CN103360458B

CN103360458B - 一种阿比特龙的合成方法

Info

Publication number: CN103360458B
Application number: CN201210081054.6A
Authority: CN
Inventors: 刘平; 袁建栋
Original assignee: XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Current assignee: Borui Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2012-03-26
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2032-03-26
Also published as: CN103360458A

Abstract

本发明涉及一种阿比特龙的合成方法，以脱氢表雄酮为原料，将羟基形醚键保护基，接着和3-溴吡啶与格式试剂反应获得3β-取代氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇，将3β-取代氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇和酸或脱水剂等在有机溶剂中加热脱水后再脱去羟基保护基获得阿比特龙。本发明的方法具有简单易操作，使用低毒原料，特别适合工业化生产。

Description

一种阿比特龙的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿比特龙（Abiraterone）的合成方法。

背景技术

前列腺癌在西方国家中是最常见的实体癌症之一，是继肺癌之后的与癌症相关的男性死亡的第二致病因。

阿比特龙的3β-羟基乙酰化衍生物阿比特龙醋酸酯（Abiraterone acetate）是一种口服药物，美国FDA于2011年4月29日批准阿比特龙醋酸酯与强的松（类固醇）联合用于治疗晚期（转移）抵抗前列腺癌患者。阿比特龙醋酸酯是一种靶向细色素P45017A1（CYP17A1）的药物，细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用。该药物通过减少这种刺激癌细胞继续生长的激素的生成而起作用。因为阿比特龙醋酸酯具有广阔的商业前景，受到越来越多人的重视。

目前已报道的阿比特龙醋酸酯合成路线主要有两条，分别是在GB228377A中报道的如下所示的合成方法：

以及在J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471中报道的另一条合成路线，如下所示：

GB228377A中报道的合成方法使用水合肼，水合肼毒性较大，且实验操作危险性高；在J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471中报道的合成方法使用了Tf₂O（三氟甲磺酸酐），该步骤中会有较多的脱3-乙酰氧基成烯的副产物，收率较低且副产物不易分离纯化；在Suzuki偶联反应中，乙酰基容易脱除，生成阿比特龙及阿比特龙的混合物；同时，这两条合成路线中均使用了双（三苯基磷）二氯化钯和硼烷，这些试剂价格昂贵且反应收率一般。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的合成阿比特龙的方法，解决合成阿比特龙过程中副产物较多，使用危险性和毒性较大的水合肼，以及解决使用价格昂贵的钯催化剂和硼烷的问题。

为了解决上述问题，本发明提供了如下的合成路线制备阿比特龙：

流程1

具体步骤如下：

1）用保护基对式1所示的化合物（脱氢表雄酮，Dehydroepiandrosterone）的羟基进行成醚保护，制备得到式2所示的化合物；

其中R为取代或未取代的C₁-C₆的烷基，取代或未取代的C₁-C₆硅烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基烷基、取代或未取代的杂环基等。R优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。

步骤1）所述的羟基的成醚保护的方法是本领域的常规方法，例如：当R为甲基时，使用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯等甲基化试剂。在诸如THF、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂中反应。当使用碘甲烷时，用氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱性物质，然后再加入卤代甲烷进行甲基化反应；当使用硫酸二甲酯时，首先加入碳酸钾，然后再加入硫酸二甲酯，控制反应温度不宜过高，进行甲基化反应。

当R为取代甲基时，可用的成醚试剂包括但不限于MOMX、MEMX等，其中所述X为F、Cl、Br、I。所述方法使用氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠等碱性物质加入化合物1的溶液中，然后再与所述试剂发生成醚反应。

当R为取代或未取代的苄基时，可用成醚试剂包括但不限于卤苄、甲氧基取代卤苄，等等。所述方法与甲基化反应相同。

当R为三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）等取代硅基作为保护基时，选择TESX、TBSX、TMSX等试剂，其中X为F、Cl、Br、I。所述方法将化合物和所选择试剂加入诸如吡啶、THF、二氯甲烷等有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，室温或加热条件下反应。

2）将步骤1）中制备得到的式2的化合物（(3β)-取代氧基脱氢表雄酮，(3β)-substitutedoxyl Dehvdroepiandrosterone）与3-溴吡啶和格式试剂或锂试剂反应，制备得到式3的化合物；

上述反应，是将3-溴吡啶与格式试剂发生格式反应，或与锂试剂发生取代反应，并进一步和式2所示的化合物反应。

所述的格式反应，采用本领域常规方法，在无水有机溶剂中，无水无氧条件下，如氮气、氩气等保护进行。所述的有机溶剂包括但不限于THF、二氯甲烷、无水乙醚等；通常格式反应在低温下进行，例如-78℃至0℃。所述的格式试剂是异丙基氯化镁，所述的锂试剂包括n-BuLi等。

3）将步骤2）中制备得到的式3化合物 (（3β）-取代氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇，（3β）-substitutedoxyl-17-（3-Pyridyl)androsta-5-ene-17-ol)在脱水剂的存在下，有机溶剂中加热制备得到式4化合物；

所述的脱水剂包括：对甲基苯磺酸（PTS）、浓硫酸、浓盐酸、甲磺酰氯（MsCl）、KHSO₄、SOCl₂、P₂O₅、POCl₃、BF₃.Et₂0、H-蒙脱石等；所述的有机溶剂包括：甲苯、苯、硝基苯、二氯甲烷等。所述的加热过程，是在50℃至所用有机溶剂的回流温度下进行，所用脱水剂用量为0.1-2.5倍当量。

4）将步骤3中制备得到的式4化合物(（3β）-取代氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5,16-二烯，（3β）-substitutedoxyl-17-（3-Pyridyl)androsta-5，16-diene)脱去羟基保护，制备得到阿比特龙。

所述的脱保护采用本领域技术人员熟知的方法，例如当R为甲基、乙基等保护基，可使用三溴化硼、氯化铁、三氯化铝等路易斯酸，在-78℃至100℃之间，在二氯甲烷、丙酮等有机溶剂中，反应0.5至24小时。

当R为甲氧甲基、甲氧乙氧甲基等取代的甲基作为保护基时，可以使用ZnBr₂、TiCl₄、MgBr₂、TESCl、FeCl₃等，在二氯甲烷、乙醚、醋酐等有机溶剂中，在-78℃至室温条件下，反应0.5-24小时。

当R为三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）等取代硅基作为保护基时，可以使用氢氟酸-三乙胺复合物、氢氟酸-吡啶复合物、氢氧化钾、碳酸钾、四丁基氟化铵等，在甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等有机溶剂中，在0℃至室温条件下，反应0.5-24小时。

本发明的另一个目的，是提供一种用于制备阿比特龙的中间体：

其中R为取代或未取代的C₁-C₆的烷基，取代或未取代的C₁-C₆硅烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基烷基、取代或未取代的杂环烷基等。R优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。

本发明提供了一种全新的合成阿比特龙的方法，该方法优点在于，使用稳定醚键作为保护醇羟基的方法，并且使用温和的方法脱去保护基，所用成醚试剂价格低廉，容易获得，收率较高。克服了现有合成方法中使用乙酰基保护时，乙酰基不稳定容易脱去，造成反应条件剧烈，副产物较多的缺点。

此外，本发明的方法使用价格低廉的3-溴吡啶，未使用钯催化剂和硼烷，使成本大大降低。整个反应过程容易操作，该路线反应中副产物的数量和含量都得到有效控制，提高了阿比特龙的产品质量。所述方法的工艺路线简单、成本低廉、易于操作、且收率较高，解决了现有技术中合成路线中成本高，毒性大的缺点，具有较广阔的工业应用前景。

具体实施例

除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的。

为了使本发明的技术手段、创作特征和发明的有益效果更加清晰，易于理解，下面将列举实施例，对本发明进一步的阐释。

实施例1

步骤1：

将2.32g的化合物1（脱氢表雄酮）溶于无水THF 50ml中，室温下加入氢化钠0.22g，搅拌30分钟后，缓慢注射碘甲烷2.5ml（2.28g/ml），然后加热至40℃搅拌2.5小时，将反应液冷却至室温后，反应液中加入150ml水，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥过夜，滤除硫酸镁，蒸除溶剂，得到2.13g的化合物2-1（（3β）-甲氧基脱氢表雄酮）粗品，收率88.4%。

¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ=0.88（s，3H），0.96-1.05（m，1H），1.03（s，3H），1.04-1.14（m，1H），1.28-1.32（m，2H），1.45-1.56（m，4H），1.62-1.71（m，3H），1.81-1.90（m，3H），1.91-1.98（m，1H），2.06-2.14（m，2H），2.21-2.36（m，2H），2.43-2.49（dd，J=15.2，8.0 Hz，1H），3.15（s，3H），3.18-3.19（m，1H），5.39（d，J=2.0 Hz，1H）

步骤2：

首先将9ml的n-BuLi（2M，THF）溶于20ml无水THF中，放置在低温反应槽中冷却至-78℃，再将1.20g的3-溴吡啶溶于20ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加至正丁基锂中，-78℃下搅拌30分钟，再将1.53g的化合物2-1溶于10ml无水THF，缓慢滴入反应液中，升温至-40℃反应2小时。先加入10ml饱和氯化铵淬灭反应，再加入150ml水，然后用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，合并有机层，水洗（3×50ml）和饱和氯化钠50ml洗涤后，无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂，再用15ml石油醚：乙酸乙酯（体积比2:1）重结晶，得到1.46g的化合物3-1（（3β）-甲氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇），收率75.7%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.87（s，3H），1.01（s，3H），1.14-1.26（m，2H），1.31-1.41（m，2H），1.46-1.79（m，8H），1.99-2.24（m，7H），2.91-3.00（m，1H），3.12（s，3H），4.78（s，1H），5.30（d，J=5.2 Hz，1H），7.30-7.31（m，1H），7.65-7.67（m，1H），8.39-8.40（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.47（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤3：

将1.46g的化合物3-1溶于甲苯40ml中，然后加入1.32g的PTS加热至105℃，在三口瓶的一侧装置分水器，反应3小时后，冷却至室温。减压蒸除甲苯后，向剩余的液体中加入100ml水，然后用乙酸乙酯（4×50ml）萃取，合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸镁干燥过夜，减压蒸除乙酸乙酯后，用10ml石油醚：乙酸乙酯（体积比3:1）重结晶，得到0.79g的化合物4-1（（3β）-甲氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯），收率56.7%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.94-1.05（m，2H），1.00（s，3H），1.01（s，3H），1.34-1.42（m，2H），1.47-1.82（m，7H），1.98-2.24（m，6H），2.91-3.01（m，1H），3.13（s，3H），5.30（d，J=5.2 Hz，1H），6.19（s，1H），7.31-7.35（m，1H），7.72-7.76（m，1H），8.43-8.44（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.59（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤4：

将0.52g的BBr₃溶于10ml干燥二氯甲烷中，置于低温反应槽中冷却至0℃，将0.63g的化合物4-1溶于15ml干燥二氯甲烷中，缓慢滴加至BBr₃溶液中，滴加过程中控制温度不高于0℃，滴加完毕，升至室温，搅拌过夜。加水淬灭反应，再用二氯甲烷（3×40ml）萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥过夜。减压蒸除溶剂，用8ml石油醚：乙酸乙酯（体积比2:1）重结晶，得到0.56g的阿比特龙，收率92.5%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.93-1.04（m，2H），1.00（s，3H），1.01（s，3H），1.30-1.43（m，2H），1.46-1.79（m，7H），1.96-2.23（m，6H），3.21-3.31（m，1H），4.65（d，J=4.4 Hz，1H），5.31（d，J=5.2 Hz，1H），6.19（s，1H），7.32-7.34（m，1H），7.72-7.76（m，1H），8.42-8.43（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.58（d，J=1.6 Hz，1H）。

实施例2

步骤1：

将2.35g的化合物1溶于30ml无水THF中，室温下氢化钠0.24g，搅拌30分钟后，将1.12g的MEMCl溶于15ml无水THF中，缓慢滴加至反应液中，控制温度不高于0℃，搅拌1小时，升至室温后，反应液中加入150ml水，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥过夜，滤除无水硫酸镁，蒸除溶剂，得到2.88g的化合物2-2(（3β）-甲氧乙氧甲氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇)粗品，收率93.9%。

¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ=0.89（s，3H），0.94-1.04（m，1H），1.03（s，3H），1.06-1.14（m，1H），1.27-1.31（m，2H），1.46-1.56（m，4H），1.64-1.74（m，3H），1.80-1.90（m，3H），1.92-1.98（m，1H），2.03-2.12（m，2H），2.22-2.36（m，2H），2.43-2.48（dd，J=15.2，8.0 Hz，1H），3.20（s，3H），3.25-3.26（m，1H），3.28-3.31（m，4H），5.26（d，J=2.0 Hz，1H），5.32（s，2H）

步骤2：

如实施例1所述的方法，得到1.37g的化合物3-2(（3β）-甲氧乙氧甲氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇)，收率77.9%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.87（s，3H），1.16-1.27（m，2H），1.04（s，3H），1.35-1.44（m，2H），1.47-1.79（m，8H），2.00-2.26（m，7H），3.23-3.24（m，1H），3.19（s，3H），3.27-3.31（m，4H），4.85（s，1H），5.30（d，J=5.2 Hz，1H），5.33（s，2H），7.30-7.31（m，1H），7.66-7.67（m，1H），8.38-8.39（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.47（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤3：

氮气保护，在0℃条件下，将1.37g化合物3-2溶于15ml二氯甲烷中，加入0.6ml三乙胺，再慢慢滴加0.5ml甲磺酰氯，升温至回流，搅拌4小时，冷却，慢慢加入20ml水淬灭反应，分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，旋干后用10ml石油醚：乙酸乙酯（体积比2:1）重结晶，得到0.83g的化合物4-2(（3β）-甲氧乙氧甲氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯)，收率63.1%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=1.00-1.05（m，8H），1.36-1.43（m，2H），1.47-1.83（m，7H），1.97-2.24（m，6H），3.20（s，3H），3.25-3.27（m，1H），3.27-3.31（m，4H），5.24（s，2H），5.33（d，J=5.2 Hz，1H），6.21（s，1H），7.31-7.34（m，1H），7.73-7.76（m，1H），8.43-8.44（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.58（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤4：

将0.83g的化合物4-2 溶于25ml无水二氯甲烷中，然后缓慢加入无水溴化锌0.47g，室温下搅拌4小时，向反应液中加入50ml水和2M盐酸20ml，再用二氯甲烷（3×20ml）萃取水层，无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂，再用10ml乙酸乙酯：石油醚（体积比2：1）重结晶，即可得到终产物阿比特龙0.59g，收率88.9%。

实施例3

步骤1：

将2.54g的化合物1溶于30ml吡啶中，然后缓慢滴入TMSCl（三甲基氯硅烷）1.91g，室温下搅拌3小时，向反应液中加入60ml水，再用乙酸乙酯（3×50ml）萃取水层，合并有机层，用水50ml和饱和食盐水50ml洗涤有机层后，加入无水硫酸镁干燥过夜，即得到2.86g的化合物2-3（（3β）-三甲基硅氧基去氢表雄酮）粗品，收率90.0%。

¹H-NMR（400 MHz，CDCl₃） δ=0.31（s，9H），0.95（s，3H），0.95-1.05（m，1H），1.05（s，3H），1.07-1.15（m，1H），1.29-1.32（m，2H），1.48-1.57（m，4H），1.67-1.76（m，3H），1.85-1.99（m，4H），2.05-2.17（m，2H），2.28-2.39（m，2H），2.45-2.51（m，1H），3.25-3.26（m，1H），5.32（d，J=2.0 Hz，1H）

步骤2：

首先将0.43g的异丙基氯化镁溶于15ml无水THF中，在低温反应槽中冷却至0℃，搅拌，再将0.60g的 3-溴吡啶溶于20ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加至反应液中，0℃反应30分钟，再将1.24g的化合物2-3溶于10ml无水THF，缓慢滴入反应液中，升温至室温反应2小时。先加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭，再加入150ml水后，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，合并有机层，水洗（3×50ml）和饱和氯化钠50ml洗涤后，无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂后，在用10ml乙酸乙酯：石油醚（体积比2:1）重结晶，得到1.46g的化合物3-3(（3β）-三甲基硅氧基-17-（3-吡啶基）-雄甾-5-烯-17-醇)，收率82.6%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.32（s，9H），1.05（s，3H），1.10（s，3H），1.17-1.29（m，2H），1.33-1.44（m，2H），1.49-1.85（m，8H），2.05-2.31（m，7H），3.27-3.28（m，1H），4.76（s，1H），5.33（d，J=5.2 Hz，1H），7.31-7.32（m，1H），7.65-7.67（m，1H），8.37-8.39（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.48（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤3：

如实施例1所述的方法，使用1.13g的化合物3-3，得到0.75g的化合物4-3，收率54.1%。

¹H-NMR（400 MHz，DMSO-d ₆） δ=0.34（s，9H），0.90-1.02（m，2H），1.02（s，3H），1.04（s，3H），1.35-1.45（m，2H），1.52-1.92（m，7H），2.00-2.24（m，6H），2.51-2.61（m，1H），5.35（d，J=5.2 Hz，1H），6.08（s，1H），7.41-7.46（m，1H），7.72-7.75（m，1H），8.44-8.46（dd，J=4.8，1.2 Hz，1H），8.65（d，J=1.6 Hz，1H）

步骤4：

氮气保护，将2.06g的化合物4-3溶于30ml二氯甲烷中，在0℃下缓慢加入50mg氢氟酸-三乙胺配合物，保持0℃搅拌30小时，向反应液中加入100ml水，再用二氯甲烷（3×50ml）萃取水层，合并有机层，水洗（2×50ml），饱和食盐水洗（2×50ml），加入无水硫酸镁干燥，旋干，再用20ml乙酸乙酯：石油醚（体积比2：1）重结晶，即得到1.41g的阿比特龙，收率82.0%。

实施例4

步骤1：

将2.73g化合物1溶于30ml丙酮中，加入2.00g的无水碳酸钾。冷却至0℃，缓慢滴入1.31g的硫酸二甲酯，控制温度不高于0℃，室温搅拌2小时后，再加入10ml的氨水处理反应液，再搅拌10分钟。反应液中加入120ml水，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，合并有机层，用水和1M NaOH溶液洗涤有机层。无水硫酸镁干燥过夜，旋干，得到2.50g的化合物2-1，收率87.3%。

步骤2：

如实施例3所述的方法，使用0.87g的化合物2-1，得到0.86g的化合物3-1，收率78.4%。

步骤3：

将0.86g化合物3-1溶于20ml氯苯中，再向反应液中加入0.62g硫酸氢钾和少量分子筛，加热回流1.5h，减压蒸除氯苯后，加入50ml水，用乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并有机层后，水（20ml）和饱和食盐水（20ml）洗涤后，无水硫酸镁干燥过夜，滤出无水硫酸镁，减压蒸除溶剂，用10ml丙酮重结晶后，干燥得到0.49g的化合物4-1，收率60.0%。

步骤4：

如实施例1所述的方法，使用1.22g的化合物4-1，得到1.02g的阿比特龙，收率86.6%。

虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims

1.一种阿比特龙的合成方法包括如下步骤：

1)用保护基对脱氢表雄酮的羟基进行成醚保护，制备得到式(2)所示的化合物

2)将步骤1)中制备得到的式(2)的化合物与3-溴吡啶和格式试剂或锂试剂反应，制备得到式(3)的化合物

3)将步骤2)中制备得到的式(3)化合物在脱水剂的存在下，有机溶剂中加热制备得到式(4)化合物

4)将步骤3)中制备得到的式(4)化合物脱去羟基保护，制备得到阿比特龙；

其中R为取代或未取代的C₁-C₆的烷基，取代或未取代的C₁-C₆硅烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基烷基、取代或未取代的杂环基。

2.如权利要求1所述的方法，所述的R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。

3.如权利要求1或2所述的方法，在步骤1)在碱性条件下反应，所述的碱是NaH、碳酸钾、NaOH、碳酸钠或碳酸氢钠。

4.如权利要求1或2所述的方法，在步骤2)中，所述锂试剂是n-BuLi，所述格式是异丙基氯化镁。

5.如权利要求1或2所述的方法，在步骤3)中，所述脱水剂是对甲基苯磺酸(PTS)、浓硫酸、浓盐酸、甲磺酰氯(MsCl)、KHSO₄、SOCl₂、P₂O₅、POCl₃、BF₃.Et₂0、H-蒙脱石；所述有机溶剂是甲苯、苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二氯甲烷。

6.如权利要求1或2所述的方法，在步骤4)中，所述的脱羟基保护是在酸性条件下进行，所述的酸是三溴化硼、氯化铁、三氯化铝。

7.一种如下式所示的用于制备阿比特龙的中间体：

8.如权利要求7所述的中间体，其特征在于R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。