JP5709743B2 - 17−アルキニル−7−ヒドロキシステロイドおよび関連する化合物の調製方法 - Google Patents
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Description
本PCT国際出願は、2008年6月6日に出願された米国仮特許出願第61/059,658号からの優先権を主張する。
本発明の実施形態は、性ステロイド受容体において望ましくない結合活性を有する反応によるステロイド不純物を本質的に含まない17−エチニル−10R,13S−ジメチル2,3,4,7,8R,9S,10,11,12,13,14S,15,16,17−ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3R,7R,17S−トリオールおよびこれに関連する他の医薬活性化合物の調製方法に関する。
17−エチニル−10R,13S−ジメチル2,3,4,7,8R,9S,10,11,12,13,14S,15,16,17−ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3R,7R,17S−トリオール(本明細書では、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールまたは化合物1とも称する)は、慢性の非増殖性炎症に起因する病状の処置に有効である。他の抗炎症ステロイド類とは対照的に、化合物1は、かかる化合物による望ましくない副作用の一因となり得る活性である、性ステロイド核受容体における結合活性が本質的にないことがわかった。ステロイドの合成中間体、副産物、副生成物または性ステロイド受容体活性(1つもしくは複数)が影響あるいはモジュレートされることがあり得るような他の不純物、および化合物1の調製物中に存在し得るような他の不純物は、副作用の一因となり得るため望ましくない。したがって、核の性ステロイド活性(1つまたは複数)に影響またはモジュレートする不純物(合成中間体、ステロイド副生成物または副産物)の生成が回避される化合物1ならびにその類似体および誘導体の調製方法は有用である。
17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールを得るための反応シーケンスでは、予測に反して、別の場合では提示され得ない性ステロイド受容体活性(1つまたは複数)を付与する望ましくないステロイド不純物(1種類または複数種)を含有する物質が生成されることがわかった。このような不純物は、17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの医薬としての許容性に有害な影響を及ぼす。17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製物中にこのような不純物が存在することは報告されておらず、その存在により、該存在を除去または性ステロイド活性(1つもしくは複数)が存在しないであろうレベルまで低減させるためのさらなるコストが追加される。本明細書に開示する反応シーケンスは、望ましくないステロイド不純物(1種類または複数種)の生成を回避し、したがって、不純物(1種類または複数種)の除去またはレベル低減を行うために、このようにして得られる17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの精製の必要性を回避するものである。
(1)(a)好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンを酸化剤と接触させ、7位に=O(ケトン)官能基を直接導入する工程;
(b)好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールを還元剤と接触させ、7位の該=O(ケトン)官能基を主にβ−配置のヒドロキシルに変換する工程;ならびに
(c)任意選択で保護されたアルキニルアニオンを、好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−17−オン−3β,7β−ジオールと接触させ、17位の該=O(ケトン)官能基への該アルキニルアニオンの付加によって17位に主にα−配置のアルキニル置換基を導入する工程
を含む、7位に酸素置換基がないステロイド副生成物を本質的に含まない17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法。
(2)前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールである、項目1に記載の方法。
(3)前記好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンが、
(式中、R 1 は、−H、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである)
の構造を有する、項目1に記載の方法。
(4)前記好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールが、
の構造を有する、項目1に記載の方法。
(5)前記好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールが、
(式中、R 1 は、−H、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、R 2 は、−H、C 1〜6 アルキルまたはアリールである)
の構造を有する、項目1に記載の方法。
(6)R 1 がC 1〜6 アルキルまたはフェニルである、項目5に記載の方法。
(7)前記好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−17−オン−3β,7β−ジオールが、
(各R 3 および各R 4 は、独立してC 1〜6 アルキルまたはアリールである)
の構造を有する、項目1に記載の方法。
(8)前記アルキニルアニオンが、M−C≡C−Si(R 5 ) 3 (式中、R 5 は、独立してC 1〜6 アルキルまたはアリールであり、Mは、第I族、第II族または遷移金属である)の構造を有する、項目7に記載の方法。
(9)MがLi、MgまたはZnである、項目8に記載の方法。
(10)R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が−CH 3 である、項目1〜9いずれか1項に記載の方法。
(11)(a)
の構造を有する好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールを、還元剤と接触させ、7位の=O(ケトン)官能基を主にβ−配置のヒドロキシに変換する工程;
(b)工程(a)の生成物の17位のケタール官能基を、=O(ケトン)官能基に変換する工程;および
(c)3位のアセトキシ基を3β−ヒドロキシに変換する工程、または
(b’)工程(a)の生成物の3位のアセトキシ基を3β−ヒドロキシに変換する工程;および
(c’)17位のケタール基を=O(ケトン)官能基に変換する工程;ならびに
(d)
の構造を有する工程(b)と(c)または工程(b’)と(c’)の生成物の3β位および7β位のヒドロキシル基をMe 3 SiO−基に変換する工程;ならびに
(e)工程(e)の生成物を、リチウムトリメチルシリル−アセチリドと接触させ、17位の=O(ケトン)官能基へのアセチリドの付加によってエチニル置換基を17位に、主にα−配置で導入する工程;
(f)
の構造を有する工程(e)の反応生成物を水性の酸と接触させ、−SiMe 3 を−Hと交換し、それにより、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールを得る工程
を含む、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法。
(12)(a)構造
好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオンを還元剤と接触させ、7位の=O(ケトン)官能基を、主にβ−配置のヒドロキシに変換する工程;
(b)工程(a)の反応生成物の17位のオキシムを=O(ケトン)官能基に変換する工程;
(c)工程(b)の反応生成物のアシルオキシ基を3β−ヒドロキシに変換する工程;
(d)工程(c)の生成物の3位と7位のヒドロキシ基をMe 3 SiO基に変換する工
程;および
(e)工程(d)の反応生成物をリチウムトリメチルシリルアセチリドと接触させ、17位の=O(ケトン)官能基へのアセチリドの付加によってエチニル置換基を17位に、主にα−配置で導入し、それにより、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールを得る工程
を含む、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法。
(13)17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオール生成物を再結晶によって精製するさらなる工程を含む、項目1、11または12に記載の方法。
(14)前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオール生成物を、再結晶によってメタノール−水から精製する、項目13に記載の方法。
(15)前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールである、項目14に記載の方法。
定義 本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、または文脈によって示唆されない限り、本明細書において定義する用語は、記載の意味を有する。記載の実施形態および実施例の説明は、本発明を例示するものであって、なんら本発明の限定を意図しない。特に矛盾または示唆のない限り(例えば、互いに排他的な要素または選択肢を含むことにより)、該説明において、および本明細書全体を通して、用語「a」および「an」は、1つ以上を意味し、用語「または/もしくは」は、および/またはを意味する。
への影響と通常関連している核受容体をいい、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体−α(ERα)、エストロゲン受容体−β(ERβ)およびプロゲステロン受容体が挙げられる。
(1)好適に保護されたアセチレンアニオンを、好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンと接触させ、17位の=O官能基へのアセチレンアニオンの付加によって17位αにエチニル基を導入する工程;
(2)好適に保護された17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17α−ジオールを酸化剤と接触させ、=O官能基を7位に導入する工程;および
(3)好適に保護された17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−7−オン−3β,17α−ジオールを還元剤と接触させ、7位の=O官能基をβ−ヒドロキシルに直接変換する工程を含む経路によって調製した。
(a)好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンを酸化剤と接触させ、
7位に=O官能基を直接導入する工程;
(b)好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールを還元剤と接触させ、7位の=O官能基をβ−ヒドロキシルに変換する工程;
(c)好適に保護されたアセチレンアニオンを、好適に保護されたアンドロスタ−5−エン−17−オン−3β,7β−ジオールと接触させ、17位の=O官能基へのアセチレンアニオンの付加によって17α位にエチニル基を導入する工程
を含む。
工程(a)では、好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンは、3β−ヒドロキシルと、ヒドロキシルおよびケトンに対して典型的に使用される保護基(Greene,T.W.“Protecting groups in organic synthesis”Academic Press,1981に示されている)で保護された=O官能基を有する。ヒドロキシ保護基は、(1)17位の=O官能基を保護するため(既に存在しない場合)(または(1’)17位に事前に導入されたケトン保護基に有害な影響を及ぼすものを導入するための条件が必要とされない)、および(2)7位に=O官能基を直接導入するために必要とされる条件に適したものであるのがよい。また、好ましいヒドロキシ保護基は、(3)7位に導入される=O官能基を充分な選択性を伴って還元し、7β−ヒドロキシを主要異性体として得るために必要とされる条件に適したもの、および(4)=O官能基の還元によって形成されるアリルアルコールが充分な安定性を有する条件下で除去されるものである。(1)〜(4)の条件を満たすヒドロキシ保護基としては、エステル、通常、アリールエステルまたはC1〜6アルキルエステル、(17位の=O官能基の保護基がケタールであり、使用される還元剤がボロヒドリド系還元剤である場合)が挙げられる。より強力なヒドリド還元剤の使用では、ヒドロキシ保護基の早期の減少を抑制するためのヒドロキシ保護基として、ヒンダードエステルまたは置換メチルエーテルが必要とされ得る。好ましい=O保護基は、ジメチルケタール、ジエチルケタールまたはエチレングリコールから調製されるスピロケタールなどのケタールである。好ましい好適に保護されたデヒドロエピアンドロステロンは、3β−アセトキシ−アンドロスタ−5−エン−17−オンのエチレンケタールである。
実施例1. 3β−トリメチルシリルオキシ−アンドロスタ−5−エン−17−オン(TMS−DHEA)の合成:DHEAを、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS)およびサッカリン(触媒として)と、アセトニトリル中で合わせる。反応混合物を数時間、窒素雰囲気下で攪拌しながら還流加熱した。遊離アンモニアを微真空下でパージした。次いで、容量を蒸留によって減少させた後、混合物を冷却し、析出した生成物を濾過によって収集した。TMS−DHEA生成物の濾過ケークを冷アセトニトリルで洗浄し、0.5%以下の乾燥減量(LOD)まで温窒素で乾燥させ、単離収率ほぼ90%の標題化合物を得た。
プロセスA:プロセスBによる化合物1の調製物の不純物プロファイリングのためのHPLC条件を表1に示す。
Claims (17)
- 7位に酸素置換基がないステロイド副生成物を本質的に含まない17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法であって、該方法は、
(a)保護されたデヒドロエピアンドロステロンを酸化剤と接触させ、7位に=O(オキソ)官能基を直接導入する工程;
(b)工程(a)から得られる、保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールを還元剤と接触させ、その7位の=O(オキソ)官能基をヒドロキシルに変換する工程であって、ここで、該7位のヒドロキシルは、α−配置に比較してβ−配置が優勢的に形成される、工程;ならびに
(c)任意選択で保護されたアルキニルアニオンを、工程(b)から得られる、保護されたアンドロスタ−5−エン−17−オン−3β,7β−ジオールと接触させ、17位の該=O(オキソ)官能基への該アルキニルアニオンの付加によって17位にアルキニル置換基を導入する工程
を含み、該工程(c)からの17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールは、該ステロイド副生成物を本質的に含まず、該本質的に含まないとは、ERαおよびERβに対する結合親和性がKi>10μMとなるように17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが調製されることを特徴とする、調製方法。 - 前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールである、請求項1に記載の方法。
- 前記保護されたデヒドロエピアンドロステロンが、
の構造を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールが、
の構造を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記保護されたアンドロスタ−5−エン−7,17−ジオン−3β−オールが、
の構造を有する、請求項1に記載の方法。 - R1がC1〜6飽和アルキルまたはフェニルである、請求項5に記載の方法。
- 前記保護されたアンドロスタ−5−エン−17−オン−3β,7β−ジオールが、
の構造を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記アルキニルアニオンが、M−C≡C−Si(R5)3(式中、R5は、独立してC1〜6飽和アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルまたはアリールであり、Mは、第I族、第II族または遷移金属である)の構造を有する、請求項7に記載の方法。
- MがLi、MgまたはZnである、請求項8に記載の方法。
- R1 が−CH3である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- R 2 が−CH 3 である、請求項5に記載の方法。
- R 3 およびR 4 が−CH 3 である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法であって、該方法は、
(a)
(b)工程(a)から得られる生成物の17位のケタール官能基を、=O(オキソ)官能基に変換する工程;および
(c)3位のアセトキシ基を3β−ヒドロキシルに変換する工程、または
(b’)工程(a)から得られる生成物の3位のアセトキシ基を3β−ヒドロキシルに変換する工程;および
(c’)17位のケタール基を=O(オキソ)官能基に変換する工程;ならびに
(d)工程(b)と(c)または工程(b’)と(c’)から得られる生成物の3β位および7β位のヒドロキシル基を(CH3)3SiO−基に変換する工程であって、該工程(b)と(c)または工程(b’)と(c’)から得られる生成物は、
の構造を有する、工程;
(e)工程(d)から得られる生成物を、リチウムトリメチルシリル−アセチリドと接触させ、17位の=O(オキソ)官能基へのアセチリドの付加によってエチニル置換基を17位に導入する工程であって、該17位のエチニル置換基は、β−配置に比較してα−配置が優勢的に形成される、工程;ならびに
(f)
を有する、工程(e)から得られる反応生成物を水性の酸と接触させ、−Si(CH3)3を−Hと交換する工程
を包含し、
該工程(f)からの17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールは、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まず、該本質的に含まないとは、ERαおよびERβに対する結合親和性がKi>10μMとなるように17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが調製されることを特徴とする、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法。 - 17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まない17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールの調製方法であって、該方法は、
(a)以下の構造
(b)工程(a)から得られる反応生成物の17位のオキシムを=O(オキソ)官能基に変換する工程;
(c)工程(b)から得られる反応生成物のアセトキシ基を3β−ヒドロキシルに変換する工程;
(d)工程(c)から得られる生成物の3位および7位のヒドロキシル基を(CH3)3SiO基に変換する工程;および
(e)工程(d)から得られる反応生成物をリチウムトリメチルシリルアセチリドと接触させ、17位の=O(オキソ)官能基へのアセチリドの付加によってエチニル置換基を17位にα−配置で導入する工程であって、ここで、該該17位でのエチニル置換基は、β−配置に比較してα−配置が優勢的に形成される、工程
を包含し、
ここで、該工程(e)からの17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールは、該17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,17β−ジオールを本質的に含まず、該本質的に含まないとは、ERαおよびERβに対する結合親和性がKi>10μMとなるように17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが調製されることを特徴とする、調製方法。 - 17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオール生成物を再結晶によって精製するさらなる工程を含む、請求項1、13または14に記載の方法。
- 前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオール生成物を、再結晶によってメタノール−水から精製する、請求項15に記載の方法。
- 前記17α−アルキニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールが、17α−エチニル−アンドロスタ−5−エン−3β,7β,17β−トリオールである、請求項16に記載の方法。
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