次に37μｌ（0.36ミリモル）の30容量％過酸化水素および7.9mg（0.188ミリモル）の水酸化リチウム水和物（LiOH・H2O）を加えた。混合物を０℃において30分間反応させ、そして次に20℃において15時間撹拌した。
反応の完了時に、10cm3のジクロロメタン、10cm3の水および次に57mg（0.45ミリモル）の亜硫酸ナトリウム粉末を加えた。二相を激しく撹拌した。それらを沈降により分離し、そして塩基性水相を次に10cm3のジクロロメタンで３回洗浄した。この水相を０℃に冷却し、そして激しく撹拌しながら且つ20cm3のジクロロメタンの存在下でそれを1M塩酸水溶液を用いて酸性化して１−２のpHにした。それを次に15cm3のジクロロメタンで６回抽出した。一緒にした有機相を5cm3の水で３回そして5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、14mg（0.0351ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸が78％の収率で得られ、そのC2におけるジアステレオマー純度は97％以上であり、そしてその特徴は下記の如くであった：
−融点:140−141℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:3700−2300、2985、2925、1770、1710、1615、1595、1520、1410、1370、1250、1175、1090、1035、920、830、730および700cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.06（s,9H）、3.81（s,3H）、4.61（d,J＝4.2,1H）、5.40（捩れたd,J＝4.7,1H）、5.54（非常に広いs,1H）、6.38（s,1H）、6.89−6.95（m,2H）、7.26−7.42（m,7H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（75.5MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:27.79（CH3）、55.28（CH3）、63.67（CH）、81.04（Ｃ）、82.66（CH）、92.39（CH）、113.94（CH）、126.33（CH）、128.08（CH）、128.37（CH）、128.82（CH）、130.51（Ｃ）、140.42（Ｃ）、151.71（Ｃ）、160.43（Ｃ）、172.67（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:417（MH+＋NH3）、400（MH+）、361、356、344、317、300、264、256、236、213、199、180、154、137、124、110。
−元素分析：（C22H25NO6）
計算値 Ｃ％ 66.15 Ｈ％ 6.31 Ｎ％ 3.51
実測値 66.01 6.35 3.56
Ｌ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムは下記の方法で製造できた：
油中懸濁液状の3.16g（79ミリモル）の60％水素化ナトリウムおよび140cm3の無水テトラヒドロフランを磁気スタラーシステムを備えた500cm3一首フラスコの中に加えた。生じた懸濁液を０℃に冷却し、そして次に3.036g（22ミリモル）のｐ−メトキシベンジルアルコールを70cm3の無水テトラヒドロフラン中溶液状でそれに加えた。反応混合物を０℃において30分間反応させ、そして次に4.6g（33ミリモル）のブロモ酢酸を少量ずつ加えた。反応混合物を溶媒の還流下で18時間加熱した。混合物を20℃付近の温度に戻し、そして次にテトラヒドロフランを減圧下において除去した。得られた残渣をエチルエーテル中に溶解させ、そして溶液を０℃に冷却された水の中に注いだ。生じた媒体を10％塩酸水溶液を用いて酸性化した。得られた二相を分離した。有機相を水で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次にそれを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、4.9gの油状残渣が得られ、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（50/50容量）混合物であった。4.3g（22ミリモル）のｐ−メトキシ−ベンジルオキシ酢酸が得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:54−55℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:3600−2300、2940、1730、1615、1590、1520、1305、1250、1180、1110、1035および820cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:3.81（s,3H）、4.10（s,2H）、4.58（s,2H）、6.90（d,J＝8.6,2H）、7.28（d,J＝8.6,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:55.14（CH3）、66.06（CH2）、72.92（CH2）、113.86（CH）、128.56（Ｃ）、129.40（Ｃ）、159.48（Ｃ）、175.66（Ｃ）。
1.0g（5.1ミリモル）の以上で得られた酸、210cm3の乾燥ヘキサンおよび0.4cm3（380mg、5.2ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミドを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた500cm3一首フラスコの中に加えた。2.1cm3（3.055g、24.07ミリモル）の蒸留したての塩化オキサリルを次に、生じた溶液に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において１時間反応させた。有機相を丸底フラスコの底に見られた不溶性油状残渣から分離し、そして過剰の塩化オキサリルおよびヘキサンを減圧下で除去した。生じた残渣を減圧下（0.1mmの水銀、0.013kPa）における蒸留により精製した。このようにして863mg（4.02ミリモル）のｐ−メトキシベンジルオキシ酢酸の塩化物が79％の収率で得ら、その特徴は下記の如くであった：
−赤外線スペクトル（フィルム）:2970、2930、2875、1810、1620、1590、1520、1470、1420、1390、1305、1260、1190、1180、1130、1040、940、820、770および750cm-1における特性吸収帯。
磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中で611mg（2.84ミリモル）のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタムを6cm3の無水トルエン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、そして次に168mg（4.2ミリモル）の60％水素化ナトリウムを油中懸濁液状で加えた。反応混合物を20℃付近の温度において30分間反応させた。反応混合物を０℃に再び冷却し、そして次に763mg（3.56ミリモル）のｐ−メトキシベンジル酢酸の塩化物を加えた。反応混合物を20℃付近の温度に戻し、そして次に15分間反応させた。反応の完了時に、生じた反応の混合物をジクロロメタンの添加により希釈し、そして次に水を非常にゆっくり加えた。有機相を水で１回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下におけるジクロロメタンの蒸発後に、1.34gの油状残渣が得られ、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（80/20容量）混合物であった。1.01g（2.57ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−［（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムが90％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−赤外線スペクトル（フィルム）:2970、1715、1620、1590、1520、1470、1415、1400、1380、1340、1280、1250、1240、1220、1170、1135、1115、1060、1035、985、820および780cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.96（s,3H）、1.12（s,3H）、1.2−1.6（m,2H）、1.8−2.3（m,5H）、3.3−3.6（m,2H）、3.79（s,3H）、3.8−4.0（m,2H）、4.3−4.7（m,4H）、6.87（d,J＝8.6,2H）、7.30（d,J＝8.6,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.62（CH3）、20.53（CH3）、26.18（CH2）、32.51（CH2）、37.98（CH2）、44.37（CH）、47.57（Ｃ）、49.02（Ｃ）、52.41（CH2）、55.02（CH3）、64.73（CH）、68.03（CH3）、73.00（CH2）、113.60（CH）、129.01（Ｃ）、129.60（Ｃ）、159.21（Ｃ）、168.82（Ｃ）
−元素分析：（C20H27NO5S）
計算値 Ｃ％ 61.07 Ｈ％ 6.87 Ｎ％ 3.56
実測値 61.23 7.05 3.62
実施例２
5mg（0.125ミリモル）の鉱油中60％の水素化ナトリウムを、2.5cm3の無水エーテル中懸濁液状で、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3丸底フラスコの中に加えた。156μｌ（172.8mg、1.251ミリモル）の純粋な４−メトキシベンジルアルコールを次に加えた。生じた均質溶液を20℃付近の温度において30分間撹拌し（気体の発生）、そして次にそれを０℃に冷却した。125μｌ（180mg、1.20ミリモル）のトリクロロアセトニトリルを次に加えた。温度を20℃付近にゆっくり上昇させながら、反応混合物を４時間反応させた。橙黄色の油が得られるまで混合物を減圧下で濃縮し、それを5.5μｌの乾燥メタノールを含有する1.7cm3のヘキサンの中に再溶解させた。懸濁液を減圧下でセライトを通して濾過した。得られた固体を5cm3のヘキサンで１回洗浄し、そして溶媒を次に減圧下で除去した。得られた黄色油（４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート）を2cm3のシクロヘキサン中に溶解させた。240mg（0.81ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル、1.0cm3の乾燥ジクロロメタンおよび４μｌの三弗化ホウ素エーテレートを次に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において13時間反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過しそして固体を10cm3のジクロロメタン／シクロヘキサン（1/2容量）混合物で３回洗浄した。生じた有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、5cm3の水で３回そして5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の蒸発後に、得られた残渣（547mg）をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（70/30容量）混合物であった。得られた結晶（不純物）の分離後に、液相（「母液」）を減圧下で蒸発させた。228mg（0.55ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−フェニル−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−プロピオン酸メチルが68％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:105−106℃（シクロヘキサン／ジクロロメタン）
−赤外線スペクトル（フィルム）:3440、2970、2950、2840、1760、1720、1620、1590、1455、1420、1395、1370、1215、1170、1110、1030、820および700cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.39（s,9H）、3.78（s,6H）、4.12（d,J＝2,1H）、4.40（ABq,JAB＝11.4,δＡ−δＢ＝78.3,2H）、5.60（捩れたt,J＝9,1H）、5.20（捩れたt,J＝9,1H）、6.68−6.76（m,2H）,6.83−6.95（m,2H）、7.18−7.36（m,5H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:28.18（CH3）、52.17（CH3）、55.16（CH2）、55.99（CH）、72.37（CH2）、79.62（Ｃ）、79.68（CH）、113.58（CH）、126.57（CH）、127.32（CH）、128.23（CH）、128.58（Ｃ）、129.54（CH）、139.49（Ｃ）、155.08（Ｃ）、159.26（Ｃ）、170.77（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:433（MH+＋NH3）、416（MH+）、377、360、354、316、206、162、138、121、106
−元素分析：（C23H29NO6）
計算値 Ｃ％ 66.49 Ｈ％ 7.03 Ｎ％ 3.37
実測値 66.27 7.07 3.31
130mg（0.31ミリモル）の以上で得られた生成物および4.5cm3の乾燥ジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中に加えた。10粒の４Å分子ふるいおよび次に211mg（0.93ミリモル）のジクロロジシアノベンゾキノンを次に、生じた溶液に固体充填器を用いて加えた。反応混合物を20℃付近の温度において16時間撹拌した。反応混合物を40cm3のジクロロメタン中で希釈した。有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、5cm3の水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、130mgの残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でエチルエーテル／ジクロロメタン（20/80容量）混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製した。このようにして85mg（0.206ミリモル）の純粋な（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−２−（４−メトキシフェニル）−５−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾリジンが66％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:104−105℃（ジクロロメタン／ヘキサン）
−赤外線スペクトル（フィルム）:2970、2950、2920、2840、1765、1740、1710、1620、1590、1520、1395、1385、1375、1255、1175、1140、1030、930および830cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.07（s,9H）、3.59（s,3H）、3.81（s,3H）、4.57（d,J＝4,1H）、5.41（広いs,1H）、6.37（広いs,1H）、6.91（d,J＝8.8,2H）、7.28−7.40（m,7H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3）:27.81（CH3）、52.42（CH3）、55.27（CH3）、63.30（CH）、80.64（Ｃ）、83.00（CH）、91.95（CH）、113.63（CH）、126.34（CH）、127.92（CH）、128.32（CH）、128.72（CH）、130.85（Ｃ）、140.74（Ｃ）、151.69（Ｃ）、160.10（Ｃ）,170.20（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:414（MH+）、375、358、314、250、206
−元素分析：（C23H27NO6）
計算値 Ｃ％ 66.81 Ｈ％ 6.58 Ｎ％ 3.39
実測値 66.85 6.56 3.45
42mg（0.102ミリモル）の以上で得られた純粋な生成物および4cm3のメタノールを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中に加えた。2cm3の蒸留水および41.4mg（0.3ミリモル）の固体炭酸カリウムを次に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において15時間反応させた。反応の完了時に、メタノールを減圧下で除去し、そして次に10cm3の水を加えた。塩基性水相を10cm3のジクロロメタンで３回抽出した。この水相を次に０℃に冷却し、そして次に激しく撹拌しながら且つ20cm3のジクロロメタンの存在下でそれを1M塩酸水溶液を用いて１−２のpHまで酸性化した。それを次に15cm3のジクロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機相を5cm3の水で３回、5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、40mg（0.1ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸が98％の収率で得られ、その特徴は実施例１で得られた生成物のものと同一であった。
実施例３
104mg（0.35ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル、243mg（1.6ミリモル）のｐ−メトキシフェニルメチルメチルエーテル、5cm3の水素化カルシウム上で蒸留したてのアセトニトリルおよび２、３粒の４Å分子ふるいを磁気スタラーを備えそして蒸留システムおよび固体充填器が取り付けられた10cm3丸底フラスコの中に連続的に加えた。反応混合物を加熱還流しそして次に217mg（0.96mg）のジクロロジシアノベンゾキノンを一段階で固体充填器を用いて加えた。反応混合物を還流温度で10分間撹拌し、生成したメタノールを蒸留により除去した。反応混合物を乾燥ジクロロメタン中で希釈し、そして次にセライトを通して濾過した。セライトをジクロロメタンで４回すすいだ。一緒にした有機相を５％（重量／容量）炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過そして減圧下における溶媒の除去後に、331mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム（2.5％（容量／容量）のトリエチルアミンを含浸させたシリカ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（95/5容量）であった。このようにして136mgの「潮解性」生成物が得られ、それをジクロロメタン／ヘキサン混合物から再結晶化させた。このようにして110mg（0.27ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フエニル−２−（４−メトキシフエニル）−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルが得られ、その特徴は実施例２で得られた生成物のものと同一であった。
実施例４
0.29gのＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムおよび3cm3のテトラヒドロフランを、アルゴン雰囲気下で、機械的スタラーおよび温度計を備えた25cm3反応器の中に加えた。0.808cm3のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中1M溶液を次に−72℃において加えた。15分間撹拌した後に、0.2gのＮ−ベンゾイルベンジルイミンの1.5cm3のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応混合物を−78℃において45分間撹拌し、そして次に0.6cm3の10％塩酸の添加により加水分解した。10cm3のイソプロピルエーテルおよび2cm3の水を加えた。反応混合物のpHを濃塩酸の添加により４に調節した。水相を沈降により分離し、そして有機相を次に2cm3の水で３回そして2cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後に、0.522gの油が得られ、それを17gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は酢酸エチル／ヘプタン（30/70容量）混合物であった。このようにして0.35gのＬ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムがsyn/anti（85/15）混合物の形状で80.8％の収率で得られた。
このようにして得られた生成物を実施例１に記載されている条件下で処理して、（2R,4S,5R）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸を与えた。
Ｎ−ベンゾイルベンジルイミンは下記の方法で製造できた：
40.2gのフェニルスルフィン酸ナトリウムの200cm3の水中溶液を磁気スタラーおよび還流コンデンサーを備えた500cm3反応器の中に加えた。12.35gのベンズアミドおよび21.22gのベンズアルデヒドの混合物を次に加えた。60cm3のメタノールを次に加えて灰白色の乳化液を得て、そして次に7.54cm3の蟻酸（ｄ＝1.22）を加えた。20℃付近の温度において41時間30分撹拌した後に、混合物を65℃に３時間加熱した。焼結ガラスNo.4を通す濾過後に、得られた生成物を15cm3のイソプロピルエーテルで２回そして次に15cm3の水で２回洗浄した。乾燥後に、5.48gのＮ−（α−フェニルスルホニル−ベンジル）ベンズアミドが15.6％の収率で得られた。
15.4gのＮ−（α−フェニルスルホニルベンジル）−ベンズアミドを濾過母液から回収した。
全体的収率は60％付近であった。
0.472gは炭酸カリウムを55℃に加熱された1gの以上で得られたスルホンの50cm3のテトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を55℃で３時間30分、そして次に還流温度で２時間30分加熱した。０℃付近の温度に冷却した後に、生成した沈澱を焼結ガラスNo.4を通す濾過により分離した。濾液を濃縮乾固し、そして次に5cm3のイソプロピルエーテルの中に加えた。生成した白色沈澱を濾過により分離し、そして次にイソプロピルエーテルで洗浄した。0.162gの出発物質でわうスルホンがこのようにして回収された。
濾液から濃縮乾固後に0.46gのＮ−ベンゾイルベンジルイミンが得られ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。
Arはアリール基を表し、R1はベンゾイル基または基R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系へテロシクリル基（nitrogenous heterocyclyl radical）を表し、そしてPhは場合により置換されていてもよいフェニル基を表す］
の1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法に関する。
より特に、
Arは場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシルカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個或いは同一もしくは相異なる複数の原子または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数が１〜４であること、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数が３〜８であること並びにアリール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることは理解すべきであり、
R1は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基
R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2は
−場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置で炭素数１〜４のアルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜11のビシクロアルキル基、
−或いは、場合により１個もしくは複数の原子または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される基により置換されていてもよいフェニル基、
−或いは、５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系へテロシクリル基
を表し、
ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよいことを理解すべきであり、そして
Phは１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される電子−供与基により置換されているフェニル基を表す。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）の酸は一般式：
Ｘは光学的に活性な有機塩基の
または残基−Ｏ−Ｒを表し、ここでＲは場合によりフェニル基により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］
の生成物を環化し、その後、得られる一般式：
の生成物を既知の条件下で加水分解または鹸化することにより得られる。
一般的には、反応を好ましくは無水媒体中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノンの如き酸化剤の存在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することにより環化が行われる。好適には、反応はハロゲン化された脂肪族炭化水素の中で20℃付近の温度において行われる。
Ｘが
好適には式
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（III）の生成物を、例えばアルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリウム）水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）を用いて例えばメタノール／水混合物の如き水性／アルコール媒体の中で10〜40℃の間の温度において、好適には20℃付近で鹸化して一般式（Ｉ）の酸にする。
一般式：
Ar−CH＝Ｎ−R1 （Ｖ）
［式中、ArおよびR1は上記定義のとおりである］
のＮ−カルボニルアリールイミンを一般式：
の保護されたヒドロキシ酢酸の光学的に活性なアミドのアニオンと反応させることにより、
Ｘが
一般的には、場合によってはその場で製造してもよい一般式（Ｖ）のＮ−カルボニルアリールイミンを予めアニオン化された一般式（VI）のヒドロキシ酢酸と、アルカリ金属アミドを用いて反応させる。適当なアミド類の中では、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（NHMDS）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（KHMDS）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムジエチルアミド（LDEA）、リチウムジシクロヘキシルアミド（LDCHA）および（CH3）3SiN（Ｒ′′′）Li（Ｒ′′′＝アルキル、シクロアルキル、アリール）を挙げることができる。ｔ−BuLiも挙げられる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが高い収率および優れた選択性を得ることができるため特に非常に有利である。
一般式（Ｖ）のＮ−カルボニルアリールイミンは、場合により置換されていてもよいベンゾイルハライドまたは一般式：
R2−Ｏ−CO−Ｙ （VII）
［式中、R2は上記定義のとおりであり、そしてＹはハロゲン（弗素、塩素）原子または−Ｏ−R2もしくは−Ｏ−CO−OR2残基を表す］
の反応性誘導体を一般式：
Ar−CH＝Ｎ−Ｚ （VIII）
［式中、Arは上記定義のとおりであり、そしてＺは反応性基、例えばトリメチルシリル基の如きトリアルキルシリル基を表す］
の生成物と反応させることにより、得られる。
一般的には、場合により置換されていてもよいベンゾイルハライドまたは一般式（VII）の生成物と一般式（VIII）との反応は、有機溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはベンゼンの中で加熱することにより、行われる。
一般式（VIII）のイミンは、一般式：
Ar−CHO （IX）
［式中、Arは上記定義のとおりである］
のアルデヒドから既知の技術に従い得られる。例えば、Ｚがトリメチルシリル基を表す一般式（VIII）の生成物はD.J.ハート（Hart）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、48、289（1983）に従い、場合によってはその場でブチルリチウムをビス（トリメチルシリル）アミンと反応させることにより製造してもよいリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）を一般式（IX）の対応するアルデヒドと反応させることにより、得られる。
一般式（Ｖ）のイミンは、一般式：
の生成物から製造することもできる。
一般式（Ｖ）のイミンは、強塩基、例えばアミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをｎが０である一般式（Ｘ）の生成物と反応させることにより、その場で製造することができる。
一般式（Ｖ）のイミンは、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル類および例えばベンゼンまたはトルエンの如き芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒中での50〜100℃の間の温度における例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムの如き塩基の作用により、製造することができる。
ｎが２である一般式（Ｘ）の生成物は、例えばフェニルスルフィン酸ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属スルフィン酸塩をArが以上で定義されているような一般式（IX）のアルデヒドと一般式：
H2N−R1 （XI）
［式中、R1は上記定義のとおりである］
のアミドとの混合物と反応させることにより製造することができ、該反応は水性／有機媒体、例えば水および炭素数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノール）の中で例えば蟻酸の如き酸の存在下で実施される。
一般式（VI）の光学的に活性なアミドは、一般式：
Ph−CH2−Ｏ−CH2−COOH （XII）
［式中、Phは上記定義のとおりである］
の保護されたヒドロキシ酢酸の活性化された誘導体を、場合により塩、ハライドまたは無水物形で、場合によりアニオン化されていてもよい対応する親核性塩基と反応させることにより、得られる。
一般式（XII）の生成物は、一般式：
Ph−CH2−OM （XIII）
［式中、Phは上記定義のとおりであり、そしてＭはナトリウム、カリウムおよびリチウムから選択されるアルカリ金属原子を表す］
の金属アルコキシドを、場合によりアルカリ金属塩形であってもよい一般式：
Hal−CH2−COOH （XIV）
［式中、Halは好適には塩素および臭素原子から選択されるハロゲン原子を表す］
の酸と反応させることにより、得られる。
一般的には、該反応はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、アミド類、例えばジメチルホルムアミドおよび芳香族炭化水素類、例えばトルエン並びにそれらの混合物から選択される有機溶媒の中で20℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において実施される。
ハライド形の一般式（XII）の生成物は塩化チオニルまたは塩化オキサリルを対応する酸と反応させることにより得られ、該反応は不活性有機溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエンの中で20℃付近の温度において実施される。
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、一般式：
のイミデートを一般式：
のエステルと反応させることにより、場合によってはその場で得られる。
一般的には、反応は場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および脂環式水素類から選択される有機溶媒または有機溶媒の混合物中で０〜50℃の間の温度において、好適には20℃付近で実施される。
一般式（XVI）のエステルは、一般式：
のフェニルイソセリン誘導体を場合により置換されていてもよい塩化ベンゾイルまたは一般式（VII）の反応性誘導体を用いて、アシル化することにより得られ、該反応は有機溶媒、例えば脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンの中で、或いは場合により水の中で、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に実施される。
一般的には、該反応は０〜50℃の間の温度において、好適には20℃付近で行われる。
一般式（XVII）の生成物は国際出願PCT WO 92/09589に記載されている条件下で得られる。
Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物は、
Ｘが
を表す一般式（II）の生成物からも得られる。このためには、
Ｘが
を表す一般式（II）の生成物を以上で一般式（III）の生成物の加水分解に関して記載されている条件下で加水分解して、一般式：
の酸を与え、それを既知の方法に従いエステル化して、Ｘが−Ｏ−Ｒ残基を表す一般式（II）の生成物を与える。
本発明に従うと、一般式（Ｉ）の酸は一般式：
Ph−CH2−Ｏ−R3 （XIX）
［式中、Phは上記定義のとおりであり、そしてR3は炭素数１〜４のアルキル基またはアシル基を表す］
のエーテルを好ましくは2R,3S形の一般式（XVI）のフェニルイソセリン誘導体と反応させ、その後にこのようにして得られる一般式（II）のエステルを塩基性媒体中に鹸化することによっても得られ、前者の反応は無水媒体中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒の中で、例えばジクロロジシアノベンゾキノンの如き酸化剤の存在下で、０℃〜反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施される。
本発明に従う方法により、一般式：
のエピマーを事実上含まない一般式（Ｉ）の酸を得ることができる。
従って、一般式（Ｉ）の酸は事実上２′−エピマーを含まない一般式：
のタキサン誘導体を製造できることとなる。
−一般式（Ｉ）の酸またはこの酸の誘導体を一般式：
のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIと縮合させて、一般式：
を得て、
−側鎖並びに場合によりG1およびG2により保護されたヒドロキシル官能基を保護基除去して、一般式：
の生成物を得、次に
−場合により、一般式（XXIV）の生成物のＧ′１および場合によりＧ′２保護基を水素原子により置換して一般式（XXI）の生成物を得る
ことにより、一般式（XXI）のタキサン誘導体が得られる。
一般式（XXII）の生成物のエステル化は、場合により無水物形またはハライドもしくは混合無水物形であってもよい一般式（Ｉ）の酸を用いて行われる。
好適には、Phが場合により特に炭素数１〜４のアルコキシ基の群から選択される１個もしくは複数の電子−供与基により置換されていてもよいフェニル基を表す一般式（Ｉ）の酸またはその活性化された誘導体が使用される。
一般式（Ｉ）の酸を用いるエステル化は、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または反応性カーボネート、例えばジ−２−ピリジルケトン、並びに活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行うことができ、ここでエステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタン、または芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、−10〜90℃の間の温度において実施される。エステル化を芳香族溶媒中で20℃付近の温度において行うことが特に有利である。
エステル化は式：
の無水物形の一般式（Ｉ）の酸を、活性化剤、例えばアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で使用することにより実施することもでき、ここで該エステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタン、または芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒の中で、０〜90℃の間の温度において実施される。
エステル化は、場合によりその場で製造してもよい一般式：
のハライド形または混合無水物形の一般式（Ｉ）の酸を好適には窒素系有機塩基、例えば第３級脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、アミンピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で使用することにより実施することもでき、ここで該エステル化はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロロエタンおよび芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピル−ベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される不活性有機溶媒の中で、10〜80℃の間の温度において、好適には20℃付近で行われる。
好適には、X1がハロゲン原子または炭素数１〜５のアシルオキシ基またはアロイルオキシ基（ここでアリール部分は場合によりハロゲン原子（塩素、臭素）およびニトロ、メチルもしくはメトキシ基から選択される同一もしくは相異なる１〜５個の原子または基により置換されていてもよいフェニル基である）を表す一般式（XXVI）の活性化された誘導体が使用される。
側鎖の保護基除去は単独でまたは混合物状で使用される無機酸（塩酸、硫酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で行うことができ、ここで保護基除去はアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類（ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン類）およびニトリル類（アセトニトリル）から選択される有機溶媒の中で、−10〜60℃の間の、好適には15〜30℃の間の温度において行われる。無機または有機酸は触媒量もしくは化学量論的量でまたは過剰に使用することができる。
保護基除去を、酸化条件下で、例えばアセトニトリル／水混合物中の硝酸セリウム（IV）アンモニウムまたはジクロロメタン／水混合物中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを使用することにより、行うこともできる。
保護基除去を、還元条件下で、例えば触媒の存在下で水素化分解により行うこともできる。
保護基G1およびG2は好適には2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、２−（２−（トリクロロメチル）−プロポキシ）カルボニル、ベンジル、アルコキシ基の炭素数が１〜４である４−アルコキシベンジルもしくは2,4−ジアルコキシベンジル基、またはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリルもしくはトリアリールシリル基である。
シリル化された基を表すG1および場合によってはG2保護基の水素原子による置換を、側鎖の保護基除去と同時に行うこともできる。
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を表すG1および場合によってはG2の置換は場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛を用いて酢酸の存在下で20〜70℃の間の温度において行われるか、或いは例えば塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸を用いて炭素数１〜３の脂肪族アルコール中または例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル中溶液状で場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。
一般式（Ｉ）の酸は、R4がアセチル基を表し、R1がベンゾイル基を表し、そしてArがフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソール）またはR4が水素原子を表し、R1がｔ−ブトキシカルボニル基を表し、そしてArがフェニル基を表す一般式（XXI）のタキサン誘導体（タキソテレ（Taxotere））の製造用に特に有用である。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例１
157mg（0.40ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムおよび1.5cm3の無水テトラヒドロフランを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3丸底フラスコの中に加えた。得られた溶液を−30℃に冷却し、そして次に0.44cm3（0.44ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）のテトラヒドロフラン中1M溶液を滴々添加した。混合物を−30℃において15分間反応させ、そして次に130mg（0.63ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルイミンを1.0cm3の無水テトラヒドロフラン中溶液状で滴々添加した。混合物を−30℃において15分間反応させ、そして次に反応混合物をこの温度において飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により加水分解した。温度を20℃付近に上昇させ、そして次に反応混合物をエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、290mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（85/15容量）混合物であった。このようにして146mg（0.24ミリモル）のsyn−Ｌ−（＋）−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムが60％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:85−86℃
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.99（s,3H）、1.27（s,3H）、1.2−1.6（m,2H）、1.39（s,9H）、1.89−2.30（m,5H）、3.51（ABq,JAB＝13.6,δＡ−δＢ＝21,7,2H）、3.76（s,3H）、4.00（捩れたt,J＝6.0および6.5,1H）、4.29（ABq,JAB＝11.3,δＡ−δＢ＝123.3,2H）、4.83（s,1H）、5.31（d,J＝9.3,1H）、5.57（d,J＝9.3,1H）、6.68−6.74（m,2H）、6.89−6.95（m,2H）、7.20−7.43（m,5H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.91（CH3）、20.58（CH3）、26.53（CH2）、28.18（CH3）、32.74（CH2）、37.49（CH2）、44.43（CH）、47.85（Ｃ）、48.81（Ｃ）、53.04（CH2）、55.09（CH3）、55.64（CH）、65.00（CH）、72.11（CH2）、79.19（Ｃ）、80.88（CH）、113.39（CH）、126.71（CH）、127.05（CH）、127.99（CH）、128.77（Ｃ）、129.46（CH）、139.56（Ｃ）、154.86（Ｃ）、159.09（Ｃ）、169.94（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:599（MH+）、538、499、345、233、216、206、197、180、154、150、137、121、106
−元素分析：（C32H42N2O7S）
計算値 Ｃ％ 64.19 Ｈ％ 7.07 Ｎ％ 4.68
実測値 64.10 7.19 4.71
90mg（0.15ミリモル）のsyn−Ｌ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムおよび2.25cm3の乾燥ジクロロメタンを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3一首フラスコの中に加えた。15粒の４Å分子ふるいおよび次に102mg（0.45ミリモル）のジクロロジシアノベンゾキノンを次に、生じた溶液に固体充填器を用いて加えた。反応混合物を20℃付近の温度において14時間撹拌した。
反応混合物を40cm3のジクロロメタン中で希釈した。有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、5cm3の水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、103mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はエチルエーテル／ジクロロメタン（1/99容量）混合物であった。このようにして81mg（0.136ミリモル）のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタム−（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−カルバモイル−1,3−オキサゾリジンが91％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:147−148℃
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.85（s,3H）、0.90（s,3H）、1.01（s,9H）、1.26−1.52（m,2H）、1.84−1.87（m,3H）、2.07−2.10（m,2H）、3.33（s,2H）、3.75−3.88（m,1H）、3.81（s,1H）、5.16−5.27（m,2H）、6.28（s,1H）、6.89−6.92（m,2H）、7.20−7.40（m,5H）、7.50−7.53（m,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.54（CH3）、20.38（CH3）、26.07（CH2）、27.57（CH3）、32.38（CH2）、37.92（CH2）、44.42（CH）、47.45（Ｃ）、48.36（Ｃ）、52.51（CH2）、55.06（CH3）、64.73（CH）、65.31（CH）、80.19（Ｃ）、82.13（CH）、92.41（CH）、113.27（CH）、126.58（CH）、127.87（CH）、128.38（CH）、129.02（CH）、130.79（Ｃ）、138.20（Ｃ）、151.33（Ｃ）、159.94（Ｃ）、167.86（Ｃ）
−元素分析：（C32H40N2O7S）
計算値 Ｃ％ 64.41 Ｈ％ 6.76 Ｎ％ 4.69
実測値 64.15 6.85 4.80
27mg（0.045ミリモル）の以上で得られたアミドおよび0.7cm3のテトラヒドロフラン／水（4/1容量）を、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3一首フラスコの中に加えた。混合物を０℃に冷却し、そして次に37μｌ（0.36ミリモル）の30容量％過酸化水素および7.9mg（0.188ミリモル）の水酸化リチウム水和物（LiOH・H2O）を加えた。混合物を０℃において30分間反応させ、そして次に20℃において15時間撹拌した。
反応の完了時に、10cm3のジクロロメタン、10cm3の水および次に57mg（0.45ミリモル）の亜硫酸ナトリウム粉末を加えた。二相を激しく撹拌した。それらを沈降により分離し、そして塩基性水相を次に10cm3のジクロロメタンで３回洗浄した。この水相を０℃に冷却し、そして激しく撹拌しながら且つ20cm3のジクロロメタンの存在下でそれを1M塩酸水溶液を用いて酸性化して１−２のpHにした。それを次に15cm3のジクロロメタンで６回抽出した。一緒にした有機相を5cm3の水で３回そして5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、14mg（0.0351ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸が78％の収率で得られ、そのC2におけるジアステレオマー純度は97％以上であり、そしてその特徴は下記の如くであった：
−融点:140−141℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:3700−2300、2985、2925、1770、1710、1615、1595、1520、1410、1370、1250、1175、1090、1035、920、830、730および700cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.06（s,9H）、3.81（s,3H）、4.61（d,J＝4.2,1H）、5.40（捩れたd,J＝4.7,1H）、5.54（非常に広いs,1H）、6.38（s,1H）、6.89−6.95（m,2H）、7.26−7.42（m,7H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（75.5MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:27.79（CH3）、55.28（CH3）、63.67（CH）、81.04（Ｃ）、82.66（CH）、92.39（CH）、113.94（CH）、126.33（CH）、128.08（CH）、128.37（CH）、128.82（CH）、130.51（Ｃ）、140.42（Ｃ）、151.71（Ｃ）、160.43（Ｃ）、172.67（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:417（MH+＋NH3）、400（MH+）、361、356、344、317、300、264、256、236、213、199、180、154、137、124、110。
−元素分析：（C22H25NO6）
計算値 Ｃ％ 66.15 Ｈ％ 6.31 Ｎ％ 3.51
実測値 66.01 6.35 3.56
Ｌ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムは下記の方法で製造できた：
油中懸濁液状の3.16g（79ミリモル）の60％水素化ナトリウムおよび140cm3の無水テトラヒドロフランを磁気スタラーシステムを備えた500cm3一首フラスコの中に加えた。生じた懸濁液を０℃に冷却し、そして次に3.036g（22ミリモル）のｐ−メトキシベンジルアルコールを70cm3の無水テトラヒドロフラン中溶液状でそれに加えた。反応混合物を０℃において30分間反応させ、そして次に4.6g（33ミリモル）のブロモ酢酸を少量ずつ加えた。反応混合物を溶媒の還流下で18時間加熱した。混合物を20℃付近の温度に戻し、そして次にテトラヒドロフランを減圧下において除去した。得られた残渣をエチルエーテル中に溶解させ、そして溶液を０℃に冷却された水の中に注いだ。生じた媒体を10％塩酸水溶液を用いて酸性化した。得られた二相を分離した。有機相を水で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次にそれを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、4.9gの油状残渣が得られ、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、ここで溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（50/50容量）混合物であった。4.3g（22ミリモル）のｐ−メトキシ−ベンジルオキシ酢酸が得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:54−55℃
−赤外線スペクトル（フィルム）:3600−2300、2940、1730、1615、1590、1520、1305、1250、1180、1110、1035および820cm-1における特性吸収帯
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:3.81（s,3H）、4.10（s,2H）、4.58（s,2H）、6.90（d,J＝8.6,2H）、7.28（d,J＝8.6,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:55.14（CH3）、66.06（CH2）、72.92（CH2）、113.86（CH）、128.56（Ｃ）、129.40（Ｃ）、159.48（Ｃ）、175.66（Ｃ）。
1.0g（5.1ミリモル）の以上で得られた酸、210cm3の乾燥ヘキサンおよび0.4cm3（380mg、5.2ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミドを、アルゴン下で、磁気スタラーシステムを備えた500cm3一首フラスコの中に加えた。2.1cm3（3.055g、24.07ミリモル）の蒸留したての塩化オキサリルを次に、生じた溶液に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において１時間反応させた。有機相を丸底フラスコの底に見られた不溶性油状残渣から分離し、そして過剰の塩化オキサリルおよびヘキサンを減圧下で除去した。生じた残渣を減圧下（0.1mmの水銀、0.013kPa）における蒸留により精製した。このようにして863mg（4.02ミリモル）のｐ−メトキシベンジルオキシ酢酸の塩化物が79％の収率で得ら、その特徴は下記の如くであった：
−赤外線スペクトル（フィルム）:2970、2930、2875、1810、1620、1590、1520、1470、1420、1390、1305、1260、1190、1180、1130、1040、940、820、770および750cm-1における特性吸収帯。
磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中で611mg（2.84ミリモル）のＬ−（＋）−2,10−カンファースルタムを6cm3の無水トルエン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、そして次に168mg（4.2ミリモル）の60％水素化ナトリウムを油中懸濁液状で加えた。反応混合物を20℃付近の温度において30分間反応させた。反応混合物を０℃に再び冷却し、そして次に763mg（3.56ミリモル）のｐ−メトキシベンジル酢酸の塩化物を加えた。反応混合物を20℃付近の温度に戻し、そして次に15分間反応させた。反応の完了時に、生じた反応の混合物をジクロロメタンの添加により希釈し、そして次に水を非常にゆっくり加えた。有機相を水で１回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下におけるジクロロメタンの蒸発後に、1.34gの油状残渣が得られ、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（80/20容量）混合物であった。1.01g（2.57ミリモル）のＬ−（＋）−Ｎ−［（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムが90％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:0.96（s,3H）、1.12（s,3H）、1.2−1.6（m,2H）、1.8−2.3（m,5H）、3.3−3.6（m,2H）、3.79（s,3H）、3.8−4.0（m,2H）、4.3−4.7（m,4H）、6.87（d,J＝8.6,2H）、7.30（d,J＝8.6,2H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:19.62（CH3）、20.53（CH3）、26.18（CH2）、32.51（CH2）、37.98（CH2）、44.37（CH）、47.57（Ｃ）、49.02（Ｃ）、52.41（CH2）、55.02（CH3）、64.73（CH）、68.03（CH3）、73.00（CH2）、113.60（CH）、129.01（Ｃ）、129.60（Ｃ）、159.21（Ｃ）、168.82（Ｃ）
−元素分析：（C20H27NO5S）
計算値 Ｃ％ 61.07 Ｈ％ 6.87 Ｎ％ 3.56
実測値 61.23 7.05 3.62
実施例２
5mg（0.125ミリモル）の鉱油中60％の水素化ナトリウムを、2.5cm3の無水エーテル中懸濁液状で、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた10cm3丸底フラスコの中に加えた。156μｌ（172.8mg、1.251ミリモル）の純粋な４−メトキシベンジルアルコールを次に加えた。生じた均質溶液を20℃付近の温度において30分間撹拌し（気体の発生）、そして次にそれを０℃に冷却した。125μｌ（180mg、1.20ミリモル）のトリクロロアセトニトリルを次に加えた。温度を20℃付近にゆっくり上昇させながら、反応混合物を４時間反応させた。橙黄色の油が得られるまで混合物を減圧下で濃縮し、それを5.5μｌの乾燥メタノールを含有する1.7cm3のヘキサンの中に再溶解させた。懸濁液を減圧下でセライトを通して濾過した。得られた固体を5cm3のヘキサンで１回洗浄し、そして溶媒を次に減圧下で除去した。得られた黄色油（４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート）を2cm3のシクロヘキサン中に溶解させた。240mg（0.81ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル、1.0cm3の乾燥ジクロロメタンおよび４μｌの三弗化ホウ素エーテレートを次に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において13時間反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過しそして固体を10cm3のジクロロメタン／シクロヘキサン（1/2容量）混合物で３回洗浄した。生じた有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、5cm3の水で３回そして5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の蒸発後に、得られた残渣（547mg）をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（70/30容量）混合物であった。得られた結晶（不純物）の分離後に、液相（「母液」）を減圧下で蒸発させた。228mg（0.55ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−フェニル−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−プロピオン酸メチルが68％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:105−106℃（シクロヘキサン／ジクロロメタン）
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.39（s,9H）、3.78（s,6H）、4.12（d,J＝2,1H）、4.40（ABq,JAB＝11.4,δＡ−δＢ＝78.3,2H）、5.60（捩れたt,J＝9,1H）、5.20（捩れたt,J＝9,1H）、6.68−6.76（m,2H）,6.83−6.95（m,2H）、7.18−7.36（m,5H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl3、化学シフト（ppm））:28.18（CH3）、52.17（CH3）、55.16（CH2）、55.99（CH）、72.37（CH2）、79.62（Ｃ）、79.68（CH）、113.58（CH）、126.57（CH）、127.32（CH）、128.23（CH）、128.58（Ｃ）、129.54（CH）、139.49（Ｃ）、155.08（Ｃ）、159.26（Ｃ）、170.77（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:433（MH+＋NH3）、416（MH+）、377、360、354、316、206、162、138、121、106
−元素分析：（C23H29NO6）
計算値 Ｃ％ 66.49 Ｈ％ 7.03 Ｎ％ 3.37
実測値 66.27 7.07 3.31
130mg（0.31ミリモル）の以上で得られた生成物および4.5cm3の乾燥ジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中に加えた。10粒の４Å分子ふるいおよび次に211mg（0.93ミリモル）のジクロロジシアノベンゾキノンを次に、生じた溶液に固体充填器を用いて加えた。反応混合物を20℃付近の温度において16時間撹拌した。反応混合物を40cm3のジクロロメタン中で希釈した。有機相を5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、5cm3の水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、130mgの残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム上でエチルエーテル／ジクロロメタン（20/80容量）混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製した。このようにして85mg（0.206ミリモル）の純粋な（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−２−（４−メトキシフェニル）−５−メトキシカルボニル−1,3−オキサゾリジンが66％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった：
−融点:104−105℃（ジクロロメタン／ヘキサン）
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、CDCl3、化学シフト（ppm）、結合定数Ｊ（Hz））:1.07（s,9H）、3.59（s,3H）、3.81（s,3H）、4.57（d,J＝4,1H）、5.41（広いs,1H）、6.37（広いs,1H）、6.91（d,J＝8.8,2H）、7.28−7.40（m,7H）
−13C核磁気共鳴スペクトル（50.3MHz、CDCl3）:27.81（CH3）、52.42（CH3）、55.27（CH3）、63.30（CH）、80.64（Ｃ）、83.00（CH）、91.95（CH）、113.63（CH）、126.34（CH）、127.92（CH）、128.32（CH）、128.72（CH）、130.85（Ｃ）、140.74（Ｃ）、151.69（Ｃ）、160.10（Ｃ）,170.20（Ｃ）
−質量スペクトル（C.I.、NH3＋イソブタン）:414（MH+）、375、358、314、250、206
−元素分析：（C23H27NO6）
計算値 Ｃ％ 66.81 Ｈ％ 6.58 Ｎ％ 3.39
実測値 66.85 6.56 3.45
42mg（0.102ミリモル）の以上で得られた純粋な生成物および4cm3のメタノールを、アルゴン雰囲気下で、磁気スタラーシステムを備えた15cm3丸底フラスコの中に加えた。2cm3の蒸留水および41.4mg（0.3ミリモル）の固体炭酸カリウムを次に加えた。反応混合物を20℃付近の温度において15時間反応させた。反応の完了時に、メタノールを減圧下で除去し、そして次に10cm3の水を加えた。塩基性水相を10cm3のジクロロメタンで３回抽出した。この水相を次に０℃に冷却し、そして次に激しく撹拌しながら且つ20cm3のジクロロメタンの存在下でそれを1M塩酸水溶液を用いて１−２のpHまで酸性化した。それを次に15cm3のジクロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機相を5cm3の水で３回、5cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下における溶媒の除去後に、40mg（0.1ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸が98％の収率で得られ、その特徴は実施例１で得られた生成物のものと同一であった。
実施例３
104mg（0.35ミリモル）の（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル、243mg（1.6ミリモル）のｐ−メトキシフェニルメチルメチルエーテル、5cm3の水素化カルシウム上で蒸留したてのアセトニトリルおよび２、３粒の４Å分子ふるいを磁気スタラーを備えそして蒸留システムおよび固体充填器が取り付けられた10cm3丸底フラスコの中に連続的に加えた。反応混合物を加熱還流しそして次に217mg（0.96mg）のジクロロジシアノベンゾキノンを一段階で固体充填器を用いて加えた。反応混合物を還流温度で10分間撹拌し、生成したメタノールを蒸留により除去した。反応混合物を乾燥ジクロロメタン中で希釈し、そして次にセライトを通して濾過した。セライトをジクロロメタンで４回すすいだ。一緒にした有機相を５％（重量／容量）炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過そして減圧下における溶媒の除去後に、331mgの油状残渣が得られ、それをシリカゲルのカラム（2.5％（容量／容量）のトリエチルアミンを含浸させたシリカ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤はヘキサン／酢酸エチル（95/5容量）であった。このようにして136mgの「潮解性」生成物が得られ、それをジクロロメタン／ヘキサン混合物から再結晶化させた。このようにして110mg（0.27ミリモル）の（2R,4S,5R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フエニル−２−（４−メトキシフエニル）−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルが得られ、その特徴は実施例２で得られた生成物のものと同一であった。
実施例４
0.29gのＬ−（＋）−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシアセチル）−2,10−カンファースルタムおよび3cm3のテトラヒドロフランを、アルゴン雰囲気下で、機械的スタラーおよび温度計を備えた25cm3反応器の中に加えた。0.808cm3のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中1M溶液を次に−72℃において加えた。15分間撹拌した後に、0.2gのＮ−ベンゾイルベンジルイミンの1.5cm3のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応混合物を−78℃において45分間撹拌し、そして次に0.6cm3の10％塩酸の添加により加水分解した。10cm3のイソプロピルエーテルおよび2cm3の水を加えた。反応混合物のpHを濃塩酸の添加により４に調節した。水相を沈降により分離し、そして有機相を次に2cm3の水で３回そして2cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後に、0.522gの油が得られ、それを17gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は酢酸エチル／ヘプタン（30/70容量）混合物であった。このようにして0.35gのＬ−（＋）−Ｎ−［２−（４−メトキシベンジル）オキシ−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオニル］−2,10−カンファースルタムがsyn/anti（85/15）混合物の形状で80.8％の収率で得られた。
このようにして得られた生成物を実施例１に記載されている条件下で処理して、（2R,4S,5R）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸を与えた。
Ｎ−ベンゾイルベンジルイミンは下記の方法で製造できた：
40.2gのフェニルスルフィン酸ナトリウムの200cm3の水中溶液を磁気スタラーおよび還流コンデンサーを備えた500cm3反応器の中に加えた。12.35gのベンズアミドおよび21.22gのベンズアルデヒドの混合物を次に加えた。60cm3のメタノールを次に加えて灰白色の乳化液を得て、そして次に7.54cm3の蟻酸（ｄ＝1.22）を加えた。20℃付近の温度において41時間30分撹拌した後に、混合物を65℃に３時間加熱した。焼結ガラスNo.4を通す濾過後に、得られた生成物を15cm3のイソプロピルエーテルで２回そして次に15cm3の水で２回洗浄した。乾燥後に、5.48gのＮ−（α−フェニルスルホニル−ベンジル）ベンズアミドが15.6％の収率で得られた。
15.4gのＮ−（α−フェニルスルホニルベンジル）−ベンズアミドを濾過母液から回収した。
全体的収率は60％付近であった。
0.472gは炭酸カリウムを55℃に加熱された1gの以上で得られたスルホンの50cm3のテトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を55℃で３時間30分、そして次に還流温度で２時間30分加熱した。０℃付近の温度に冷却した後に、生成した沈澱を焼結ガラスNo.4を通す濾過により分離した。濾液を濃縮乾固し、そして次に5cm3のイソプロピルエーテルの中に加えた。生成した白色沈澱を濾過により分離し、そして次にイソプロピルエーテルで洗浄した。0.162gの出発物質でわうスルホンがこのようにして回収された。
濾液から濃縮乾固後に0.46gのＮ−ベンゾイルベンジルイミンが得られ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。
Claims (12)
- 一般式：
［式中、
Arはアリール基を表し、
R1は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基
R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系へテロシクリル基を表し、
Phは場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、そして
ＸはＬ−（＋）−2,10−カンファースルタム残基、または残基−Ｏ−Ｒを表し、ここでＲは場合によりフェニル基により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］
の生成物を環化し、次いで得られる一般式：
［式中、Ar、R1、PhおよびＸは上記定義のとおりである］
の生成物を加水分解または鹸化することを特徴とする一般式：
［式中、Ar、R1およびPhは上記定義のとおりである］
の1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法。 - 環化を有機溶媒中で酸化剤の存在下に０℃ないし反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
- 溶媒がエーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。
- 有機溶媒が無水性であることを特徴とする、請求の範囲第２項または第３項に記載の方法。
- 酸化剤がジクロロジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。
- 一般式：
Ph−CH2−Ｏ−R3
［式中、Phは請求の範囲第１項で定義したとおりであり、そしてR3は炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を表す］
のエーテルを一般式：
［式中、Ar、R1およびＲは請求の範囲第１項で定義したとおりである］
のフェニルイソセリン誘導体と反応させ、次いで得られる一般式：
［式中、Ar、R1、ＲおよびPhは請求の範囲第１項で定義したとおりである］
のエステルを塩基性媒体中で鹸化することを特徴とする、請求の範囲第１項に定義されている1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法。 - エーテルとフェニルイソセリン誘導体の反応を有機溶媒中で酸化剤の存在下に０℃ないし反応混合物の沸騰温度の間の温度において実施することを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の方法。
- 溶媒がエーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、場合によりハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素類および場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。
- 有機溶媒が無水性であることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法。
- 酸化剤がジクロロジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。
- Arが場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個または同一もしくは相異なる複数の原子または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であり、
R1が場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基
R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2は
−場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置が炭素数１〜４のアルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜11のビシクロアルキル基、
−或いは場合により炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個もしくは複数の基により置換されていてもよいフェニル基、
−或いは５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系へテロシクリル基
を表し、
ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよく、そして
Phが１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルコキシ基により置換されているフェニル基を表す、
請求の範囲第１項に記載の1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造のための請求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の方法。 - Arが場合によりハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個または同一もしくは相異なる複数の原子または基により置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニルおよびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であり、
R1が場合により置換されていてもよいベンゾイル基または基
R2−Ｏ−CO−を表し、ここでR2は
−場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、各々のアルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位置が炭素数１〜４のアルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数４〜６のシクロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシルまたはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニルから選択される１個もしくは複数の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜11のビシクロアルキル基、
−或いは場合により炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個もしくは複数の基により置換されていてもよいフェニル基、
−或いは５または６個の員を含有し且つ場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の窒素系へテロシクリル基
を表し、
ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基により置換されていてもよく、そして
Phが１個もしくは複数の炭素数１〜４のアルコキシ基により置換されているフェニル基を表す、
請求の範囲第１項に記載の1,3−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造のための請求の範囲第６〜10項のいずれか１つに記載の方法。
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