JP3722835B2 - １７−（３−ピリジル）ステロイドの合成 - Google Patents
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Description
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１６，１７−二重結合及び１７−（３−ピリジル）置換基を有するステロイドの合成に関する。
２．関連技術の記述
両者とも1993年3月15日に出願され、それぞれ1993年10月6日と14日に公開された英国特許出願公開第2265624号明細書（British Technology Group Limited）と国際公開第93/20097号明細書（British Technology Group Limited, S.E.Barrie, M.Jarman及びG.A.Potter）において、本発明者らは、アンドロゲン依存性疾病及びエストロゲン依存性疾病、特にそれぞれに対応する前立腺癌及び乳癌の治療に有用な一群の化合物として１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドを記述した。これらの化合物のうち数種は、他の用途をもつ最終生成物を調製するための合成における中間体として既に文献に記述されているが、それ以外の化合物は新規であった。とりわけ、1993年3月25-26日に英国、ケンブリッジ、ロビンソンカレッジで開催されたthe SmithKline Beecham Research Symposium及び1993年3月28-31日に英国シェフィールドで開催されたthe British Association for Cancer Research meetingでポスターが展示された。ケンブリッジのポスターは以下のような例示された１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドの合成を記述する。
上記分子は、ステロイドのエノールトリフラート（トリフルオロメチルスルホン酸エステル）と適切な３−ピリジル求核性カップリングパートナーとを可能性のあるパラジウム触媒による交差カップリング（G.A.Potter及びR.McCague, J. Org Chem.55, 6184-6187(1990)）にかけることにより合成された。この合成は、求核性活性化剤として炭酸ナトリウムを用い、水性ＴＨＦ中でジエチル（３−ピリジル）ボランを使用して達成された。この反応は顕著な効率で進行し、可能性のあるトリフラートの加水分解又はエチルカップリングは起こらず、８０％の単離収率で所望の化合物が得られた（スキーム１）。
スキーム１
（最終化合物ではＲ′＝Ｈである）
トリフラート類は高価な出発物質であるので、別のルートが望ましい。更に、ポスターの文字通りの内容にもかかわらず、３−オールを得るために、３−オールではなく保護基として３−アセテートを使用して反応を行わなくてはならない。それから次に別の段階で３−アセテートを３−オールに加水分解する。上記特許出願では概略的に以下のような別のルート（スキーム２）が提案されている。
スキーム２
ここでＸはステロイドのＡ、Ｂ及びＣ環残基を表し、Ｒは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ15置換基の各々は独立に水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基又は２−５個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ基、又は一緒になってオキソもしくはメチレン基を表し、又はＲ14とＲ15基の一つは一緒になって二重結合を表し、他のＲ15基は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ16は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｚ1及びＺ2の各々は独立にヒドロキシ基又は１−４個の炭素原子のアルコキシもしくはアルキル基、好ましくはエチル基もしくはメトキシを表す。
発明の概要
驚くべきことに、３β−アシルオキシ−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイド、特に好ましい化合物である式（１）
の３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンの調製において、ヨウ化ビニル中間体を介して、保護されていない３β−ヒドロキシ基化合物を使用して反応が起こることが知見された。（ａ）交差カップリング反応において使用する有機ホウ素化合物（ボラン）の割合をステロイド１当量あたり１．２当量以下に維持することにより、又は（ｂ）交差カップリング反応の反応生成物をアセトニトリル及びメタノールの混合物から結晶化させることにより、副生成物を減少させることができる。それ故、ヨウ化ビニル中間体を介するこの経路は大規模合成にむいている。
本発明の原理は、３β−ヒドロキシ−又はステロイドの３β−（低級アシルオキシ）基が２−４個の炭素原子を有する３β−（低級アシルオキシ）−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換ステロイドを調製する方法において、ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換されているか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボラン、特に式（２）
（式中、Ｒは水素原子もしくは１−４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｚ1及びＺ2の各々は独立にヒドロキシ基又は１−３個の炭素原子のアルコキシもしくはアルキル基を表し、又はＺ1及びＺ2は一緒になって２もしくは３個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す。）
のボランと３β−ヒドロキシ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステロイドとをステロイド１当量あたり少なくとも１．０当量のホウ素化合物の割合で、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための溶媒である有機液体中でパラジウム複合体の触媒による交差カップリング反応させ、所望により３β−ヒドロキシ反応生成物を３β−アシルオキシエステルにエステル化することを含む方法であり、前述の要件（ａ）又は（ｂ）を含むものである。
好ましい実施態様の記述
好ましくは、１７−ヨード（“ヨウ化ビニル”）又は１７−ブロモ出発化合物は、スキーム２に示される１４，１５及び／又は１６の位置に所望に応じた置換のあるＤ環を有する。最も好ましくは、それは対応する１７−ケトンから、対応するヒドラゾンを介して調製するのが便利である。好ましくは、ヨウ化ビニル又は臭化ビニルは１４，１５及び１６位で置換されておらず、その場合それはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から調製できる。ヒドラジン化において、最も好ましくは硫酸ヒドラジンであるプロトン供与体の触媒量と共にヒドラジン一水和物を使用するのが好ましい。
好ましくは、テトラアルキルグアニジンなどの強塩基の存在下、特に、安価で容易に入手できるテトラメチルグアニジンの存在下でヒドラゾンをヨウ素でヨウ素化又は臭素で臭素化する。
交差カップリング反応で、好ましくはホウ素化合物はジエチルボラン又はジメトキシボランである（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｅｔ又はＯＭｅ）。ボランには他に、ホウ素原子が環状エーテル環の一部、例えばＺ1及びＺ2＝１，２−エチレンジオキシ又は１，３−プロピレンジオキシであるものが含まれる。本発明の実施態様（ａ）で、加えるボランの割合は、ステロイド１当量あたり、ホウ素は少なくとも１．０当量であるが１．２当量以下である。好ましくは約１．１当量であるが、実施態様（ｂ）では、ステロイドに対するホウ素化合物の割合は少なくとも１．２：１ないし１．５：１のより多い割合が好ましい。より多い割合では、より良い収率で生成物が得られるが、より多くの夾雑物質であるボラン、ホスフィン及び／又はパラジウム化合物を生じる。しかし、実施態様（ｂ）では、これらはアセトニトリル溶媒で取り除かれる。どちらの実施態様でも、パラジウム化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）ホスフィン複合体、又はパラジウム（０）ホスフィン種に還元できる化合物、特に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）である。パラジウムの対応するレドックス還元による金属状態への酸化の可能性を最小とするために、反応容器は不活性ガス、特にアルゴン又は窒素で置換されているのが好ましい。
交差カップリング反応は、一つは水相で他相は有機相である二相で実施するのが好ましい。有機相は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための有機溶媒、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。ジオキサンなどの他の環状エーテルもＴＨＦの代わりに使用できる。炭酸ナトリウムなどの求核性の活性化剤を使用するのが好ましい。この場合、求核性の活性化剤は通常水相に存在させる。
反応後、反応生成物中に生成される夾雑物質である有機ホウ素のための溶媒であり、先の有機溶媒（例えばＴＨＦ）と混和できるが、水とは混和できないもう一つの有機溶媒を最初に加えて、無機塩を取り除くことができる。その後、有機相、例えばＴＨＦ−ジエチルエーテルと水（水相）を分離できる。この分離後、種々の仕上げの手順を行うことができる。特に実施態様（ａ）に適した一つの手順では、ＴＨＦ及びジエチルエーテルを例えば混合物として蒸発させて取り除く。残った反応生成物を、ジエチルエーテルであり得る第３の溶媒で洗い、好ましくは室温以下に冷却し、最も好ましくは１０℃以下に冷却する。第３の有機溶媒は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物の溶解度が小さいものであり、重要なことだが少なくとも１種の有機ホウ素化合物（及び夾雑している少なくとも１種のホスフィン及びパラジウム化合物）を取り除くものである。ジエチルエーテルが好ましい。
実施態様（ｂ）で使用される別の仕上げの手順には、アセトニトリル／メタノールからの結晶化が含まれる。アセトニトリルは、溶液中にホウ素化合物とパラジウム化合物を保つ好ましい結晶化溶媒であり、それ故メタノールに対し過剰に使用する。例えば容量比で少なくとも５：１の過剰で、好ましくは約８：１で使用する。
３β−アシルオキシ（アルキルカルボニルオキシ）化合物（そのアセトキシ化合物が好ましい）を調製するために、アセチル、プロピオニル、ブチリルの塩化物又は無水物などの標準的なアシル化（アシル−エステル化）剤を段階（ｄ）で使用できる。段階（ｄ）の最終生成物は、エタノール／水、次にヘキサンから結晶化されるよりもヘキサンから直接結晶化され得る。仕上げの手順は逆相クロマトクラフィー、即ち比較的脂溶性の固相を使用することが好ましい。この手順では、主たる副生成物であるビス−ステロイド化合物は選択的に固相に保持され、所望の生成物からうまく分離して溶出され得る。
本発明を以下の実施例で説明する。実施例１では、３β−ヒドロキシ生成物が実施態様（ａ）でクロマトグラフィー処理なしで生成される。実施例２で、３β−ヒドロキシ生成物を単離しないが、段階（ｄ）で不純物は副生成物の１６，１７−ビス（ステロイド）と同定された。逆相クロマトグラフィーでこれを取り除くことができるが、副生成物が同定されたので、当業者はクロマトグラフィーの必要性なくして、それを取り除く方法を見出だすことがより簡単にできる。更に、前述したように示唆した有機ホウ素：ステロイドのより高い比で、この不純物を産生する副反応が減少すると考えられる。
スキーム３
実施例１
この実施例は実施態様（ａ）を説明する。
（ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン
エタノール（５００ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン（２８．８ｇ，０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン一水和物（１９．５ｍｌ，０．４ｍｏｌ）、次に水（２ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３日間撹拌した後、混合物を水（３リットル）に注ぎ、白色の結晶状の固体として生成物を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過で集め、冷水（２×５０ｍｌ）で、次にＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。それから、生成物を真空下、最初にシリカゲル上で、最後にＰ2Ｏ5上で乾燥し、白色の結晶状固体として標記化合物を得た（２９．６ｇ，９８％）。
注 １）Schwederら、p.202,化合物No.2の方法（トリエチルアミンを使用）により、濾過するのが困難である非常に細かい結晶状の生成物を得た。
．２）Schwederら、p.203,化合物No.4の方法（酢酸ナトリウム緩衝液を使用）の方法で、試行実験で僅かに低い収率（９６％）であったが、上述した変法で、濾過しやすい生成物を優れた収率（９８％）で得た。
（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
氷／水浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２Ｌ）中のヨウ素（５３．３ｇ，０．２１ｍｏｌ）溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６３ｍｌ，５７．６ｇ，０．５０モル）を加えた。
それから、ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン（３０．２５ｇ，０．１０モル）を約２時間かけて、反応温度を０℃に保ちながら移入用の針を使用して上述のヨウ素溶液にゆっくりと加えた。ヒドラゾン溶液を全て加えた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。それから、残った油を油浴で４時間熱し、冷却し、Ｅｔ2Ｏに溶解させた。Ｅｔ2Ｏ溶液を水相が酸性になるまで１ＭのＨＣｌで洗浄し、０．５ＭのＮａＯＨ、次に１ＭのＮａ2Ｓ2Ｏ3、最後に水で洗浄した。Ｅｔ2Ｏ相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、粗生成物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン（３：２）からの再結晶化により標記化合物をオフホワイトの結晶として得た（３５．８ｇ，９０％）。
（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
Aldrich Chemical Co.Ltd.から入手したジエチル（３−ピリジル）ボラン（３．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（７．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。それから炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，５０ｍｌ）を加え、８０℃の油溶で４８時間、混合物を撹拌しながら熱し、冷却した。
混合物をＥｔ2Ｏと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＣＯ3）、Ｅｔ2Ｏから蒸発によって２度濃縮し、ＴＨＦ（Ｅｔ2Ｏと共に）を除いた。それから残った固体をＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ2Ｏ溶液をデカントで捨て、残った白色の固体をトルエンから再結晶させた（３．９４ｇ，５６％）。
注 １）ヨウ化ビニルはかなり遅く反応することが知見されたので、ビニルトリフラートを使用するときよりも、反応完了のためにより長い時間を必要とする（４８時間対１時間）。
２）以前の出願の場合（ビニルトリフラートのために）よりも小過剰量のボランが、生成物を単離するのに役立つことが知見された。
３）仕上げの手順により生成物はクロマトグラフィーなしで単離することができ、規模を向上させることができる。
（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
塩化アセチル（１．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の微粉末状の１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（３．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。それから混合物を１２時間、外界の温度で撹拌した。その間に、塩化トリエチルアンモニウムの厚い白色の沈殿が形成された。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを最初にエタノール／水（１：１）から再結晶化させ、最終的にヘキサンから再結晶化させて標記化合物を得た（３．３０ｇ，８４％）。
実施例２
（ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン
デヒドロエピアンドロステロン（２８８ｇ，１．０ｍｏｌ）とエタノール（５．０Ｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに充填した。その撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１９５ｍｌ，４．０ｍｏｌ）を加え、次に水（２０ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（０．６５ｇ，０．００５ｍｏｌ）の溶液を加えた（注：硫酸ヒドラジンは、約４０℃でこの容量の水に溶解する）。室温で５日間撹拌した後、水（４．５Ｌ）を加え、混合物を水（１０Ｌ）に注ぎ、白色の結晶状の沈殿を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過により集め、冷水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、それからＥｔ2Ｏ（２×５００ｍｌ）で洗浄した。それから生成物を最初にシリカゲル上で、最終的にＰ2Ｏ2上で真空下で乾燥させ、白色の結晶状の固体として標記化合物を得た。融点２０４−２０６℃（２８４．８ｇ，９４％）。
（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
ヨウ素（１５６．１ｇ，０．６１５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０Ｌ，ＧＰＲグレード）、Ｅｔ2Ｏ（２．０Ｌ，ＢＤＨ特別に乾燥したグレード）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに充填した。その撹拌溶液を氷／水浴で０℃に冷却し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１８８ｍｌ，１７３ｇ，１．５０ｍｏｌ）を加えた。それからＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン（９０．７４ｇ，０．３０ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０℃に保ちながら約２時間でカニュールを通して上記のヨウ素溶液にゆっくりと加えた（注：ヒドラゾンをヨウ素溶液に加えるときにＮ2が放出される）。全てのヒドラゾン溶液を加えた後、混合物を更に１時間撹拌し、沈殿物を沈殿させた（注：反応中、ヨウ化テトラメチルグアニジウムの沈殿が生成する）。それから混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで油が得られるまで濃縮した。
段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン合計２７２．２２ｇ（０．９０ｍｏｌ）を使用して、合計３回この反応を行った。３回の別々の反応からの濃縮残渣を一緒にし、油浴で４時間熱し、それから冷却した（注：この反応により１７，１７−ジヨード副生成物は１７−ヨウ化ビニル生成物に転換する）。それから、この油をＥｔ2Ｏ（５Ｌ）に溶解し、濾過し、更に追加のＥｔ2Ｏ（４Ｌ）で希釈した。
水相が酸性になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ，３×５００ｍｌ）でＥｔ2Ｏを洗浄し、（注：水相が酸性のままであるとき、エーテル溶液の色は茶から黄に変わる）、それから最終的に水（５００ｍｌ）で洗浄した。Ｅｔ2Ｏ相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、容量３Ｌまで濃縮し、それから生成物を結晶化させた。黄色の結晶をシンター上の濾過で集め、ヘキサン（３×５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（３３５．４ｇ，９４％）。エタノール−水（５：１）からの再結晶化で、生成物を白色の結晶として得た（２９７．３ｇ，８３％）。融点１７５−１７６℃、文献の融点１７３−１７４℃。
（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
段階（ｂ）からのステロイドの１７−ヨード生成物（９８．０ｇ，０．２４６ｍｏｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに充填し、これをＴＨＦ（１．１Ｌ）に溶解させた。フラスコをアルゴンで充填し、触媒である塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７３ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を加え、次にジエチル（３−ピリジル）ボラン（４３．３５ｇ，０．２９５ｍｏｌ）を加えた。そのオレンジ色のＴＨＦ溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；５００ｍｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサーを取り付け、装置を再びアルゴンで充填した。それから混合物を、４日間スターラー／加熱マントル（Electrothermal MA）上で撹拌しながら還流（約８０℃）下で加熱し（注：反応が完了すると、有機相の色はオレンジ色から暗オレンジ色／茶色に黒ずむ）、その後冷却した。この反応を、段階（ｂ）からの合計２９４．０ｇ（０．７４ｍｏｌ）のステロイドの１７−ヨード生成物を使用して、合計３回行った。
反応混合物を一緒にし、Ｅｔ2Ｏ（５Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水（２Ｌ）で洗浄し、第１回目の結晶を析出させ、シンター上の濾過で結晶を集めた。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏに再溶解し、第２回目の結晶を得た。上記の仕上げの水相と洗浄液を水蒸気浴上で熱トルエン（２Ｌ）で抽出し、トルエン抽出物を濃縮して更に生成物を得た。上記手順からの粗生成物を一緒にし、それからそれを最小容量の熱メタノールに溶解し、“セライト”（登録商標）のプラグを通して濾過し、等容量のアセトニトリルをメタノール溶液に加えた。それからアセトニトリル／メタノール溶液をロータリーエバポレーターで初めの半分の容量に濃縮し、溶液から結晶化させた。得られた白色の結晶をシンター上の濾過で集め、アセトニトリルで洗浄し、一定の重量になるまで真空下で乾燥した（１９１．１ｇ，７４％）。融点２０２−２１２℃。トルエン−メタノール（５０：１）から第２の再結晶化を行い、生成物を白色の結晶として得た（１４６．８ｇ，５７％）。融点２１４−２１８℃、文献の融点２２８−２２９℃。
（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
以下の反応を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フラスコ内で行った。乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の段階（ｃ）で得たステロイド生成物（２６．５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（７５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ピリジンと過剰の無水酢酸を、最初は７０℃の水浴で、最終的に８０℃の水浴で３０分間、ロータリーエバポレーターで除いた。得られた油をＥｔ2Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ3）、油が得られるまで濃縮し、放置しておくと結晶が得られた。この段階での1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、生成物は、段階（ｃ）のカップリング反応からの副生成物起源の夾雑物質である１６，１７′−ビ（ステロイド）、即ち３β−アセトキシ−１６−（３′−β−アセトキシアンドロスタ−５′，１６′−ジエン−１７′−イル）−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンを約５％含んでいた。
それ故、更に生成物を、シリカを固定相（Merck 15111）とする直径９ｃｍのカラムで、ジクロロメタンで溶出する分取フラシュクロマトグラフィーで精製した。分離は不完全であったけれども、最初に副生成物を溶出し、次に所望の生成物が溶出した。副生成物のかなりの量を含む画分を一緒にし、更にクロマトグラフィーによる精製を行った。
段階（ｃ）のステロイド生成物の合計１４６ｇ（０．４１８ｍｏｌ）を使用して、合計４回、上述の反応及び精製方法を行った。
クロマトグラフィー精製からの、生成物を含むジクロロメタン画分を濃縮し、ヘキサンから再結晶化させ、白色の結晶を得た。それを一定の重量になるまで真空下で乾燥した。得られた生成物の合計量は１３６．０ｇ（８３％）であった。
最小の副生成物を含むジクロロメタン画分を一緒にし、続いてヘキサンからの再結晶化により標記化合物を融点１４２−１４４℃の白色結晶として得た。分析によるとこの物質（“Ａ”）は副生成物であるビス（ステロイド）を６．８％ｗ／ｗ含んでいた。
副生成物であるビス（ステロイド）（２５ｇ）を２１．８％ｗ／ｗ含む、生成物の２回目の白色結晶（“Ｂ”）を得た。１回目と２回目の生成物を逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。カラムに“LiChroprep”（登録商標）（RP-8 reverse-phase Ｃ8 packing, Art.No.9324, Merck, Darmstadt, Germanyから入手）を充填した。クロマトグラフィーの経過を２５３ｎｍのＵＶ検出で、ＨＰＬＣによる純度チエックと共に追跡した。
生成物“Ａ”（１０．１７ｇ）を２００ｍｌの熱アセトニトリルと４０ｍｌの熱メタノールに溶解し、冷却した後、約５００ｇの充填剤を含む１０ｃｍの直径のカラムに濾液を流した。溶離液は５％の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／９５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルであった。７．５１ｇの生成物を画分４−１０から回収した。画分（５００ｍｌ）４−１１は幾分かの不純物を含む生成物を含んでいたが、副生成物であるビス−ステロイドは含んでいなかった。溶離液を２．５％酢酸／９５．５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルに変え、それから５％酢酸／９５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルに変えた。画分１６と１７に見られるピンク色は副生成物であるビス−ステロイドの存在を示した。画分１８は無色であった。カラムを再使用のために１００％アセトニトリルで洗浄できる。
生成物を最初に１００％のアセトニトリルに溶解し、濾液を１００ｇの固相を充填した２ｃｍのカラムに流したということを除いて同様の方法で、生成物“Ｂ”（１ｇ）分離した。酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルを溶離剤として、生成物が非常に良く分離された。
この実施例で、普通のカラムに加えて逆相カラムを使用したが、普通のカラムでは副生成物であるビス−ステロイドを分離することがほとんどできないことが明白で、将来調製において普通のカラムを使用しないことを考えている。
１．発明の分野
本発明は、１６，１７−二重結合及び１７−（３−ピリジル）置換基を有するステロイドの合成に関する。
２．関連技術の記述
両者とも1993年3月15日に出願され、それぞれ1993年10月6日と14日に公開された英国特許出願公開第2265624号明細書（British Technology Group Limited）と国際公開第93/20097号明細書（British Technology Group Limited, S.E.Barrie, M.Jarman及びG.A.Potter）において、本発明者らは、アンドロゲン依存性疾病及びエストロゲン依存性疾病、特にそれぞれに対応する前立腺癌及び乳癌の治療に有用な一群の化合物として１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドを記述した。これらの化合物のうち数種は、他の用途をもつ最終生成物を調製するための合成における中間体として既に文献に記述されているが、それ以外の化合物は新規であった。とりわけ、1993年3月25-26日に英国、ケンブリッジ、ロビンソンカレッジで開催されたthe SmithKline Beecham Research Symposium及び1993年3月28-31日に英国シェフィールドで開催されたthe British Association for Cancer Research meetingでポスターが展示された。ケンブリッジのポスターは以下のような例示された１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドの合成を記述する。
上記分子は、ステロイドのエノールトリフラート（トリフルオロメチルスルホン酸エステル）と適切な３−ピリジル求核性カップリングパートナーとを可能性のあるパラジウム触媒による交差カップリング（G.A.Potter及びR.McCague, J. Org Chem.55, 6184-6187(1990)）にかけることにより合成された。この合成は、求核性活性化剤として炭酸ナトリウムを用い、水性ＴＨＦ中でジエチル（３−ピリジル）ボランを使用して達成された。この反応は顕著な効率で進行し、可能性のあるトリフラートの加水分解又はエチルカップリングは起こらず、８０％の単離収率で所望の化合物が得られた（スキーム１）。
スキーム１
トリフラート類は高価な出発物質であるので、別のルートが望ましい。更に、ポスターの文字通りの内容にもかかわらず、３−オールを得るために、３−オールではなく保護基として３−アセテートを使用して反応を行わなくてはならない。それから次に別の段階で３−アセテートを３−オールに加水分解する。上記特許出願では概略的に以下のような別のルート（スキーム２）が提案されている。
スキーム２
発明の概要
驚くべきことに、３β−アシルオキシ−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイド、特に好ましい化合物である式（１）
本発明の原理は、３β−ヒドロキシ−又はステロイドの３β−（低級アシルオキシ）基が２−４個の炭素原子を有する３β−（低級アシルオキシ）−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換ステロイドを調製する方法において、ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換されているか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボラン、特に式（２）
のボランと３β−ヒドロキシ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステロイドとをステロイド１当量あたり少なくとも１．０当量のホウ素化合物の割合で、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための溶媒である有機液体中でパラジウム複合体の触媒による交差カップリング反応させ、所望により３β−ヒドロキシ反応生成物を３β−アシルオキシエステルにエステル化することを含む方法であり、前述の要件（ａ）又は（ｂ）を含むものである。
好ましい実施態様の記述
好ましくは、１７−ヨード（“ヨウ化ビニル”）又は１７−ブロモ出発化合物は、スキーム２に示される１４，１５及び／又は１６の位置に所望に応じた置換のあるＤ環を有する。最も好ましくは、それは対応する１７−ケトンから、対応するヒドラゾンを介して調製するのが便利である。好ましくは、ヨウ化ビニル又は臭化ビニルは１４，１５及び１６位で置換されておらず、その場合それはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から調製できる。ヒドラジン化において、最も好ましくは硫酸ヒドラジンであるプロトン供与体の触媒量と共にヒドラジン一水和物を使用するのが好ましい。
好ましくは、テトラアルキルグアニジンなどの強塩基の存在下、特に、安価で容易に入手できるテトラメチルグアニジンの存在下でヒドラゾンをヨウ素でヨウ素化又は臭素で臭素化する。
交差カップリング反応で、好ましくはホウ素化合物はジエチルボラン又はジメトキシボランである（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｅｔ又はＯＭｅ）。ボランには他に、ホウ素原子が環状エーテル環の一部、例えばＺ1及びＺ2＝１，２−エチレンジオキシ又は１，３−プロピレンジオキシであるものが含まれる。本発明の実施態様（ａ）で、加えるボランの割合は、ステロイド１当量あたり、ホウ素は少なくとも１．０当量であるが１．２当量以下である。好ましくは約１．１当量であるが、実施態様（ｂ）では、ステロイドに対するホウ素化合物の割合は少なくとも１．２：１ないし１．５：１のより多い割合が好ましい。より多い割合では、より良い収率で生成物が得られるが、より多くの夾雑物質であるボラン、ホスフィン及び／又はパラジウム化合物を生じる。しかし、実施態様（ｂ）では、これらはアセトニトリル溶媒で取り除かれる。どちらの実施態様でも、パラジウム化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）ホスフィン複合体、又はパラジウム（０）ホスフィン種に還元できる化合物、特に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）である。パラジウムの対応するレドックス還元による金属状態への酸化の可能性を最小とするために、反応容器は不活性ガス、特にアルゴン又は窒素で置換されているのが好ましい。
交差カップリング反応は、一つは水相で他相は有機相である二相で実施するのが好ましい。有機相は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための有機溶媒、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。ジオキサンなどの他の環状エーテルもＴＨＦの代わりに使用できる。炭酸ナトリウムなどの求核性の活性化剤を使用するのが好ましい。この場合、求核性の活性化剤は通常水相に存在させる。
反応後、反応生成物中に生成される夾雑物質である有機ホウ素のための溶媒であり、先の有機溶媒（例えばＴＨＦ）と混和できるが、水とは混和できないもう一つの有機溶媒を最初に加えて、無機塩を取り除くことができる。その後、有機相、例えばＴＨＦ−ジエチルエーテルと水（水相）を分離できる。この分離後、種々の仕上げの手順を行うことができる。特に実施態様（ａ）に適した一つの手順では、ＴＨＦ及びジエチルエーテルを例えば混合物として蒸発させて取り除く。残った反応生成物を、ジエチルエーテルであり得る第３の溶媒で洗い、好ましくは室温以下に冷却し、最も好ましくは１０℃以下に冷却する。第３の有機溶媒は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物の溶解度が小さいものであり、重要なことだが少なくとも１種の有機ホウ素化合物（及び夾雑している少なくとも１種のホスフィン及びパラジウム化合物）を取り除くものである。ジエチルエーテルが好ましい。
実施態様（ｂ）で使用される別の仕上げの手順には、アセトニトリル／メタノールからの結晶化が含まれる。アセトニトリルは、溶液中にホウ素化合物とパラジウム化合物を保つ好ましい結晶化溶媒であり、それ故メタノールに対し過剰に使用する。例えば容量比で少なくとも５：１の過剰で、好ましくは約８：１で使用する。
３β−アシルオキシ（アルキルカルボニルオキシ）化合物（そのアセトキシ化合物が好ましい）を調製するために、アセチル、プロピオニル、ブチリルの塩化物又は無水物などの標準的なアシル化（アシル−エステル化）剤を段階（ｄ）で使用できる。段階（ｄ）の最終生成物は、エタノール／水、次にヘキサンから結晶化されるよりもヘキサンから直接結晶化され得る。仕上げの手順は逆相クロマトクラフィー、即ち比較的脂溶性の固相を使用することが好ましい。この手順では、主たる副生成物であるビス−ステロイド化合物は選択的に固相に保持され、所望の生成物からうまく分離して溶出され得る。
本発明を以下の実施例で説明する。実施例１では、３β−ヒドロキシ生成物が実施態様（ａ）でクロマトグラフィー処理なしで生成される。実施例２で、３β−ヒドロキシ生成物を単離しないが、段階（ｄ）で不純物は副生成物の１６，１７−ビス（ステロイド）と同定された。逆相クロマトグラフィーでこれを取り除くことができるが、副生成物が同定されたので、当業者はクロマトグラフィーの必要性なくして、それを取り除く方法を見出だすことがより簡単にできる。更に、前述したように示唆した有機ホウ素：ステロイドのより高い比で、この不純物を産生する副反応が減少すると考えられる。
スキーム３
この実施例は実施態様（ａ）を説明する。
（ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン
エタノール（５００ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン（２８．８ｇ，０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン一水和物（１９．５ｍｌ，０．４ｍｏｌ）、次に水（２ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３日間撹拌した後、混合物を水（３リットル）に注ぎ、白色の結晶状の固体として生成物を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過で集め、冷水（２×５０ｍｌ）で、次にＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。それから、生成物を真空下、最初にシリカゲル上で、最後にＰ2Ｏ5上で乾燥し、白色の結晶状固体として標記化合物を得た（２９．６ｇ，９８％）。
注 １）Schwederら、p.202,化合物No.2の方法（トリエチルアミンを使用）により、濾過するのが困難である非常に細かい結晶状の生成物を得た。
．２）Schwederら、p.203,化合物No.4の方法（酢酸ナトリウム緩衝液を使用）の方法で、試行実験で僅かに低い収率（９６％）であったが、上述した変法で、濾過しやすい生成物を優れた収率（９８％）で得た。
（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
氷／水浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２Ｌ）中のヨウ素（５３．３ｇ，０．２１ｍｏｌ）溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６３ｍｌ，５７．６ｇ，０．５０モル）を加えた。
それから、ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン（３０．２５ｇ，０．１０モル）を約２時間かけて、反応温度を０℃に保ちながら移入用の針を使用して上述のヨウ素溶液にゆっくりと加えた。ヒドラゾン溶液を全て加えた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。それから、残った油を油浴で４時間熱し、冷却し、Ｅｔ2Ｏに溶解させた。Ｅｔ2Ｏ溶液を水相が酸性になるまで１ＭのＨＣｌで洗浄し、０．５ＭのＮａＯＨ、次に１ＭのＮａ2Ｓ2Ｏ3、最後に水で洗浄した。Ｅｔ2Ｏ相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、粗生成物を得た。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン（３：２）からの再結晶化により標記化合物をオフホワイトの結晶として得た（３５．８ｇ，９０％）。
（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
Aldrich Chemical Co.Ltd.から入手したジエチル（３−ピリジル）ボラン（３．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（７．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。それから炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，５０ｍｌ）を加え、８０℃の油溶で４８時間、混合物を撹拌しながら熱し、冷却した。
混合物をＥｔ2Ｏと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＣＯ3）、Ｅｔ2Ｏから蒸発によって２度濃縮し、ＴＨＦ（Ｅｔ2Ｏと共に）を除いた。それから残った固体をＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ2Ｏ溶液をデカントで捨て、残った白色の固体をトルエンから再結晶させた（３．９４ｇ，５６％）。
注 １）ヨウ化ビニルはかなり遅く反応することが知見されたので、ビニルトリフラートを使用するときよりも、反応完了のためにより長い時間を必要とする（４８時間対１時間）。
２）以前の出願の場合（ビニルトリフラートのために）よりも小過剰量のボランが、生成物を単離するのに役立つことが知見された。
３）仕上げの手順により生成物はクロマトグラフィーなしで単離することができ、規模を向上させることができる。
（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
塩化アセチル（１．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の微粉末状の１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（３．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。それから混合物を１２時間、外界の温度で撹拌した。その間に、塩化トリエチルアンモニウムの厚い白色の沈殿が形成された。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを最初にエタノール／水（１：１）から再結晶化させ、最終的にヘキサンから再結晶化させて標記化合物を得た（３．３０ｇ，８４％）。
実施例２
（ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン
デヒドロエピアンドロステロン（２８８ｇ，１．０ｍｏｌ）とエタノール（５．０Ｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに充填した。その撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１９５ｍｌ，４．０ｍｏｌ）を加え、次に水（２０ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（０．６５ｇ，０．００５ｍｏｌ）の溶液を加えた（注：硫酸ヒドラジンは、約４０℃でこの容量の水に溶解する）。室温で５日間撹拌した後、水（４．５Ｌ）を加え、混合物を水（１０Ｌ）に注ぎ、白色の結晶状の沈殿を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過により集め、冷水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、それからＥｔ2Ｏ（２×５００ｍｌ）で洗浄した。それから生成物を最初にシリカゲル上で、最終的にＰ2Ｏ2上で真空下で乾燥させ、白色の結晶状の固体として標記化合物を得た。融点２０４−２０６℃（２８４．８ｇ，９４％）。
（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
ヨウ素（１５６．１ｇ，０．６１５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０Ｌ，ＧＰＲグレード）、Ｅｔ2Ｏ（２．０Ｌ，ＢＤＨ特別に乾燥したグレード）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに充填した。その撹拌溶液を氷／水浴で０℃に冷却し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１８８ｍｌ，１７３ｇ，１．５０ｍｏｌ）を加えた。それからＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン（９０．７４ｇ，０．３０ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０℃に保ちながら約２時間でカニュールを通して上記のヨウ素溶液にゆっくりと加えた（注：ヒドラゾンをヨウ素溶液に加えるときにＮ2が放出される）。全てのヒドラゾン溶液を加えた後、混合物を更に１時間撹拌し、沈殿物を沈殿させた（注：反応中、ヨウ化テトラメチルグアニジウムの沈殿が生成する）。それから混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで油が得られるまで濃縮した。
段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン合計２７２．２２ｇ（０．９０ｍｏｌ）を使用して、合計３回この反応を行った。３回の別々の反応からの濃縮残渣を一緒にし、油浴で４時間熱し、それから冷却した（注：この反応により１７，１７−ジヨード副生成物は１７−ヨウ化ビニル生成物に転換する）。それから、この油をＥｔ2Ｏ（５Ｌ）に溶解し、濾過し、更に追加のＥｔ2Ｏ（４Ｌ）で希釈した。
水相が酸性になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ，３×５００ｍｌ）でＥｔ2Ｏを洗浄し、（注：水相が酸性のままであるとき、エーテル溶液の色は茶から黄に変わる）、それから最終的に水（５００ｍｌ）で洗浄した。Ｅｔ2Ｏ相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、容量３Ｌまで濃縮し、それから生成物を結晶化させた。黄色の結晶をシンター上の濾過で集め、ヘキサン（３×５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（３３５．４ｇ，９４％）。エタノール−水（５：１）からの再結晶化で、生成物を白色の結晶として得た（２９７．３ｇ，８３％）。融点１７５−１７６℃、文献の融点１７３−１７４℃。
（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール
段階（ｂ）からのステロイドの１７−ヨード生成物（９８．０ｇ，０．２４６ｍｏｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに充填し、これをＴＨＦ（１．１Ｌ）に溶解させた。フラスコをアルゴンで充填し、触媒である塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７３ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を加え、次にジエチル（３−ピリジル）ボラン（４３．３５ｇ，０．２９５ｍｏｌ）を加えた。そのオレンジ色のＴＨＦ溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；５００ｍｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサーを取り付け、装置を再びアルゴンで充填した。それから混合物を、４日間スターラー／加熱マントル（Electrothermal MA）上で撹拌しながら還流（約８０℃）下で加熱し（注：反応が完了すると、有機相の色はオレンジ色から暗オレンジ色／茶色に黒ずむ）、その後冷却した。この反応を、段階（ｂ）からの合計２９４．０ｇ（０．７４ｍｏｌ）のステロイドの１７−ヨード生成物を使用して、合計３回行った。
反応混合物を一緒にし、Ｅｔ2Ｏ（５Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水（２Ｌ）で洗浄し、第１回目の結晶を析出させ、シンター上の濾過で結晶を集めた。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏに再溶解し、第２回目の結晶を得た。上記の仕上げの水相と洗浄液を水蒸気浴上で熱トルエン（２Ｌ）で抽出し、トルエン抽出物を濃縮して更に生成物を得た。上記手順からの粗生成物を一緒にし、それからそれを最小容量の熱メタノールに溶解し、“セライト”（登録商標）のプラグを通して濾過し、等容量のアセトニトリルをメタノール溶液に加えた。それからアセトニトリル／メタノール溶液をロータリーエバポレーターで初めの半分の容量に濃縮し、溶液から結晶化させた。得られた白色の結晶をシンター上の濾過で集め、アセトニトリルで洗浄し、一定の重量になるまで真空下で乾燥した（１９１．１ｇ，７４％）。融点２０２−２１２℃。トルエン−メタノール（５０：１）から第２の再結晶化を行い、生成物を白色の結晶として得た（１４６．８ｇ，５７％）。融点２１４−２１８℃、文献の融点２２８−２２９℃。
（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
以下の反応を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フラスコ内で行った。乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の段階（ｃ）で得たステロイド生成物（２６．５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（７５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ピリジンと過剰の無水酢酸を、最初は７０℃の水浴で、最終的に８０℃の水浴で３０分間、ロータリーエバポレーターで除いた。得られた油をＥｔ2Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ3）、油が得られるまで濃縮し、放置しておくと結晶が得られた。この段階での1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、生成物は、段階（ｃ）のカップリング反応からの副生成物起源の夾雑物質である１６，１７′−ビ（ステロイド）、即ち３β−アセトキシ−１６−（３′−β−アセトキシアンドロスタ−５′，１６′−ジエン−１７′−イル）−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンを約５％含んでいた。
それ故、更に生成物を、シリカを固定相（Merck 15111）とする直径９ｃｍのカラムで、ジクロロメタンで溶出する分取フラシュクロマトグラフィーで精製した。分離は不完全であったけれども、最初に副生成物を溶出し、次に所望の生成物が溶出した。副生成物のかなりの量を含む画分を一緒にし、更にクロマトグラフィーによる精製を行った。
段階（ｃ）のステロイド生成物の合計１４６ｇ（０．４１８ｍｏｌ）を使用して、合計４回、上述の反応及び精製方法を行った。
クロマトグラフィー精製からの、生成物を含むジクロロメタン画分を濃縮し、ヘキサンから再結晶化させ、白色の結晶を得た。それを一定の重量になるまで真空下で乾燥した。得られた生成物の合計量は１３６．０ｇ（８３％）であった。
最小の副生成物を含むジクロロメタン画分を一緒にし、続いてヘキサンからの再結晶化により標記化合物を融点１４２−１４４℃の白色結晶として得た。分析によるとこの物質（“Ａ”）は副生成物であるビス（ステロイド）を６．８％ｗ／ｗ含んでいた。
副生成物であるビス（ステロイド）（２５ｇ）を２１．８％ｗ／ｗ含む、生成物の２回目の白色結晶（“Ｂ”）を得た。１回目と２回目の生成物を逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。カラムに“LiChroprep”（登録商標）（RP-8 reverse-phase Ｃ8 packing, Art.No.9324, Merck, Darmstadt, Germanyから入手）を充填した。クロマトグラフィーの経過を２５３ｎｍのＵＶ検出で、ＨＰＬＣによる純度チエックと共に追跡した。
生成物“Ａ”（１０．１７ｇ）を２００ｍｌの熱アセトニトリルと４０ｍｌの熱メタノールに溶解し、冷却した後、約５００ｇの充填剤を含む１０ｃｍの直径のカラムに濾液を流した。溶離液は５％の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／９５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルであった。７．５１ｇの生成物を画分４−１０から回収した。画分（５００ｍｌ）４−１１は幾分かの不純物を含む生成物を含んでいたが、副生成物であるビス−ステロイドは含んでいなかった。溶離液を２．５％酢酸／９５．５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルに変え、それから５％酢酸／９５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルに変えた。画分１６と１７に見られるピンク色は副生成物であるビス−ステロイドの存在を示した。画分１８は無色であった。カラムを再使用のために１００％アセトニトリルで洗浄できる。
生成物を最初に１００％のアセトニトリルに溶解し、濾液を１００ｇの固相を充填した２ｃｍのカラムに流したということを除いて同様の方法で、生成物“Ｂ”（１ｇ）分離した。酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルを溶離剤として、生成物が非常に良く分離された。
この実施例で、普通のカラムに加えて逆相カラムを使用したが、普通のカラムでは副生成物であるビス−ステロイドを分離することがほとんどできないことが明白で、将来調製において普通のカラムを使用しないことを考えている。
Claims (9)
- ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換されているか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボランと３β−ヒドロキシ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステロイドとをステロイド１当量あたり少なくとも１．０当量のボランの割合で、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物に対する溶媒である有機液体中でパラジウム複合体の触媒による交差カップリング反応させ、３β（低級アシルオキシ）エステルを調製するときには３β−ヒドロキシステロイド反応生成物をヒドロキシ基を低級アシルオキシ基に置換するために有効なエステル化剤と反応させることを含む３β−ヒドロキシ−又はステロイドの３β（低級アシルオキシ）基が２−４個の炭素原子を有する３β−（低級アシルオキシ）−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換ステロイドの調製方法であって、（ａ）ステロイド１当量あたり１．２当量以下のボランを反応させるか、又は（ｂ）交差カップリング反応の反応生成物をアセトニトリル及びメタノールの混合物から結晶化させることを含むことを特徴とする方法。
- 単離するとしないとに係わらず、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物をアセチル−エステル化剤と反応させ、対応する３β−アセトキシ−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドを得ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 出発ステロイドが次の部分式のＤ環を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
（式中、ＨａｌはＩ又はＢｒであり、ＸはステロイドのＡ、Ｂ及びＣ環残基を表し、Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ15置換基の各々は独立に水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基又は２−５個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ基、又は一緒になってオキソもしくはメチレン基を表し、又はＲ14とＲ15基の一つが一緒になって二重結合を表し、他のＲ15基は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ16は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す。） - 出発ステロイドが３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンをヒドラジンと反応させて１７−ヒドラゾンを生成させ、次いで該１７−ヒドラゾンを強塩基の存在下でヨウ素でヨウ素化又は臭素で臭素化して、１６，１７−エン−１７−ヨウ素化物又は１６，１７−エン−１７−臭素化物を生成させることによって製造されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- （３−ピリジル）−置換ボランが次の構造式を有することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
（式中、Ｒは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｚ1及びＺ2の各々は独立にヒドロキシ基又は１−３個の炭素原子のアルコキシもしくはアルキル基、又は一緒になって２又は３個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す。） - 交差カップリング反応を、１相が水性であり、他相が前記有機液体を含む２相中で行うことを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
- 請求項１の要件（ｂ）を用い、アセトニトリル対メタノールの容量比が少なくとも５：１であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
- 請求項１の要件（ｂ）を用い、ステロイド１当量あたりのボランの割合が１．２：１ないし１．５：１であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
- エステルを調製し、エステル化後、反応生成物を逆相クロマトグラフィーにかけることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
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