SK280965B6 - Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej - Google Patents
Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK280965B6 SK280965B6 SK1126-99A SK112699A SK280965B6 SK 280965 B6 SK280965 B6 SK 280965B6 SK 112699 A SK112699 A SK 112699A SK 280965 B6 SK280965 B6 SK 280965B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej všeobecného vzorca (I) reakciou éteru všeobecného vzorca (XIX) s fenylizoserínovým derivátom. Vo všeobecných vzorcoch (I) a (XIX) Ar znamená fenylovú alebo prípadne substituovanú alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, Ph znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami a R3 znamená C1-4alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu. Kyseliny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na prípravu taxolu, Taxotéru a ich analógov, ktoré majú protinádorové a protileukemické vlastnosti.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej.
Doterajší stav techniky
Spôsob prípravy kyseliny l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, uvedený v spise WO-A-92-09589, opisuje substitúciu v polohe 2 pripravených produktov a reakcie použité na prípravu tejto kyseliny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej všeobecného vzorca (I)
v ktorom
Ar znamená fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, fenyloxyskupinu, fenyltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové časti ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú pripadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Ph znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
Kyselinu všeobecného vzorca (I) možno podľa vynálezu získať reakciou éteru všeobecného vzorca (XIX)
Ph-CH2-O-R3 (XIX), v ktorom má Ph uvedený význam a R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo arylovú skupinu, s fenylizoserínovým derivátom všeobecného vzorca (XVI),
výhodne vo forme 2R, 3 S, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, estery, ketóny, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a prípadne halogénované aromatické uhľovodíky, v prítomnosti oxidačného činidla, akým je dichlórdikyanobenzochinón, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, a následným zmydelnením takto získaného esteru všeobecného vzorca (II) v zásaditom prostredí.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať kyselinu všeobecného vzorca (I), ktorá je prakticky zbavená svojho epiméru všeobecného vzorca (XX)
(XX>I v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy.
Z toho vyplýva, že táto kyselina všeobecného vzorca (I) dovoľuje pripraviť deriváty taxánu všeobecného vzorca (XXI)
v ktorom majú Ar a R1 uvedené významy a R4 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, ktoré sú prakticky zbavené epiméru v polohe 2'.
Deriváty taxánu všeobecného vzorca (XXI) možno získať:
- kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca (I) alebo derivátu tejto kyseliny s baccatinom III alebo 10-deacetylbaccatinom III všeobecného vzorca (XXII)
SK 280965 Β6
v ktorom G1 znamená chrániacu skupinu hydroxyfúnkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyfunkcie, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného
v ktorom majú Ar, R1, Ph, G1 a G2 uvedené významy,
- deprotekciou (odstránením chrániacich skupín) bočného reťazca a pripadne hydroxyfúnkcií chránených pomocou G1 a G2, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom majú Ar a R1 uvedené významy, G1 znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyfunkcie a G2 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, alebo chrániacu skupinu hydroxyfunkcie, a potom
- prípadným nahradením chrániacich skupín G'1 a prípadne G2 zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) atómami vodíka, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI).
Esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa uskutočňuje použitím kyseliny všeobecného vzorca (I), prípadne vo forme anhydridu alebo vo forme halogenidu, alebo zmesového anhydridu.
Výhodne sa použije kyselina všeobecného vzorca (I) alebo jej aktivované deriváty, v ktorých Ph znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými elektróno-donorovými skupinami, predovšetkým zvolenými z množiny zahrnujúcej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy.
Esterifíkáciu použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) možno uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, ako je dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, ako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-íerc-butyléter alebo dioxán, ketóny, akým je metylizobutylketón, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi -10 a 90 °C. Uvedená esterifikácia sa mimoriadne výhodne uskutočňuje tak, že sa pracuje v aromatickom rozpúšťadle pri teplote blízkej 20 °C.
Uvedenú esterifíkáciu je možné taktiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) vo forme anhydridu všeobecného vzorca (XXV)
v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-íerc-butyléter alebo dioxán, ketóny, akým je metylizobutylketón, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlórmetán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Esterifíkáciu možno taktiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (I) vo forme halogenidu alebo vo forme zmesového anhydridu všeobecného vzorca (XXVI) o
v ktorom majú Ar, R1 a Ph uvedené významy a X1 znamená atóm halogénu alebo acyloxy- alebo aroyloxyskupinu, prípadne pripraveného in situ, v prítomnosti zásady, ktorou je výhodne dusíkatá organická zásada, akou je terciámy alifatický amín, ako trietylamín, pyridín, aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, akými sú tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-ŕerc-butyléter alebo dioxán, estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, akým je acetonitril, alifatické uhľovodíky, akými sú pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 10 a 80 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa používa aktivovaný derivát všeobecného vzorca (XXVI), v ktorom X1 znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo aroyloxyskupinu, v ktorej je arylový zvyšok tvorený fenylovou skupinou prípadne substituovanou 1 až 5 rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu (atóm chlóru, atóm brómu), nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu.
Deprotekciu bočného reťazca možno uskutočniť v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), ktorá sa použije samotná alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej alkoholy (metanol, etanol, propanol, izopropanol), étery (tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter), estery (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhľovodíky (pentán, hexán, heptán), halogénované alifatické uhľovodíky (dichlórmetán, 1,2-dichlóretán), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylény) a nitrily (acetonitril) pri teplote medzi 10 a 60 °C, výhodne medzi 15 a 30 °C. Minerálnu alebo organickú kyselinu možno použiť v katalytickom množstve alebo v stechiometrickom množstve alebo v prebytku.
Uvedenú deprotekciu možno taktiež uskutočniť v oxidačných podmienkach, pričom sa použije napríklad dusičnan amónny a dusičnan ceričitý v zmesi acetonitrilu a vody alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón v zmesi dichlórmetánu a vody.
Deprotekciu možno taktiež uskutočniť v redukčných podmienkach, napríklad hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora.
Chrániacimi skupinami G1 a G2 sú výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlómetylpropoxyjkarbonylová skupina, benzylová skupina, 4-alkoxybenzylová skupina alebo 2,4-dialkoxybenzylová skupina, v ktorých alkoxyskupiny obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilyiová skupina, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové skupiny.
Nahradenie chrániacich skupín G1 a pripadne G2, ktorými sú silylované skupiny, atómy vodíka možno uskutočniť súčasne s dcprotekciou bočného reťazca.
Nahradenie chrániacich skupín G1 a prípadne G3, ktorými sú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylová skupina, sa uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 70 °C alebo použitím minerálnej kyseliny alebo organickej kyseliny, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom esteri, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, pripadne v kombinácii s meďou.
Kyseliny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne vhodné na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (XXI), v ktorom R4 znamená acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu (taxol) alebo taktiež v ktorom R4 znamená atóm vodíka, R1 znamená rerc-butoxykarbonylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu (Taxotér).
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v ničom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do banky s obsahom 10 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom, destilačným systémom a násypníkom na pridanie pevných reakčných zložiek sa postupne zavedie 104 mg (0,35 mmólu) (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 243 mg (1,6 mmólu) p-metoxyfenylmetylmetyléteru, 5 cm3 acetonitrilu, ktorý bol čerstvo destilovaný nad hydridom vápenatým, a niekoľko zrniek molekulárneho sita 4A. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a k takto za hrievanej zmesi sa potom naraz pridá 217 mg (0,96 mmólu) dichlórdikyano benzochinónu, a to použitím spomenutého násypníka na pridanie pevných reakčných zložiek. Reakčná zmes sa potom za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa odstraňuje destiláciou tvoriaci sa metanol. Reakčná zmes sa potom zriedi bezvodým dichlórmetánom a potom sa sfiltruje cez celit. Použitý celit sa štyrikrát premyje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 % hm./obj.), raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 331 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (silikagél je impregnovaný 2,5 % (obj./obj) trietylamínu) použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95 : 5. Takto sa získa 136 mg rozplývavého produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Takto sa vo výťažku 77 % získa 110 mg (0,27 mmólu) (2R,4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-4-fenyl-2-(4-metoxyfenyl)-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 104-105 °C (dichlórmetán-hexán), optická otáčavosť: /alfa/D 25=+58,7 0 (c=0,85, CHC13), infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 a 830 cm1, h I-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,07 (s,9H), 3,59 (s,3H),
3,81 (s,3H), 4,57 (d,J=4,lH),
5,41 (s šir.,lH),
6,37 (s šir.,lH),
6,91 (d,J=8,8,2H),
7,28-7,40 (m,7H), 13C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (50,3 MHz,
CDC13):
27,81 (CH3),
55,27 (CH3),
80,64 (C),
91,95 (CH),
126,34 (CH),
128,32 (CH),
130,85 (C),
151,69 (C),
170,20 (C),
52,42 (CH3),
63,30 (CH),
83,00 (CH),
113,63 (CH),
127,92 (CII),
128,72 (CH),
140,74(C),
160,10 (C), hmotnostné spektrum (i.c., NH3+izobután):
414 (MH+), 375, 358, 314, 250,206, elementárna analýza: (C23H27NO6)
C(%) H(%) N(%) vypočítané 66,81 6,58 3,39 zistené 66,85 6,56 3,45
Do banky s obsahom 15 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 42 mg (0,102 mmólu) produktu v čistom stave získaného uvedeným spôsobom a 4 cm3 metanolu. Potom sa pridajú 2 cm3 destilovanej vody a 41,4 mg (0,3 mmólu) pevného uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa nechá reagovať pri teplote blízkej 20 °C počas 15 hodín. Keď je reakcia ukončená, metanol sa odoženie pri zníženom tlaku, a potom sa k zvyšku pridá 10 cm3 vody. Alkalická vodná fáza sa extrahuje trikrát 10 cm3 dichlórmetánu. Táto vodná fáza sa potom
SK 280965 Β6 ochladí na teplotu 0 °C, a potom sa za intenzívneho miešania a v prítomnosti 20 cm3 dichlórmetánu okyslí IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia pH 1 až 2. Kyslá vodná fáza sa päťkrát extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú trikrát 5 cm3 vody, raz cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, a potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa vo výťažku 98 % získa 40 mg (0,1 mmólu) kyseliny (2R,4S,5 R)-3 -terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfeny l)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylovej, ktorá má nasledovné charakteristiky:
teplota topenia: 140-141 °C, infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpčné pásy pri 3700-2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090,1035, 920, 830, 730 a 700 cm1, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz):
1,06 (s,9H), 3,81 (s,3H),
4,61 (d,J=4,2,lH),
5,40 (d deform.,J=4,7,lH),
5,54 (s veľmi šir.,lH),
6,38 (s,lH), 6,89-6,95 (m,2H),
7,26-7,42 (m,7H), 13C-nukleáne magnetickorezonančné spektrum (75,5 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm):
27,29 (CH3),
63,67 (CH),
82,66 (CH),
113,94 (CH),
128,08 (CH),
128,82 (CH),
140.42 (C),
160.43 (C),
55,28 (CH3), 81,04(C),
92,39 (CH),
126,33 (CH),
128,37 (CH),
130,51 (C),
151,71 (C),
172,67 (C), hmotnostné spektrum (I.C., NH3+izobután):
417 (MH+ + NH3), 400 (MH+), 361, 356, 344, 317, 300, 264, 256, 236, 213, 199, 180, 154,137, 124, 110, elementárna analýza:
(C22H25NO6)
C(%) H(%) N(%) vypočítané 66,14 6,31 3,51 zistené 66,01 6,35 3,56
Claims (4)
1. Spôsob prípravy kyseliny l,3-oxazolidín-5-karboxy· lovej všeobecného vzorca (I)
A* kCOOH
R skupinu, alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, fenyioxyskupinu, fenyltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové časti ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
- fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujú·» cej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Ph znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, vyznačujúci sa tým, že sa éter všeobecného vzorca (XIX)
Ph-CH2-O-R3 (XIX), v ktorom má Ph uvedený význam a R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, uvedie do reakcie s fenylizoserinovým derivátom všeobecného vzorca
Ar COOR
R1 -NH 0H v ktorom Ar a R1 majú uvedené významy a R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, pričom reakcia prebieha v organickom rozpúšťadle v prítomnosti oxidačného činidla pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi a potom sa získaný ester všeobecného vzorca v ktorom
Ar znamená fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú v ktorom Ar, R1, R a Ph majú uvedené významy, zmydelní v zásaditom prostredí známymi spôsobmi.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije rozpúšťadlo zvolené z množiny zahŕňajúcej étery, estery, ketóny, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a prípadne halogénované aromatické uhľovodíky.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije bezvodé organické rozpúšťadlo.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že oxidačným činidlom je dichlórdikyanobenzochinón.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213939A FR2698361B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| PCT/FR1993/001133 WO1994012482A1 (fr) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Procede de preparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280965B6 true SK280965B6 (sk) | 2000-10-09 |
Family
ID=9435720
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK662-95A SK280964B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
| SK1126-99A SK280965B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK662-95A SK280964B6 (sk) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811550A (sk) |
| EP (1) | EP0669915B1 (sk) |
| JP (1) | JP3648554B2 (sk) |
| KR (1) | KR100330317B1 (sk) |
| AT (1) | ATE154600T1 (sk) |
| AU (1) | AU679195B2 (sk) |
| CA (1) | CA2149637C (sk) |
| CZ (1) | CZ283525B6 (sk) |
| DE (1) | DE69311736T2 (sk) |
| DK (1) | DK0669915T3 (sk) |
| ES (1) | ES2105596T3 (sk) |
| FI (1) | FI119289B (sk) |
| FR (2) | FR2698361B1 (sk) |
| GR (1) | GR3023803T3 (sk) |
| HU (1) | HU221164B1 (sk) |
| MX (1) | MX9306923A (sk) |
| NO (1) | NO304786B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ257875A (sk) |
| OA (1) | OA10155A (sk) |
| PL (1) | PL176659B1 (sk) |
| RU (1) | RU2114834C1 (sk) |
| SK (2) | SK280964B6 (sk) |
| TW (1) | TW305839B (sk) |
| WO (1) | WO1994012482A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA938588B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2986526A1 (fr) | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| KR0131914B1 (ko) * | 1992-10-07 | 1998-04-17 | 조아퀸 가리데 센트멘나트 | 오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정 |
| DE4239445C2 (de) * | 1992-11-24 | 1995-12-14 | Hagen Kinsel | Vorrichtung zum Beladen von mit Revolvertrommeln ausgerüsteten Waffen |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5502192A (en) * | 1994-08-08 | 1996-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of quinacridones from dihydroquinacridones in an aqueous medium |
-
1992
- 1992-11-20 FR FR9213939A patent/FR2698361B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-25 FR FR9302143A patent/FR2698360B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 MX MX9306923A patent/MX9306923A/es unknown
- 1993-11-17 ZA ZA938588A patent/ZA938588B/xx unknown
- 1993-11-18 EP EP94900207A patent/EP0669915B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 US US08/897,650 patent/US5811550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 WO PCT/FR1993/001133 patent/WO1994012482A1/fr active Application Filing
- 1993-11-18 DE DE69311736T patent/DE69311736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 PL PL93309567A patent/PL176659B1/pl unknown
- 1993-11-18 KR KR1019950702041A patent/KR100330317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU54688/94A patent/AU679195B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 SK SK662-95A patent/SK280964B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 DK DK94900207.5T patent/DK0669915T3/da active
- 1993-11-18 NZ NZ257875A patent/NZ257875A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9501474A patent/HU221164B1/hu unknown
- 1993-11-18 AT AT94900207T patent/ATE154600T1/de active
- 1993-11-18 CZ CZ951310A patent/CZ283525B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 RU RU95113420A patent/RU2114834C1/ru active
- 1993-11-18 ES ES94900207T patent/ES2105596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 TW TW082109676A patent/TW305839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 SK SK1126-99A patent/SK280965B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 CA CA002149637A patent/CA2149637C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 JP JP51283694A patent/JP3648554B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-10 NO NO950221A patent/NO304786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 OA OA60660A patent/OA10155A/fr unknown
- 1995-05-19 FI FI952462A patent/FI119289B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970400431T patent/GR3023803T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US5977375A (en) | Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III | |
| SK280624B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n | |
| SK93094A3 (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| US5917062A (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| SK280965B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej | |
| EP0923565B1 (en) | Process for preparing paclitaxel | |
| SK43795A3 (en) | Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta -phenylisoserine and its use in the preparations of taxane derivatives | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use | |
| PL169285B1 (pl) | Sposób wytwarzania β-amidoestru | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131118 |