CZ283525B6 - Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové - Google Patents
Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283525B6 CZ283525B6 CZ951310A CZ131095A CZ283525B6 CZ 283525 B6 CZ283525 B6 CZ 283525B6 CZ 951310 A CZ951310 A CZ 951310A CZ 131095 A CZ131095 A CZ 131095A CZ 283525 B6 CZ283525 B6 CZ 283525B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- -1 beta-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 14
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N camphorsultam Chemical group C1S(=O)(=O)N[C@H]2C[C@H]3C(C)(C)[C@@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 25
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XXERNWZRWTUNDD-UHFFFAOYSA-N n-[benzenesulfonyl(phenyl)methyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXERNWZRWTUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOYRXBYZFBWFS-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C=C1 RSOYRXBYZFBWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXTXCKLOBWPQA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(COCC(O)=O)C=C1 XNXTXCKLOBWPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQVJPHCAWYRYCK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 FQVJPHCAWYRYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040439 Adenylate kinase 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108050004095 Adenylate kinase 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- HTACAFWUOQIZNV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OC)(CC1=CC=CC=C1)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OC)(CC1=CC=CC=C1)O HTACAFWUOQIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.[OH-] QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSBNSVOXWMXLL-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenesulfinate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 LZSBNSVOXWMXLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán způsob přípavy kyseliny 1,3-oxazolidin-5-karboxylové obecného vzorce I cyklizací sloučeniny obecného vzorce II a následnou hydrolýzou získaného meziproduktu. V obecných vzorcích I a II Ar znamená arylovou skupinu, R.sub.1.n. znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R.sub.2.n.-O-CO-, ve které R.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, Ph znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, X znamená zbytek opticky aktivní organické býze nebo alkoxy-skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinou. Kyseliny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípavu taxolu, Taxoteru nebo jejich analogů, které mají protinádorové a protileukemické vlastnosti.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové obecného vzorce I
Ar
Ri-N .0
COOH
Ph H ve kterém (I),
Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-nafitylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, acylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu,
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rt-O-CO-, ve které
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo 5- nebo 6-člennou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a
Ph znamená fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech.
Dosavadní stav techniky
Až dosud se výše uvedená kyselina získává z odpovídajícího esteru obecného vzorce I, ve kterém je atom vodíku nahazen alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou. Obecně se toto zmýdelnění provádí pomocí minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ve vodně alkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě mezi 10 a40°C. Uvedený ester může být získán působením aldehydu vzorce Ph-CHO, kde Ph znamená fenylovou skupinu, případně ve formě dialkylacetalu, na derivát fenylisoserinu vzorce
Ar.
.COOAlk
R<NH'
OH ve kterém Ri má výše uvedený význam a Alk znamená výše uvedenou alkylovou skupinu, v racemické formě nebo výhodně ve formě 2R, 3S, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, pri teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Derivát fenylisoserinu výše uvedeného vzorce může být připraven za podmínek, popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/09589.
- 1 CZ 283525 B6
Vzhledem ktomu, že výše uvedená kyselina l,3-oxazolidin-5-karboxylová je vhodná pro přípravu taxolu, taxoteru nebo jejich analogů, které mají protinádorové a protileukemické vlastnosti a jejichž farmako logický význam v současné době prudce stoupá, je snaha nalézt způsob průmyslové výroby uvedené kyseliny, při kterém by se jednodušším způsobem dosáhlo 5 vyšších výtěžků uvedené kyseliny.
V rámci vynálezu se takový způsob podařilo nalézt.
Podstata vynálezu
Výše uvedená kyselina obecného vzorce I může být podle vynálezu získána tak, že se provede cyklizace sloučeniny obecného vzorce II
(II), ve kterém Ar, R, a Ph mají výše uvedené významy aX znamená L(+}-2,10-kafrsultamovou skupinu vzorce
nebo skupinu -O-R, ve které R znamená alky lovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou, v organickém rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla a při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se získaná sloučenina obecného vzorce III
( III ), ve kterém Ar, Rb Ph aX mají výše uvedené významy, hydrolyzuje nebo zmýdelní za známých podmínek.
Jako organické rozpouštědlo se výhodně použije rozpouštědlo, zvolené z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, případně halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu použije bezvodé organické rozpouštědlo.
Výhodně se jako oxidační činidlo použije dichlordikyanobenzochinon.
Výhodně se při způsobu podle vynálezu použije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce II, ve které Ar, R, aPh mají výše uvedené významy aX znamená L(+)-2,l O-kafrsultamovou skupinu vzorce
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená L(+)-2,10-kafrsultamovou skupinu, se hydrolyzuje na kyselinu obecného vzorce I za použití minerální báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, ve vodném prostředí nebo ve vodně-organickém prostředí. Ozvláště výhodně se pracuje ve směsi tetrahydrofuranu a vody v přítomnosti peroxidu vodíku. Reakční teplota se obecně pohybuje mezi -10 a20°C, přičemž výhodně je reakční teplota blízká 0 °C.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená zbytek -O-R, se zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný), ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě mezi 10 a40°C, výhodně při teplotě blízké 20 °C
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená L(+)-2,10-kafrsultamovou skupinu, může být získána reakcí N-karbonylaryliminu obecného vzorce V
Ar-CH=N-R[ (V), ve kterém Ar a Rt mají výše uvedené významy, s aniontem opticky aktivního amidu chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce VI
Ph-CH2-O-CH2-COX (VI), ve kterém Ph a X mají výše uvedené významy.
Obecně se uvede v reakci N-karbonylarylimin obecného vzorce V, případně připravený in sítu, s amidem předběžně anionizované kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce VI za použití amidu alkalického kovu. Jako příslušné amidy lze uvést bis(trimethylsilyl)amid sodný (NHMDS), lithný (LHMDS) nebo draselný (KHMDS), diisopropylamid lithný (LDA), diethylamid lithný (LDEA), dicyklohexylamid lithný (LDCHA) a (CH3)3SiN(R')Li (R' znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo arylovou skupinu). Rovněž může být uveden terc.butyllithium. Obzvláště zajímavý je bis(trimethylsilyl)amid lithný který umožňuje dosáhnout zvýšeného výtěžku a znamenité selektivity.
N-Karbonylarylimin obecného vzorce V může být získán reakcí benzoylhalogenidu, který je případně substituován, nebo reaktivního derivátu obecného vzorce VII
Rr-O-CO-Y ( VII ),
-3 CZ 283525 B6 ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -O-CO-OR2, se sloučeninou obecného vzorce VIII
Ar-CH=N-Z (VIII), ve kterém Ar má výše uvedený význam a Z znamená reaktivní skupinu, jakou je trialkylsilylová skupina, jako trimethylsilylová skupina.
Obecně se reakce případně substituovaného benzoylhalogenidu nebo sloučenin obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII provádí zahříváním v organickém rozpouštědle, jakým je ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan nebo chloroform, nebo aromatický uhlovodík, jako toluen nebo benzen.
Imin obecného vzorce VIII může být získán z aldehydu obecného vzorce IX
Ar-CHO (IX ), ve kterém Ar má výše uvedený význam, známými způsoby. Tak například sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém Y znamená trimethylsilylovou skupinu, může být získána postupem, popsaným D. J. Hart-em a kol. vJ. Org. Chem., 48, 289 (1983), který spočívá v reakci bis(trimethylsilyl)amidu lithného (LHMDS), který se případně připraví in šitu reakcí butyllithia s bis(trimethylsilyl)aminem, s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce IX.
Imin obecného vzorce V může být také připraven ze sloučeniny obecného vzorce X
SíOJn-Ph,
AK^NH-R!
(X), ve kterém Ar a Ri mají výše uvedené významy, Ρΐη znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, která je substituována například methylovou skupinou, a n je rovno 0 nebo 2.
Imin obecného vzorce V může být připraven in šitu reakcí silné báze, jakou je amid, jako bis(trimethylsilyl)amid lithný, se sloučeninou obecného vzorce X, ve kterém n je rovno nule.
Imin obecného vzorce V může být připravem reakcí báze, jakou je uhličitan sodný nebo draselný, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, jakým je tetrahydrofuran, a aromatické uhlovodíky, jakými jsou benzen nebo toluen, při teplotě mezi 50 a 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce X, ve kterém n je rovno 2, může být připravena reakcí sulfinátu alkalického kovu, jakým je fenylsulfinát sodný nebo draselný, se směsí aldehydu obecného vzorce IX, ve kterém Ar má výše uvedený význam, a amidu obecného vzorce XI
H2N-R, (XI), ve kterém Rt má výše uvedený význam, přičemž se pracuje ve vodně-organickém prostředí, jakým je směs vody a alifatického alkoholu, obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol), v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina mravenčí.
-4CZ 283525 B6
Opticky aktivní amid obecného vzorce VI může být získán reakcí aktivovaného derivátu chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce XII
Ph-CH2—O-CH2—COOH (XII), ve kterém Ph má výše uvedený význam, případně ve formě soli, halogenidu nebo anhydridu, s odpovídající případně anionizovanou nukleofílní bází.
Sloučenina obecného vzorce XII může být získána reakcí alkoholátu kovu obecného vzorce XIII
Ph-CH2-OM ( XIII), ve kterém Ph má výše uvedený význam, a M znamená atom alkalického kovu, zvoleného z množiny, zahrnující sodík, draslík a lithium, s kyselinou obecného vzorce XIV
Hal-CH2-COOH (XIV) případně ve formě soli alkalického kovu, přičemž v uvedeném obecném vzorci Hal znamená atom halogenu, zvolený výhodně z množiny, zahrnuj ící atom chloru a atom bromu.
Obecně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, jakým je tetrahydrofuran, amidy, jakým je dimethylformamid, a aromatické uhlovodíky, jakým je toluen, a jejich směs, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce XII ve formě halogenidu může být získána reakcí thionylchloridu nebo oxalylchloridu s odpovídající kyselinou, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle, jakým je alifatický uhlovodík, jako hexan, nebo aromatický uhlovodík, jako benzen nebo toluen, při teplotě blízké 20 °C.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená zbytek -O-R, může být získána případně in šitu reakcí imidátu obecného vzorce XV
NH
II R3-C-O-CH2-Ph (XV), ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, výhodně trichlormethylovou skupinu, a Ph má výše uvedený význam, s esterem obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém Ar, R! a R mají výše uvedené významy.
Obecně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, zvolených z množiny, zahrnující cykloalifatické uhlovodíky a případně halogenované alifatické uhlovodíky, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
-5 CZ 283525 B6
Ester obecného vzorce XVI může být získán acylací fenylisoserinového derivátu obecného vzorce XVII
Ar·
H2N
ÓH
COOR (XVII), ve kterém Ar aR mají výše uvedené významy, za použití případně substituovaného benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce VII, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, nebo případně ve vodě v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin.
Tato reakce se obecně provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Sloučenina obecného vzorce XVII může být získána za podmínek, popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená zbytek -O-R, může být také získána ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená L(+)-2,10-kafrsultamovou skupinu, hydrolýzou za výše popsaných podmínek pro hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
Ri-NH
Ar .COOH
0- CH2-Ph (XVIII), ve kterém Ar, R| a Ph mají vý še uvedené významy, která se potom esterifikuje známými způsoby za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená -O-R.
Způsob podle vynálezu umožňuje získat kyselinu obecného vzorce I, která je prakticky prosta svého epimeru obecného vzorce XX
Ar
COOH
(XX ), ve kterém Ar, R| a Ph mají výše uvedené významy.
Z toho vyplývá, že tato kyselina obecného vzorce I dovoluje připravit deriváty taxanu obecného vzorce XXI
(XXI ), ve kterém Ar aR] mají výše uvedené významy a R4 znamená atom vodíku nebo acetylovou 5 skupinu, které jsou prakticky prosté epimeru v poloze 2'.
Deriváty taxanu obecného vzorce XXI mohou být získány:
- kondenzací kyseliny obecného vzorce I nebo derivátu této kyseliny s baccatinem III nebo ίο 10-desacetylbaccatinem III obecného vzorce XXII
(XXII), ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce aG? znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII),
-7CZ 283525 B6 ve kterém Ar, Rb Ph, Gi a G2 mají výše uvedené významy,
- deprotekcí (odstraněním ochranných skupin) bočního řetězce a případně hydroxy-funkcí, chráněných pomocí Gi a G2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV ), ve kterém Ar a R| mají výše uvedené významy, G'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, a G'2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, a potom
- případným nahrazením ochranných skupin G't a případně G'2 sloučeniny obecného vzorce XXIV atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI.
Esterifikace sloučeniny obecného vzorce XXII se provádí za použití kyseliny obecného vzorce I, případně ve formě anhydridu nebo ve formě halogenidu, nebo směsného anhydridu.
Výhodně se použije kyselina obecného vzorce I nebo její aktivované deriváty, ve kterých Ph znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika elektronodonorovými skupinami, zejména zvolenými z množiny, zahrnující alkoxy-skupiny, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce I může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, jakými jsou tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jakým je methylisobutylketon, estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jakým je acetonitril, alifatické uhlovodíky, jakými jsou pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jakými jsou benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi -10 a 90 °C. Uvedená esterifikace se obzvláště výhodně provádí tak, že se pracuje v aromatickém rozpouštědle při teplotě blízké 20 °C.
Uvedená esterifikace může být rovněř provedena za použití kyseliny obecného vzorce I ve formě anhydridu obecného vzorce XXV
-8CZ 283525 B6
(XXV), ve kterém Ar, Ri a Ph mají výše uvedené významy, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, jakými jsou tetrahydrofuran, diisopropylether, methylterc.butylether nebo dioxan, ketony, jakým je methylisobutylketon, estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo n.butylacetát, nitrily, jakým je acetonitril, alifatické uhlovodíky, jakými jsou pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jakými jsou benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Esterifikace může být rovněž provedena za použití kyseliny obecného vzorce I ve formě halogenidu nebo ve formě směsného anhydridu obecného vzorce XXVI
O
Η,·ΝΧ
Ph H ( XXVI), ve kterém Ar, Ri a Ph mají výše uvedené významy a Xi znamená atom halogenu nebo acyloxy nebo aroyloxy-skupinu, případně připravené in šitu, v přítomnosti báze, kterou je výhodně dusíkatá organická báze, jakou je terciární alifatický amin, jako triethylamin, pyridin, aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, jakými jsou tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, estery, jakými jsou ethyl acetát, isopropylacetát nebo n-nutylacetát, nitrily, jakým je acetonitril, alifatické uhlovodíky, jakými jsou pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jakými jsou benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se používá aktivovaný derivát obecného vzorce XXVI, ve kterém Xi znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo aroyloxy-skupinu, ve které arylový zbytek je tvořen fenylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenu (atom chloru, atom bromu), nitro-skupinu, methylovou skupinu a methoxy-skupinu.
-9CZ 283525 B6
Deprotekce bočního řetězce může být provedena v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samotná nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, zvoleném z množin zahrnující alkoholy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether), estery (ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan), halogenované alifatické uhlovodíky (dichlormethan, 1,2-dichlorethan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny), a nitrily (acetonitril), při teplotě mezi -10 a60°C, výhodně mezi 15 a30°C. Minerální nebo organická kyselina může být použita v katalytickém množství nebo ve stechiometrickém množství, anebo v přebytku.
Uvedená deprotekce může být rovněž provedena za oxidačních podmínek, přičemž se použije například dusičnan amonný a dusičnan ceričitý ve směsi acetonitrilu a vody, nebo 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinon ve směsi dichlormethanu a vody.
Deprotekce může být rovněž provedena za redukčních podmínek, například hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru.
Ochrannými skupinami G] a G2 jsou výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-{2trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina, benzylová skupina, 4-alkoxybenzylová skupina nebo 2,4-dialkoxybenzylová skupina, ve kterých alkoxyskupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylovými zbytky jsou výhodně fenylové skupiny.
Nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2, kterými jsou silylované skupiny, atomy vodíku může být provedeno současně s deprotekcí bočního řetězce.
Nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2, kterými jsou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina, se provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 70 °C, nebo za použití minerální kyseliny nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu, obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
Kyseliny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu derivátů taxanu obecného vzorce XXI, ve kterém R4 znamená acetylovou skupinu. R| znamená benzoylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu (taxol), nebo také ve kterém R4 znamená atom vodíku, Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu (Taxoter).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky o obsahu 10 cm3 vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 157 mg (0, 40 mmol) L-(+)-N-(4-methoxybenzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultamu a 1,5 cm bezvo
- 10CZ 283525 B6 dého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k němu po kapkách přidá 0,44 m3 (0,44 mmol) 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (LHMDS) v tetrahydrofuranu. Směs se ponechá reagovat po dobu 15 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po kapkách přidá 130 mg (0,63 mmol) N-terc.butoxykarbonylbenzyliminu v roztoku v 1,0 m3 bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ponechá reagovat po dobu 15 minut při teplotě -30 °C, načež se při této teplotě hydrolyzuje přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Teplota se ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a reakční směs se dvakrát extrahuje diethyletherem. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí vodou a potom jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá 290 mg olejovitého zbytku, který se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Takto se ve výtěžku 60 % získá 146 mg (0,24 mmol) syn-L(+)-N-3-/2(4-methoxybenzyl)oxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl/2,10-kafrsultamu, který má následující charakteristiky:
teplota tání: 85-86 °C, optická otáčivost: /alfa/D 25 = +54, 7° (c = 0,93, CHClj), infračervené spektrum (film) :
charakteristické absorpční pásy při 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 a 690 cm'1, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz) :
0,99 (s,3H), 1,27 (s,3H),
1,2-1,6 (m,2H), 1,39 (s,9H),
1,89-2,30 (m,5H), 3,51 (ABq, Jab=13,6, deltaA-deltaB=21,7,2H),
3,76 (s,3H), 4,00 (t deform., J=6,0 a 6,5, 1H),
4,29 (ABq, Jab=1 1,3, deltaA-deltaB=123,3,2H),
4,83 (s, 1H), 5,31 (d,J=9,3, 1H),
5,57 (d, J=9,3, 1H),
6,68-6,74 (m,2H),6,89-6,95(m,2H),
7,20-7,43 (m,5H), l3C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (50,3 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm):
19,91 (CH3),
26,53 (CH2),
32,74 (CH2),
44,43 (CH),
48,81 (C),
55,09 (CH3),
65,00 (CH), 79,19(C),
113,39 (CH),
127,05 (CH), 128,77(C),
129,46 (CH),
154,86 (C),
169,94 (C),
20,58 (CH3),
28,18 (CH3,
37,49 (CH2),
47,85 (C),
53,04 (CH2),
55,64 (CH),
72,11 (CH2),
80,88 (CH),
126,71 (CH),
127,99 (CH),
128,77 (C),
139,56 (C),
159,09 (C), hmotové spektrum (I.C.,NH3+isobutan):
538, 499, 345, 233, 216, 206, 197, 180, 154, 150, 137, 121, 106,
- 11 CZ 283525 B6 elementární analýza:
(C32H42N2O7S)
| C (%) | H(%) | N (%) | |
| vypočteno | 64,19 | 7,08 | 4,68 |
| nalezeno | 64,10 | 7,19 | 4,71. |
Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm3, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 90 mg (0,15 mmol) syn-L-(+)-N-/2-(4-methoxybenzyl)oxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl/-2,10-kafrsultamu a 2,25 cm3 bezvodého dichlormethanu. K získanému roztoku se potom přidá 15 zrnek molekulárního síta 4Á a potom ještě pomocí násypky pro přidání pevné reakční složky 102 mg (0,45 mmol) dichlordikyanobenzochinonu. Reakční směs se potom míchá po dobu 14 hodin při teplotě blízké 20 °C.
Reakční směs se potom zředí 40 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát 5 cnr nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 cm3 vody a po tom jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá 103 mg olejovitého zbytku, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí diethyletheru a dichlormethanu v objemovém poměru 1:99. Takto se získá ve výtěžku 91 % 81 mg (0,136 mmol) (2R,4S,5R)-L-(+)-2,10-kafrsultam-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-5-karbamoyl-l,3-oxazolidinu, který má následující charakteristiky:
teplota tání: 147-148 °C, optická otáčivost: /alfa/D 25 = +52,9° (c = 0,95, CHC13) , infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030 a 830 cm'1, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
0,85 (s,3H),
1,01 (s,9H),
1,84-1,87 (m,3H),
3,33 (s,2H),
3,81 (s, 1H),
6,28 (s, 1H),
7,20-7,40 (m,5H),
7,50-7,53 (m,2H),
0,90 (s, 3H),
1,26-1,52 (m,2H), 2,07-2,10 (m,2H), 3,75-3,88 (m, 1H),
5,16-5,27 (m,2H), 6,89-6,92(m,2H), l3C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (50,3 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm):
19,54 (CH3),
26,07 (CH2),
32,38 (CH2),
44,42 (CH),
48,36 (C),
55,06 (CH3),
65,31 (CH),
82,13 (CH),
113,27 (CH),
127,87 (CH),
129,02 (CH),
20,38 (CH3),
27,57 (CH3),
37,92 (CH7),
47.45 (C),
52,51 (CH2),
64,73 (CH),
80,19 (C),
92,41 (CH),
126,58 (CH),
128,38 (CH),
130,79 (C),
- 12 CZ 283525 B6
| 138,20 (C), 151,33 (C), 159,94(C), 167,86 (C), | |||
| elementární analýza: (C32H4oN207S) | |||
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 64,41 | 6,76 | 4,69 |
| nalezeno | 64,15 | 6,85 | 4,80. |
Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm3 vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 27 mg (0,045 mmol) amidu, získaného výše uvedeným způsobem, a 0,7 cm3 směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 4:1. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se kní přidá 37 μΐ (0,36 mmol) 30% (obj.) peroxidu vodíku a 7,9 mg (0,188 mmol) dihydrátu hydroxidu lithného. Směs se ponechá reagovat po dobu 30 minut pri teplotě 0 °C, načež se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 20 °C.
Když je reakce ukončena, přidá se 10 cm3 dichlormethan 10 cm3 vody a potom 57 mg (0,45 mmol) práškového siřičitanu sodného. Obě fáze se intenzivně promíchají, načež se oddělí dekantací. Alkalická vodná fáze se potom třikrát promyje 10 cm3 dichlormethanu. Tato vodná fáze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se za intenzivního míchání v přítomnosti 20 cm3 dichlormethanu okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1 až 2. Vodná fáze se potom šestkrát extrahuje 15 m3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se třikrát promyji 5 m3 vody ajednou 5 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se ve výtěžku 78% získá 14 mg (0,0351 mmol) kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové, jejíž diastereoisomemí čistota v C? je vyšší než 97 % a která má následující charakteristiky:
teplota tání: 140-141 °C, infračervené spektrum (film): charakteristické absorpční pásy pri 3700-2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090, 1035,920, 830, 730 a 700 cm’1, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,06 (s,9H), 3,81 (s,3H),
4,61 (d, J=4,2, 1H),
5,40 (d deform.,J=4,7, 1H),
5,54 (s velmi šiř., 1H),
6,38 (s, 1H), 6,89-6,95 (m,2H),
7,26-7,42 (m,7H), 13C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (75,5 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm):
27,79 (CH3),
63,67 (CH),
82,66 (CH),
113,94 (CH),
128,08 (CH),
128,82 (CH),
55,28 (CHj),
81.04 (C),
92.39 (CH),
126,33 (CH),
128,37 (CH),
130,51 (C),
- 13 CZ 283525 B6
140.42 (C), 151,71 (C),
160.43 (C), 172,67 (C), hmotové spektrum (I.C., NH3+isobutan) :
417 (MH+ + NH3), 400 (MÍT), 361, 356, 344, 317, 300, 264, 256, 236, 213, 199, 180, 154, 137, 124, 110, elementární analýza:
(C22H25NO6)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 66,14 | 6,31 | 3,51 |
| nalezeno | 66,01 | 6,35 | 3,56. |
L-(+)-N-(4-methoxybenzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultam může být připraven následujícím způsobem.
Do jednohrdlé baňky o obsahu 500 m3, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 3,16 g (79 mmol) 60 % suspenze hydridu sodného v oleji a 140 m3 bezvodého tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá 3,036 g (22 mmol) pmethoxybenzylalkoholu v roztoku v 70 m3 bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po malých porcích přidá 4,6 g (33 mmol) kyseliny bromoctové. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Teplota reakční směsi se potom ponechá klesnout na 20 °C, načež se tetrahydrofuran odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se nalije do vody, ochlazené na teplotu 0 °C. Získaná směs se okyselí 10 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získané dvě fáze se rozdělí. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, načež se jednou promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4,9 g olejovitého zbytku, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 4,3 g (22 mmol) kyseliny p-methoxybenzyloxyoctové, která má následující charakteristiky:
teplota tání: 54-55 °C, infračervené spektrum (film): charakteristické absorpční pásy při 3600-2300, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 a 820 cm’1, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
3,81 (s,3H), 4,10 (s,2H),
4,58 (s,2H), 6,90 (d, J=8,6, 2H),
7,28 (d, J=8,6, 2H), l3C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (50,3 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm):
55,14 (CH3),
72,92 (CH2),
128,56 (C),
159,48 (C),
66,06 (CH2),
113,86 (CH),
129,40 (C),
175,66 (C).
Do jednohrdlé baňky o obsahu 500 m3 vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 1,0 g (5,1 mmol) kyseliny, získané výše uvedeným způsobem, 210 m3 bezvodého
- 14CZ 283525 B6 hexanu a 0,4 m3 (380 mg, 5,2 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu. K získanému roztoku se potom přidá 2,1 m3 (3,055 g, 24,07 mmol) čerstvě destilovaného oxalylchloridu. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Z organické fáze se oddělí olejovitý zbytek, který se nachází na dně baňky, načež se přebytek oxalylchloridu a hexanu odstraní za sníženého tlaku. Rezultující zbytek se přečistí destilací za sníženého tlaku (0,013 kPa). Takto se získá ve výtěžku 79% 863 mg (4,02 mmol) chloridu kyseliny pmethoxybenzyloxyoctové, který má následující charakteristiky:
infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 a 750 cm·'.
Do baňky o obsahu 15 m3, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 611 mg (2,84 mmol) L-(+)-2,10-kafrsultamu v roztoku v 6 m3 bezvodého toluenu. Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá 168 mg (4,2 mmol) 60 % suspenze hydridu sodného v oleji. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se znovu ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá 763 mg (3,56 mmol) chloridu kyseliny p-methoxybenzyloctové. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C, načež se reakční směs ponechá reagovat po dobu 15 hodin. Když je reakce ukončena, reakční směs se zředí přidáním dichlormethanu, načež se k ní velmi pomalu přidá voda. Organická fáze se jednou promyje vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku se získá 1,34 g olejovitého zbytku, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Získá se ve výtěžku 90 % 1,01 g (2,57 mmol) L-(+)N-/(4-methoxybenzylocyacetyl)-2,10-kafrsultamu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 25 = +87,1° (c = 3,25, CHC13), infračervené spektrum (film): charakteristické absorpční pásy při 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035, 985, 820 a 780 cm'1, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
0,96 (s,3H),
1.2- 1,6 (m,2H),
3.3- 3,6 (m,2H),
3,8-4,0 (m, 1H), 13
1,12 (s,3H),
1,8-2,3 (m,5H),
3,79 (s,3H),
4,3-4,7(m,4H),
6,87 (d, J= 8,6, 2H),
7,30 (d, J=8,6, 2H), 13C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (50,3 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm)
19,62 (CH3),
26,18 (CH2),
37.98 (CH,),
47,57 (C),
52,41 (CH2),
64,73 (CH),
73,00 (CH2),
129,01 (C),
159,21 (C),
20,53 (CH3),
32,51 (CH2),
44,37 (CH),
49,02 (C),
55,02 (CH3),
68,03 (CH,),
113.60 (CH),
129.60 (C),
168,82 (C),
- 15 CZ 283525 B6 elementární analýza:
(C20H27NO5S)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 61,07 | 6,87 | 3,56 |
| nalezeno | 61,23 | 7,05 | 3,62. |
Příklad 2
Do baňky o obsahu 10 m3, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 5 mg (0,125 mmol) 60 % suspenze hydridu sodného v minerálním oleji ve formě suspenze ve 2,5 m3 bezvodého etheru. Potom se přidá 156 μΐ (172,8 mg, 1,251 mmol) čistého 4-methoxybenzylalkoholu. Získaný homogenní roztok se míchá (vývoj plynu) po dobu 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá 125 μΐ (180 mg, 1,20 mmol) trichloracetonitrilu. Směs se ponechá reagovat po dobu 4 hodin, přičemž se teplota ponechá pozvolna vystoupnout na teplotu blízkou 20 °C. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku až k získán žluto-oranžového oleje, který se opět uvede do roztoku v 1,7 m3 hexanu, obsahujícího 5,5 μΐ bezvodého methanolu. Suspenze se zfiltruje přes celit za podtlaku. Získaný pevný zbytek se jednou promyje 5 m3 hexanu, načež se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej (4-methoxybenzyltrichloracetimidát) se převede do roztoku ve 2 m3 cyklohexanu. Potom se přidá 240 mg (0,81 mmol) (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 1,0 m3 bezvodého dichlormethanu a 4 μΐ etherátu fluoridu boritého. Směs se ponechá reagovat při teplotě blízké 20 °C po dobu 13 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit a oddělený pevný podíl se třikrát promyje 10 m3 směsi dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:2. Získaná organická fáze se dvakrát promyje 5 m3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 m3 vody ajednou 5 m3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tato fáze se potom vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se získaný zbytek (547 mg) přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Získá se 282 mg pevného produktu, který se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a hexanu při teplotě 0 °C. Po oddělení získaných krystalů (nečistoty) se vodná fáze (matečný louh) odpaří za sníženého tlaku. Takto se ve výtěžku 68 % získá 228 mg (0,55 mmol) (2R,3S)-methyl-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-(4methoxybenzyl)oxypropionátu, který má následující charakteristiky:
teplota tání: 195-196 °C (cyklohexan-dichlormethan, optická otáčivost:/alfa/D 25= +37,6° (c = 1,1,chloroform), infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 a 700 cm'1, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, CDC13, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz) :
1,39 (s,9H), 3,78 (s,6H),
4,12 (d, J=2, 1H), 4,40 (ABq,Jab= 11,4, deltaA-deltaB=78,3, 2H),
5,20 (d deform., J=9, 1H),
5,60 (d deform., J=9, 1H),
6,68-6,76 (m,2H), 6,83-6,95 (m,2H), 7,18-7,36 (m,5H),
- 16CZ 283525 B6 13H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (100 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm):
28,18 (CHj),
55,16 (CH3),
72,37 (CH2),
79,68 (CH),
126,57 (CH),
128,23 (CH),
129,54 (CH),
155.08 (C),
170,77 (C),
52,17 (CH3),
55,99 (CH),
79,62 (C),
113.58 (CH),
127,32 (CH),
128.58 (C),
139,49 (C),
159,26 (C), hmotové spektrum (1.0,14¾ + isobutan) :
433 (ΜΗ*+ NH3), 416 (MřT), 377,360,354,316, 206, 162, 138, 121, 106, elementární analýza:
| (C23H29NO6) | C(%) | H(%) | N(%) |
| vypočteno | 66,49 | 7,03 | 3,37 |
| nalezeno | 66,27 | 7,07 | 3,31. |
Do baňky o obsahu 15 m3, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 130 mg (0,31 mmol) produktu, získaného výše uvedeným způsobem, a4,5m3 bezvodého dichlormethanu. Potom se přidá k získanému roztoku 10 zrnek molekulárního síta 4Á a potom ještě 211 mg (0,93 mmol) dichlordikyanobenzochinonu, a to za použití násypky pro přidávání pevných reakčních složek. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zředí 40 m3 dichlormethanu. Organická fáze se třikrát promyje 5 m3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 m3 vody a potom jednou 5 m3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 130 mg zbytku, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 20:80. Takto se ve výtěžku 66 % získá 85 mg (0,206 mmol) (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-4-fenyl-2-(4-methoxyfenyl)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu v čistém stavu, který má následující charakteristiky:
teplota tání: 104-105 °C (dichlormethan-hexan), optická otáčivost:/alfa/D 25= +58, 8° (c=O,85, CHCI3) , infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 a 830 cm'1, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (200 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,07 (s,9H), 3,59 (s,3H),
3,81 (s,3H), 4.57(d, J=4, 1H),
5,41 (sšir., 1H),
6,37 (s šir., 1H),
6,91 (d, J=8,8,2H),
7,28-7,40 (m,7H), 13C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (50,3 MHz, CDCI3):
- 17 CZ 283525 B6
27,81 (CH3),
55,27 (CH3),
80,64 (C),
91,95 (CH),
126,34 (CH),
128,32 (CH),
130,85 (C),
151,69 (C),
170,20 (C),
52,42 (CH3),
63,30 (CH),
83,00 (CH),
113,63 (CH),
127,92 (CH),
128,72 (CH),
140,74 (C),
160,10 (C), hmotové spektrum (i.c., NH3 + isobutan):
414(MH+), 375, 358, 314, 250, 206, elementární analýza:
| (C23H27NO6) | C(%) | H(%) | N(%) |
| vypočteno | 66,81 | 6,58 | 3,39 |
| nalezeno | 66,85 | 6,56 | 3,45. |
Do baňky o obsahu 15 m3, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmodférou argonu zavede 42 mg (0,102 mmol) produktu v čistém stavu, získaného výše uvedeným způsobem, a4m3 methanolu. Potom se přidají 2 m3 destilované vody a 41,4 mg (0,3 mmol) pevného uhličitanu draselného. Reakční směs se ponechá reagovat při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 hodin. Když je reakce ukončena, methanol se odežene za sníženého tlaku, načež se ke zbytku přidá 10 m3 vody. Alkalická vodná fáze se extrahuje třikrát 10 m3 dichlormethanu, tato vodná fáze se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se za intenzivního míchání a v přítomnosti 20 m3 dichlormethanu okyselí 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení pH = 1 až 2. Kyselá vodná fáze se pětkrát extrahuje 15 m3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí třikrát 5 m3 vody, jednou 5 m3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se ve výtěžku 98 % získá 40 mg (0.1 mmol) kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylové, která má charakteristiky stejné jako produkt, získaný v příkladu 1.
Příklad 3
Do baňky o obsahu 10 m3, vybavené magnetickým míchadlem, destilačním systémem a násypkou pro přidání pevných reakčních složek, se postupně zavede 104 mg (0,35 mmol) (2R,3S)methylterc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 243 mg (1,6 mmol) p-methoxyfenylmethylmethyletheru, 5 m3 acetonitrilu, který byl čerstvě destilován nad hydridem vápenatým, a několik zrnek molekulárního síta 4#Ao#. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a k takto zahřívané směsi se potom najednou přidá 217 mg (0,96 mmol) dichlordikyanobenzochinonu a to za použití zmíněné násypky pro přidání pevných reakčních složek. Reakční směs se potom za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se odstraňuje destilací tvořící se methanol. Reakční směs se potom zředí bezvodým dichlormethanem a potom se zfiltruje přes celit. Použitý celit se čtyřikrát promyje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 % hm./obj.), jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá 331 mg olejovité zbytku, který se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (silikagel je impregnován 2,5 % (obj./obj) triethylaminu) za použití eluční soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 136 mg
- 18CZ 283525 B6 rozplývavého produktu, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Takto se ve výtěžku 77% získá 110 mg (0,27 mmol) (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-4fenyl-2-(4-methoxyfenyl)-l,3-oxazolidinu, který má stejné charakteristiky jako produkt, získaný v příkladu 2.
Příklad 4
Do reaktoru o obsahu 25 m3, vybaveného mechanickým míchadlem a teploměrem, se pod atmosférou argonu zavede 0,29 g L-(+)-N-(4-methoxybenzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultamu a 3 cm tetrahydrofůranu. Potom se při teplotě -72 °C přidá 0,808 m3 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného v tetrahydrofůranu. Po 15 minutovém míchání se přidá roztok 0,2 g N-benzoyl benzyliminu v 1,5 m3 tetrahydrofůranu. Směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -78 °C a reakční směs se potom hydrolyzuje přidáním 0,6 m3 10% kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá 10 m3 isopropyletheru a 2 m3 vody, pH reakční směsi se potom nastaví na hodnotu 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí dekantací, načež se promyje organická fáze třikrát 2 m3 vody a jednou 2 m3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a zahuštění za sníženého tlaku se získá 0,522 g oleje, který se přečistí chromatograficky na 17 g silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 30:70. Takto se získá ve výtěžku 80,8 % 0,35 g L-(+)-N-/2-(4-methoxybenzyl)oxy-3benzoylamino-3-fenylpropionyl/-2,l 0-kafrsultamu ve formě směsi isomerů syn a anti v poměru 85:15.
Takto získaný produkt se potom zpracuje za podmínek, popsaných v příkladu 1, za účelem získání kyseliny (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové.
N-Benzoylbenzylimin může být připraven následujícím způsobem.
Do reaktoru o obsahu 500 m3, vybaveného magnetickým míchadlem a chladičem, se zavede roztok 40,2 g fenylsulfinátu sodného ve 200 m3 vody. Přidá se směs 12,35 g benzamidu a 21,22 g benzaldehydu. Potom se přidá 60 m3 methanolu tak, aby byla získána bělavá emulze, a 7,54 m3 kyseliny mra věnčí (d = 1,22). Po 41 hodinách a 30 minutách míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 65 °C. Po filtraci přes skleněnou fritu č.4 se získaný produkt promyje dvakrát 15 m3 diisopropyletheru a potom ještě dvakrát 15 m3 vody. Po vysušení se ve výtěžku 15,6 % získá 5,48 g N-(alfa-fenylsulfonylbenzyl)benzamidu.
Z filtračního matečného louhu se izoluje 15,4 gN-(alfa-fenylsulfonylbenzyl)benzamidu.
Celkový výtěžek je blízký 60 %.
K roztoku 1 g výše uvedeným způsobem získaného sulfonu v 50 m3 tetrahydrofůranu, zahřátému na teplotu 55 °C, se přidá 0,472 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 3 hodin a 30 minut a potom ještě na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Po ochlazení na teplotu blízkou 0 °C se vyloučená sraženina oddělí filtrací přes skleněnou fritu č.4. Filtrát se zahustí k suchu a zbytek se potom vyjme 5 m3 isopropyletheru. Bílá sraženina, která se po přidání uvedeného etheru vytvoří, se oddělí filtrací, načež se promyje isopropyletherem. Takto se izoluje 0,162 g výchozího sulfonu.
Filtrát po zahuštění k suchu poskytne 0,46 gN-benzoylbenzyliminu, jehož struktura je potvrzena protonovým nukleárním magnetickorezonančním spektrem.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové obecného vzorce IAr COOH (I), ve kterémAr znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, acylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu,Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve kteréR2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo 5- nebo 6-člennou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, aPh znamená fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, vyznačený tím, že se provede cyklizace sloučeniny obecného vzorce II (Π), ve kterém Ar, Ri a Ph mají výše uvedené významy aX znamená L(+)-2,10-kafrsultamovou skupinu vzorce-20CZ 283525 B6 nebo skupinu -O-R, ve které R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou, v organickém rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla a při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se získaná sloučenina obecného vzorce IIIAr CO-XR,-N °Ph’’ Ή (ΠΙ), ve kterém Ar, Rb Ph a X mají výše uvedené významy, hydrolyzuje nebo zmýdelní za známých podmínek.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo, zvolené z množiny, zahrnující ethery, esteiy, ketony, nitrily, případně halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se použije bezvodé organické rozpouštědlo.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako oxidační činidlo použije dichlordikyanobenzochinon.
- 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ar, R| a Ph mají výše uvedené významy a X znamená L(+)-2,10kafrsultamovou skupinu vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213939A FR2698361B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131095A3 CZ131095A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ283525B6 true CZ283525B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=9435720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951310A CZ283525B6 (cs) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811550A (cs) |
| EP (1) | EP0669915B1 (cs) |
| JP (1) | JP3648554B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330317B1 (cs) |
| AT (1) | ATE154600T1 (cs) |
| AU (1) | AU679195B2 (cs) |
| CA (1) | CA2149637C (cs) |
| CZ (1) | CZ283525B6 (cs) |
| DE (1) | DE69311736T2 (cs) |
| DK (1) | DK0669915T3 (cs) |
| ES (1) | ES2105596T3 (cs) |
| FI (1) | FI119289B (cs) |
| FR (2) | FR2698361B1 (cs) |
| GR (1) | GR3023803T3 (cs) |
| HU (1) | HU221164B1 (cs) |
| MX (1) | MX9306923A (cs) |
| NO (1) | NO304786B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257875A (cs) |
| OA (1) | OA10155A (cs) |
| PL (1) | PL176659B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114834C1 (cs) |
| SK (2) | SK280965B6 (cs) |
| TW (1) | TW305839B (cs) |
| WO (1) | WO1994012482A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938588B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| RU2181719C2 (ru) * | 2000-06-16 | 2002-04-27 | Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН | N-нитрооксазолидины-1,3 и способ их получения |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2986526A1 (fr) | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| AU674542B2 (en) * | 1992-10-07 | 1997-01-02 | Derivados Del Etilo, S.A. | Process for obtaining benzoxazines useful for the synthesis of ofloxacin, levofloxacin and derivatives thereof |
| DE4239445C2 (de) * | 1992-11-24 | 1995-12-14 | Hagen Kinsel | Vorrichtung zum Beladen von mit Revolvertrommeln ausgerüsteten Waffen |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5502192A (en) * | 1994-08-08 | 1996-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of quinacridones from dihydroquinacridones in an aqueous medium |
-
1992
- 1992-11-20 FR FR9213939A patent/FR2698361B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-25 FR FR9302143A patent/FR2698360B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 MX MX9306923A patent/MX9306923A/es unknown
- 1993-11-17 ZA ZA938588A patent/ZA938588B/xx unknown
- 1993-11-18 DK DK94900207.5T patent/DK0669915T3/da active
- 1993-11-18 AU AU54688/94A patent/AU679195B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 CZ CZ951310A patent/CZ283525B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 CA CA002149637A patent/CA2149637C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 RU RU95113420A patent/RU2114834C1/ru active
- 1993-11-18 US US08/897,650 patent/US5811550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 DE DE69311736T patent/DE69311736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 TW TW082109676A patent/TW305839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AT AT94900207T patent/ATE154600T1/de active
- 1993-11-18 KR KR1019950702041A patent/KR100330317B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 PL PL93309567A patent/PL176659B1/pl unknown
- 1993-11-18 HU HU9501474A patent/HU221164B1/hu unknown
- 1993-11-18 WO PCT/FR1993/001133 patent/WO1994012482A1/fr active Application Filing
- 1993-11-18 NZ NZ257875A patent/NZ257875A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 SK SK1126-99A patent/SK280965B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 EP EP94900207A patent/EP0669915B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 ES ES94900207T patent/ES2105596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 SK SK662-95A patent/SK280964B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 JP JP51283694A patent/JP3648554B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-10 NO NO950221A patent/NO304786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 OA OA60660A patent/OA10155A/fr unknown
- 1995-05-19 FI FI952462A patent/FI119289B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970400431T patent/GR3023803T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100311198B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| KR100297197B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US4924011A (en) | Process for preparing taxol | |
| KR100301237B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
| US6265587B1 (en) | Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| SK281035B6 (sk) | Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob | |
| CZ287805B6 (en) | Taxane derivative and process for preparing thereof | |
| EP0776322B1 (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| CZ283525B6 (cs) | Způsob přípravy kyseliny l,3-oxazolidin-5-karboxylové | |
| KR20010024619A (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| RU2109010C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ | |
| JP5197908B2 (ja) | Ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成法 | |
| AU2003267049B2 (en) | Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof | |
| MXPA98002923A (en) | Intermediary compounds for the detaxanism semisintesis and the preparation procedures of the mis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131118 |