SK281035B6 - Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob - Google Patents

Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob Download PDF

Info

Publication number
SK281035B6
SK281035B6 SK438-95A SK43895A SK281035B6 SK 281035 B6 SK281035 B6 SK 281035B6 SK 43895 A SK43895 A SK 43895A SK 281035 B6 SK281035 B6 SK 281035B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
iii
carbon atoms
formula
atom
Prior art date
Application number
SK438-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43895A3 (en
Inventor
Jean-Noel Denis
Andrew Greene
Jean-Manuel Mas
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK43895A3 publication Critical patent/SK43895A3/sk
Publication of SK281035B6 publication Critical patent/SK281035B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Spôsob prípravy esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) esterifikáciou chráneného baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (II) aktivovanou kyselinou všeobecného vzorca (III). Estery všeobecného vzorca (I) sú užitočné na prípravu derivátov taxánu, ktoré majú protileukemické a protinádorové vlastnosti. Vo všeobecných vzorcoch (I), (II) a (III) Ar znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu a buď R1 znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca R4-O-CO-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu alebo 4- až 6-člennú dusíkatú heterocyklickú skupinu, R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, alebo má R1 už uvedený význam a R2 a R3 spolu tvoria 5- alebo 6-členný prípadne substituovaný heterocyklus, G1 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny, G2 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny a X znamená acyloxyskupinu, aroyloxyskupinu alebo atóm halogénu. Predmetom vynálezu sú aj estery baccatínu III a 10-desacetylbaccatínu III a medziprodukt vzorca (III) na uvedený spôsob.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy esterov baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I)
ČCOCsHä v ktorom
Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinou, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a buď v prvom prípade
R1 znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinou, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo skupinu všeobecného vzorca R4-O-CO-, v ktorom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alebo 4- až 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ako heteroatóm jeden atóm dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, R2 znamená atóm vodíka a
R3 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny zvolenú z množiny zahrnujúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, β-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CII2-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo v druhom prípade
R1 má už uvedený význam a navyše znamená atóm vodíka, R2 a R3 tvoria spoločne 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje dva heteroatómy, tvorené atómom dusíka a atómom kyslíka, v ktorom sú R2, resp. R3 viazané a ktorý je prípadne substitovaný v polohe 2 jedným alebo dvomi rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a arylovú skupinu, pričom arylový zvyšok predposlednej uvedenej skupiny a posledná uvedená arylová skupina znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom uvedené dva substituenty v polohe 2 môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, 4- až 7-členný kruh, alebo je v polohe 2 substituovaný trihalogénmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovým substituentom,
G1 znamená acetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmelylpropoxy)karbonylovú skupinu a
G2 znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(2-trichlórmetylpropoxyjkarbonylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a každý arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu.
Estery všeobecného vzorca (I) sú užitočné na prípravu derivátov taxánu, ktoré majú protirakovinové a protinádorové vlastnosti.
Doterajší stav techniky
Je známy spôsob prípravy esterov všeobecného vzorca (I) za podmienok opísaných napríklad v európskych patentoch EP 0 336 840 a EP 0 336 841 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/09589. Za uvedených podmienok však boli pripravené len estery všeobecného vzorca (I) len s lineárnym bočným reťazcom a nie s bočným reťazcom tvoreným oxazolidínovým kruhom (EP 0336840 a EP 0336841) a estery všeobecného vzorca (I), v ktorých je atóm dusíka bočného oxazolidínového reťazca substituovaný výhradne terc-butyl-O-CO- skupinou (WO 92/09589).
Podľa týchto známych spôsobov sa esterifikácia baccatínu III alebo chráneného 10-desacetylbaccatínu III kyselinou všeobecného vzorca (IV)
(IV)!
v ktorom Ar, R1, R2 a R3 majú uvedený význam, uskutočňuje v prítomnosti imidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid, a dialkylaminopyridínu pri teplote medzi 60 a 90 °C.
Uskutočnenie týchto spôsobov vyžaduje použitie výrazného prebytku kyseliny všeobecného vzorca (IV) vzhľadom na derivát baccatinu.
Okrem toho použitie kondenzačného činidla, akým jc dicyklohexylkarbodiimid, môže v priemyselnom meradle viesť k problémom, pričom je dôležité, aby bolo možné tieto problémy eliminovať alebo obmedziť. V skutočnosti je dicyklohexylkarbodiimid drahým reakčným činidlom, ktoré vzhľadom na jeho alergizujúce vlastnosti vyžaduje použitie špecifických podmienok a ktorý vedie v priebehu jeho využitia k tvorbe dicyklohexylmočoviny, ktorej úplné odstránenie je často náročné.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa dospelo k novému zisteniu, že estery všeobecného vzorca (I) sa môžu získať esterifikáciou vhodne chráneného baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (II)
(II)| v ktorom G1 a G2 majú už uvedené významy, aktivovanou kyselinou všeobecného vzorca (III)
v ktorom Ar, R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a X znamená acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, aroyloxyskupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylový zvyšok a ktorá je prípadne substituovaná 1 až 5 rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo atóm halogénu, a následnou izoláciou získaného produktu.
Výhodne sa spôsobom podľa vynálezu pripravia estery baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III vzorca (I), v ktorom Ar, R1, G1 a G2 majú významy uvedené v nároku 1 a R2 a R3 tvoria oxazolidínový kruh substituovaný v polohe 2 jedným alebo dvomi rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, pričom arylovou skupinou je výhodne fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkyloxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a dva substituenty v polohe 2 môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, alebo tiež oxazolidínový kruh substituovaný v polohe 2 trihalogénmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovou skupinou.
Výhodne sa použije aktivovaná kyselina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená terc-butylkarbonyloxyskupinu alebo 2,4,6-trichlórbenzoyloxyskupinu, alebo atóm chlóru.
Výhodne sa pracuje v prítomnosti bázy, najmä v prítomnosti organickej dusíkatej bázy.
Výhodne sa pracuje v prítomnosti organickej dusíkatej bázy zvolenej z množiny zahrnujúcej terciáme alifatické amíny, najmä trietylamín, pyridín a aminopyridíny, najmä 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín.
Výhodne sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
Ako organické rozpúšťadlá sa môžu uviesť étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-lerc-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén. Obzvlášť zaujímavé sú v tomto smere aromatické uhľovodíky.
Výhodne sa esterifikácia uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 90 °C, výhodnejšie pri teplote 20 °C.
Výhodne sa pracuje v prítomnosti 1 až 3 ekvivalentov aktivovanej kyseliny vzhľadom na chránený baccatín 111 alebo 10-desacetylbaccatín III.
Výhodne sa pracuje v prítomnosti aspoň jedného ekvivalentu bázy.
Predmetom vynálezu sú ďalej nové estery baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (la)
v ktorom R2 a R3 spoločne znamenajú oxazolidínový kruh, (la), ktorý je prípadne substituovaný spôsobom uvedeným pre 5alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vo význame R2 a R3 všeobecného vzorca (I) a Ar, G1, G2 a R4 majú významy u vedené pri všeobecnom vzorci (I) s výhradou spočívajúcou v tom, že R4 neznamená toobutylovú skupinu.
Predmetom vynálezu je tiež medziprodukt na spôsob podľa vynálezu všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom Ar, R1, R2, R3 a X majú už uvedené významy.
Aktivované deriváty všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť, prípadne in situ, pôsobením halogenidu kyseliny všeobecného vzorca (V)
RS-CO-Y (V), v ktorom Y znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo tionylhalogenidu, výhodne tionylchloridu, na kyselinu všeobecného vzorca (IV).
Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle inertného charakteru v prítomnosti dusíkatej organickej zásady pri teplote medzi 0 a 30 °C.
Ako organické rozpúšťadlá sa môžu použiť étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-íere-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén.
Ako dusíkaté organické bázy sa môžu uviesť terciáme alifatické amíny, ako trietylamín alebo pyridín, alebo aminopyridíny, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín.
Všeobecne sa používa aspoň jeden ekvivalent produktu všeobecného vzorca (V) alebo tionylhalogenidu vzhľadom na kyselinu všeobecného vzorca (IV).
Estery všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť použiteľné na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (VI)
v ktorom Ar a R1 majú už uvedené významy, ktoré majú pozoruhodné protileukemické a protinádorové vlastnosti.
Zvlášť zaujímavé sú produkty všeobecného vzorca (VI), v ktorom Ar má už uvedený význam, R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R1 znamená benzoylovú skupinu alebo Zerc-butoxykarbonylovú skupinu.
Produkt všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu, je známy pod označením taxol.
Produkt všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, R1 znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu a ktorý je známy pod označením Taxoter, je predmetom európskeho patentu EP 0 253 738.
Analógy Taxoteru sú predmetom medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/09589.
V závislosti od významov všeobecných symbolov R1, R2 a R3 sa môžu produkty všeobecného vzorca (VI) získať z produktu všeobecného vzorca (I)
- buď priamo, v prípade, že R1 má uvedený význam, R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená ochrannú skupinu hydroxy-fúnkcie, nahradením ochranných skupín R3, G1 a G2 atómami vodíka, alebo
- v prípade, že R1 má uvedený význam a R2 a R3 tvoria spolu 5- alebo 6-členný heterocyklus, prípadne cez medziprodukt všeobecného vzorca (VII)
v ktorom G1 a G2 sú rovnaké ako G1 a G2 a môžu navyše znamenať atóm vodíka, ktorý sa podrobí účinku aroylhalogenidu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (Vili)
R4-O-CO-Z (VIII), v ktorom R4 má uvedený význam a Z znamená atóm halogénu alebo zvyšok -O-R4 alebo -O-CO-OR4, v ktorých R4 má uvedený význam, za vzniku produktu všeobecného vzorca (IX)
ktorého ochranné skupiny G1 a G2 sa v prípade potreby nahradia atómami vodíka.
Najmä v prípade, keď vo všeobecnom vzorci (I) R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je gem-disubstituovaný v polohe 2, sa produkt všeobecného vzorca (VI) získa cez medziprodukt všeobecného vzorca (VII).
V prípade, že vo všeobecnom vzorci (I) znamená R1 skupinu R4-O-CO- a keď R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je mono-substituovaný v polohe 2, môže sa produkt všeobecného vzorca (IX), v ktorom R1 = R4-O-CO-, získať priamo z produktu všeobecného vzorca (I).
Produkt všeobecného vzorca (Vil), v ktorom G1 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a G2 znamená atóm vodíka, sa môže získať z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu R4-O-CO-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, a R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.
Produkt všeobecného vzorca (VII) sa môže získať tiež z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je substituovaný v polohe 2 trihalogénmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovou skupinou.
Priame nahradenie ochranných skupín R3, G1 a G2 produktu všeobecného vzorca (1) alebo G1 a G2 produktu všeobecného vzorca (IX) atómami vodíka sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo pomocou minerálnej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku alifatického alkoholu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alifatického esteru, ako je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prípade, že R3 a G1 a/alebo G2 znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, alebo v kyslom prostredí, akým je napríklad kyselina chlorovodíková v roztoku alifatického alkoholu s 1 až 3 atómami uhlíka (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkovej pri teplote medzi 0 a 40 °C, v prípade, že R3 a G1 a/alebo G2 znamenajú silylovanú skupinu. Keď R3 znamená skupinu -CH2-Ph, je nevyhnutné nahradiť túto ochrannú skupinu atómom vodíka hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora potom, čo boli nahradené skupiny G1 a G2 atómami vodíka za už opísaných podmienok.
Produkt všeobecného vzorca (Vil) sa môže získať z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je gem-disubstituovaný v polohe 2, pôsobením kyseliny mravčej, prípadne v alkohole, ako je etanol, alebo plynného chlorovodíka v alkohole, akým je etanol.
Produkt všeobecného vzorca (IX), v ktorom R1 znamená skupinu R4-O-CO, sa môže získať priamo z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu R4-O-CO- a R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je mono-substituovaný v polohe 2, pôsobením kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, pri teplote medzi 0 a 40 °C.
Produkt všeobecného vzorca (VII), v ktorom G1 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a G2 znamená atóm vodíka, sa môže získať z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu R4-O-CO-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, a R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je monosubstituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2, pôsobením zinku v kyseline octovej alebo elektrochemický.
Produkt všeobecného vzorca (VII), v ktorom G1 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny a G2 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, sa môže získať z produktu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a R2 a R3 tvoria spolu oxazolidínový kruh, ktorý je substituovaný v polohe 2 trihalo4 génmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovou skupinou, pôsobením zinku v kyseline octovej.
V nasledujúcej Časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do reaktora s obsahom 50 cm3 sa pod inertnou atmosférou a pri teplote blízkej teplote 20 °C zavedie 0,321 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(íerc-butoxykarbonyl)-l,3-oxazolidínu, 0,244 g 2,4,6-trichlórbenzoylchloridu, 8 cm3 bezvodého toluénu a 0,101 g trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá dve hodiny miešať pri teplote blízkej 20 °C. Potom sa pridá 0,896 g 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 13a-dihydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxénu a 0,122 g 4-dimetylaminopyridínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote blízkej 20 °C sa vylúčený trietylamín-hydrochlorid oddelí filtráciou a premyje toluénom. Toluénová iáza sa dvakrát premyje 10 cm3 vody, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) sa stanoví, že výťažok (4S,5R)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B-hydroxy-9-oxo-7B,10B-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxén-13a-yI-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(íerc-butoxykarbonyl)-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu tvorí 77 %, vztiahnuté na transformovaný alkohol, a 63 %, vztiahnuté na alkohol použitý pri reakcii.
Príklad 2
Do banky s obsahom 50 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu zavedie 275 mg kyseliny (2R,3S)-3-fenyl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-( 1 -etoxyetoxy)propiónovej (0,78 mmol) v roztoku 13 cm3 bezvodého toluénu. Potom sa postupne pridá 108,5 μΐ trietylamínu (0,78 mmol) a 189,5 mg l-chlórkarbonyl-2,4,6-trichlórbenzénu (0,78 mmol). Reakčná zmes sa mieša 54 hodín pri teplote blízkej 25 °C. Do bezfarebnej heterogénnej zmesi sa pridá 190,6 mg 4-dimetylaminopyridínu (1,56 mmol). Zmes sa nechá 4 minúty reagovať pri teplote blízkej 25 °C, potom sa pridá 116 mg (0,13 mmol) 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 13a-dihydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11 -taxénu. Zmes sa nechá reagovať 5 minút pri teplote blízkej 25 °C, potom sa reakčná zmes zahreje na teplotu 72 až 73 °C. Zmes sa potom nechá reagovať pri intenzívnom miešaní pri tejto teplote 64 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes žltooranžovej farby zriedi 60 cm3 etylacetátu. Získaná organická fáza sa trikrát premyje 5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, päťkrát 5 cm3 vody a dvakrát 5 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, nakoniec sa vysuší nad síranom sodným.
Po filtrácii a odohnaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa zvyšok (488 mg), ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a dichlórmetánu v objemovom pomere 5 : 95 a uskutočnením dvoch pasáži.
Takto sa získa 46 mg východiskového derivátu baccatínu III a 69 mg (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B-hydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis(2,2,2-trichlóreto xykarbonyloxy)-11-taxén-13a-yl-2-( 1 -etoxyetoxy)-3 -fenyl-3-(terc-butoxykarbonylaminopropionátu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdí infračerveným spektrom a protónovou nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou. Výťažok tvorí 72 %, vztiahnuté na použitý alkohol.
Príklad 3
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa 2,4,6-trichórbenzoylchlorid nahradí 0,120 g pivaloylchloridu, pričom sa získa 1,16 g surového produktu, ktorého analýza uskutočnená veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) ukazuje, že výťažok (4S,5R)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichloretoxykarbonyloxy)-11 -taxén-13B-yl-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(terc-butoxykarbonyl) l,3-oxazolidín-5-karboxylátu tvorí 98 %, vtiahnuté na transformovaný alkohol, a 71 %, vztiahnuté na použitý alkohol.
Príklad 4
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa 2,4,6-trichlórbenzoylchlorid nahradí 0,119 g thionylchloridu, pričom sa použije 0,202 g trietylamínu a získa sa takto 1,36 g surového produktu, ktorého analýza uskutočnená veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) ukazuje, že výťažok (4S,5R)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-7B,LOB- . -bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11 -taxén-13a-yl-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(terc-butoxykarbonyl)-l,3-oxazolidín-»5-karboxylátu tvorí 93 %, vztiahnuté na transformovaný, al- » kohol, a 31 %, vztiahnuté na použitý alkohol.
Príklad 5
K zmiešanému roztoku 0,353 g kyseliny (2R,3S)-2r£l-etoxyetoxy)-3-fenyl-3-/erc-butoxykarbonylaminopropiór» novej a 0,122 g 4-dimetylaminopyridínu v 4 cm3 toluénutsa v priebehu 15 minút a pri teplote blízkej 20 °C pridá 0,244 g l 2,4,6-trichlórbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša ló hodín pri teplote blízkej 20 °C. Potom sa pridá 0,448 g? 4- :
-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB,13a-dihydroxy-9-ΟΧΟ-7Β, 10B-bis(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11 -taxénu a 0,122 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 20 hodín. Analýza uskutočnená veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) ukazuje, že výťažok (2R,3S)- a (2S,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11 -taxén-13a-yl-2-(l-etoxyetoxy)-3-fenyl-3-rerc-butoxykarbonylaminopropionátu tvorí 58 %, vztiahnuté na použitý alkohol, a 100 %, vztiahnuté na transformovaný alkohol.
Pomer obidvoch epimérov (2R,3S)/(2S,3S) sa rovná 84/16.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) v ktorom
    Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinou, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a buď v prvom prípade
    R1 znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylaminoskupinou, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo skupinu všeobecného vzorca R4-O-CO-, v ktorej
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo 4- až 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ako heteroatóm jeden atóm dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, R2 znamená atóm vodíka,
    R3 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny zvolenú z množiny zahrnujúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, β-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CH2-Ph, v ktorom Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo v druhom prípade
    R1 má uvedený význam a navyše znamená atóm vodíka, R2 a R3 tvoria spoločne 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje dva heteroatómy tvorené atómom dusíka a atómom kyslíka, ku ktorým sú R2, resp. R3 viazané a ktorý je pripadne substituovaný v polohe 2 jedným alebo dvomi rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a arylovú skupinu, pričom arylový zvyšok predposlednej uvedenej skupiny a posledná uvedená arylová skupiny znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom uvedené dva substituenty v polohe 2 môžu tvoriť spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, 4- až 7-členný kruh, alebo je v polohe 2 substituovaný trihalogén-metylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovým substituentom,
    G1 znamená acetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu a
    G2 znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(2-trichlór-metylpropoxy)karbonylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu alebo triarylsilylovú skupinu, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a každý arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa vhodne chránený baccatín III alebo 10-desacetylbaccatín III všeobecného vzorca (II) v ktorom G1 a G2 majú uvedené významy, esterifikuje aktivovanou kyselinou všeobecného vzorca (III) v ktorom Ar, R1, R2 a R3 majú uvedené významy a X znamená acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, aroyloxyskupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylový zvyšok a ktorá je prípadne substituovaná 1 až 5 rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu, alebo atóm halogénu, potom sa izoluje získaný produkt.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar, R1, G1 a G2 majú významy uvedené v nároku 1 a R2 a R3 tvoria spoločne oxazolidínový kruh, ktorý je v polohe 2 substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a arylovú skupinu, pričom arylový zvyšok predposlednej uvedenej skupiny a posledná uvedená arylová skupina znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom uvedené dva substituenty v polohe 2 môžu tvoriť s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, 4- až 7-členný kruh, alebo oxazolidínový kruh, ktorý je v polohe 2 substituovaný trihalogénmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovým substituentom, pričom R1 môže tiež znamenať atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa vhodne chránený baccatín III alebo 10-desacetylbaccatín III všeobecného vzorca (11), v ktorom G1 a G2 majú význam uvedený v nároku 1, esterifikuje aktivovanou kyselinou všeobecného vzorca (III), v ktorom Ar, R1 a X majú významy uvedené v nároku 1 a R2 a R3 tvoria spoločne oxazolidínový kruh, ktorý je v polohe 2 substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a arylovú skupinu, pričom arylový zvyšok predposlednej uvedenej skupiny a posledná uvedená arylová skupina znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom uvedené dva substituenty v polohe 2 môžu tvoriť s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, 4- až 7-členný kruh, alebo oxazolidínový kruh, ktorý je v polohe 2 substituovaný trihlalogénmetylovou skupinou alebo feny lovou skupinou substituovanou trihalogénmetylovým substituentom, pričom R1 môže tiež znamenať atóm vodíka.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije aktivovaná kyselina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci alebo aroyloxyskupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo tiež X znamená atóm halogénu zvolený z množiny zahrnujúcej atóm chlóru a atóm brómu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije aktivovaná kyselina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená íerc-butylkarbonyloxyskupinu alebo 2,4,6-trichlórbenzoyl-oxyskupinu, alebo atóm chlóru.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v prítomnosti bázy.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v prítomnosti organickej dusíkatej bázy.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v prítomnosti organickej dusíkatej bázy zvolenej z množiny zahrnujúcej terciáme alifatické amíny, pyridín a aminopyridíny.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, prípadne halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje pri teplote medzi 0 až 90 °C.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje pri teplote 20 °C.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v prítomnosti 1 až 3 ekvivalentov aktivovanej kyseliny vzhľadom na vhodne chránený baccatín III alebo 10-desacetylbaccatín III.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje v prítomnosti aspoň jedného ekvivalentu bázy.
  14. 14. Ester baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (la) v ktorom Ar, R1, R2, R3 a X majú významy uvedené v nároku 1.
    16. Medziprodukt podľa nároku 15 na prípravu esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1 majúci všeobecný vzorec (III), v ktorom R1 a X majú významy uvedené v nároku 1 a R2 a R3 majú významy uvedené v nároku 2.
    17. Medziprodukt podľa nároku 15 alebo 16 na prípravu esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1 majúci všeobecný vzorec (III), v ktorom X má význam uvedený v nároku 3.
    18. Medziprodukt podľa nároku 15 alebo 16 na prípravu esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1 majúci všeobecný vzorec III, v ktorom X má význam uvedený v nároku 4.
    Koniec dokumentu (la), v ktorom R2 a R3 spoločne znamenajú oxazolidinový kruh, ktorý je pripadne substituovaný spôsobom uvedeným v nároku 2, a R1, Ar, G1, G2 a R4 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I), s výnimkou spočívajúcou v tom, že R4 neznamená terc-butylovú skupinu.
  15. 15. Medziprodukt na prípravu esterov baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1 majúci všeobecný vzorec (III)
SK438-95A 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob SK281035B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211739A FR2696464B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000965 WO1994007876A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43895A3 SK43895A3 (en) 1995-08-09
SK281035B6 true SK281035B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=9434116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK438-95A SK281035B6 (sk) 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5717103A (sk)
EP (1) EP0663905B1 (sk)
JP (1) JP3064419B2 (sk)
KR (1) KR100290663B1 (sk)
AT (1) ATE147734T1 (sk)
AU (1) AU689446B2 (sk)
CA (1) CA2146372C (sk)
CZ (1) CZ284818B6 (sk)
DE (1) DE69307526T2 (sk)
DK (1) DK0663905T3 (sk)
ES (1) ES2096328T3 (sk)
FI (1) FI115909B (sk)
FR (1) FR2696464B1 (sk)
GR (1) GR3022286T3 (sk)
HU (1) HU225973B1 (sk)
MX (1) MX9305764A (sk)
NO (1) NO313141B1 (sk)
NZ (1) NZ256443A (sk)
PL (1) PL178090B1 (sk)
RU (1) RU2123493C1 (sk)
SK (1) SK281035B6 (sk)
TW (1) TW372234B (sk)
WO (1) WO1994007876A1 (sk)
ZA (1) ZA937316B (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
ES2290074T3 (es) 1993-07-19 2008-02-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso.
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
AU708545B2 (en) * 1996-05-08 1999-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare taxol
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
JP4502338B2 (ja) * 1999-09-17 2010-07-14 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド化合物の製造法
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
MXPA03002494A (es) 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030054036A1 (en) * 2001-03-13 2003-03-20 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
DE60220519T2 (de) * 2001-04-20 2007-09-27 The University Of British Columbia, Vancouver Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US20060188508A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Cohen Stanley N Methods and compositions for modulating angiogenesis
CA2646156C (en) 2006-03-22 2016-05-24 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
JP5709743B2 (ja) 2008-06-06 2015-04-30 ハーバー セラピューティクス， インコーポレイテッド １７−アルキニル−７−ヒドロキシステロイドおよび関連する化合物の調製方法
WO2010005850A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The J. David Gladstone Institutes Methods and compositions for modulating angiogenesis
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
JP6578206B2 (ja) 2012-07-19 2019-09-18 レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド Ｃｄ２２に特異的な抗体およびその使用方法
WO2014074218A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
SI3613439T1 (sl) 2013-02-15 2021-11-30 The Regents Of The University Of California Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
US9493413B2 (en) 2013-11-27 2016-11-15 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
JP6083815B2 (ja) * 2014-03-07 2017-02-22 立川ブラインド工業株式会社 タッセル
US10517961B2 (en) 2015-09-25 2019-12-31 ZY Therapeutics, Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
AU2017257504A1 (en) 2016-04-26 2018-10-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
MX2019008503A (es) 2017-01-18 2019-09-13 F1 Oncology Inc Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos.
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CN111902147A (zh) 2018-01-31 2020-11-06 加莱拉实验室有限责任公司 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗
CA3096838A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CA3105879A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
WO2020148612A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
CA3131895A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
US20230002740A1 (en) 2019-12-12 2023-01-05 Ignite Immunotherapy, Inc Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
CN115023443A (zh) 2020-01-29 2022-09-06 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗mdr1抗体及其用途
JP2023528416A (ja) 2020-06-04 2023-07-04 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ａｂｃｇ２抗体及びそれらの使用
US20230192902A1 (en) 2020-06-04 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
KR20230023032A (ko) 2020-07-14 2023-02-16 화이자 인코포레이티드 재조합 백시니아 바이러스
WO2022051390A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
WO2022103603A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US34277A (en) * 1862-01-28 Improvement in lamps
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
USRE34277E (en) * 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Also Published As

Publication number Publication date
TW372234B (en) 1999-10-21
MX9305764A (es) 1995-01-31
ZA937316B (en) 1994-04-22
JPH08501787A (ja) 1996-02-27
HUT72616A (en) 1996-05-28
HU9500970D0 (en) 1995-06-28
DK0663905T3 (da) 1997-02-03
FI951593A (fi) 1995-04-04
WO1994007876A1 (fr) 1994-04-14
CZ83995A3 (en) 1995-09-13
CZ284818B6 (cs) 1999-03-17
GR3022286T3 (en) 1997-04-30
RU2123493C1 (ru) 1998-12-20
CA2146372C (fr) 2003-09-09
SK43895A3 (en) 1995-08-09
NZ256443A (en) 1996-07-26
FI115909B (fi) 2005-08-15
FR2696464A1 (fr) 1994-04-08
KR950703545A (ko) 1995-09-20
PL178090B1 (pl) 2000-02-29
ATE147734T1 (de) 1997-02-15
NO313141B1 (no) 2002-08-19
EP0663905B1 (fr) 1997-01-15
PL308239A1 (en) 1995-07-24
NO951200D0 (no) 1995-03-29
CA2146372A1 (fr) 1994-04-14
HU225973B1 (en) 2008-02-28
AU689446B2 (en) 1998-04-02
DE69307526D1 (de) 1997-02-27
EP0663905A1 (fr) 1995-07-26
DE69307526T2 (de) 1997-05-22
RU95110766A (ru) 1996-12-27
FR2696464B1 (fr) 1994-11-10
AU5114893A (en) 1994-04-26
FI951593A0 (fi) 1995-04-04
ES2096328T3 (es) 1997-03-01
KR100290663B1 (ko) 2001-09-17
US5977375A (en) 1999-11-02
NO951200L (no) 1995-03-29
JP3064419B2 (ja) 2000-07-12
US5717103A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281035B6 (sk) Spôsob prípravy esterov baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii, ester baccatínu iii alebo 10-desacetylbaccatínu iii a medziprodukt na uvedený spôsob
KR100311198B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
US5861515A (en) Process for the preparation of taxane derivatives
US5637723A (en) Process for preparing taxane derivatives
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
SK285797B6 (sk) Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu
US6130336A (en) Process for preparing paclitaxel
SK281075B6 (sk) Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov
SK280576B6 (sk) Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
RU2320652C2 (ru) Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения
SK280965B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
HUT66773A (en) Method for preparing 13-alpha-cinnamoyl-baccatine iii or 10-deacetyl baccatine iii

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20131004