CN102816199B - 醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，涉及制药领域，二聚体化合物为3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，该方法为：将化合物I和II置于反应器中，溶解后往反应器中加钯催化剂，碱，冷却至室温，过滤，浓缩，加水，萃取，浓缩得化合物III粗品；将该粗品置于反应器中，加吡啶、乙酰化合物，室温搅拌至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加水，萃取，浓缩得二聚体化合物粗品，将其溶解，洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶得醋酸阿比特龙二聚体化合物。经高效液相色谱法检测、面积归一法计算，本发明制得的二聚体化合物纯度高达98%，收率高于80%。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别是涉及一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法。
背景技术
醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）是一种与泼尼松联用的口服药物CYP17抑制剂，由英国癌症研究院和BTG合作开发，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶（P450c17）来阻止睾酮生成，用于治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗、呈转移趋势的难治性前列腺癌和其他睾酮相关疾病的患者。
《Organic Preparations and Procedures International》（1997年29卷1期，123-134页）公开了一种醋酸阿比特龙杂质的合成路径，其以(3β)-3-羟基-5-烯-17-甾酮为原料，经还原、取代、取代、酰化4步，反应合成醋酸阿比特龙，其化学反应式如下：
该合成路径中要产生二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯等，二聚体化合物的化学式为：
现有的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备醋酸阿比特龙：在氩气保护下，向一个2L的圆底烧瓶中加入98.0克0.246mol的3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯，加入1.1mL的THF，搅拌溶解后，加入1.73克0.0025mol的Pd（PPh3）2Cl2和43.35克0.295mol的二乙基(3-吡啶基)硼烷，加入500mL饱和碳酸钠溶液，加热至回流4天，冷却至室温，反应放大三倍，即用294.0克0.74mol的3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯，合并反应液，用5L乙醚萃取，用2L水洗涤乙醚层，浓缩至有晶体析出，过滤，滤饼用乙醚重结晶，得到191.1克粗品17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
（2）制备醋酸阿比特龙二聚体化合物：向一个500mL的圆底烧瓶中加入36.5克上一步中得到的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇和200mL吡啶，再加75mL醋酸酐，室温搅拌24h。浓缩除去吡啶和醋酸酐，加入500mL乙醚，分别用200mL饱和NaHCO3溶液洗涤2次，再干燥Na2CO3溶液，浓缩，重结晶，过柱纯化，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯。通过HPLC（High PerformanceLiquid Chromatography，高效液相色谱法）测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的含量占总重量的6.8%，即纯度为6.8%，收率为21.8%。
现有的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备方法，存在以下缺点：
（1）制备方法复杂，得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物纯度和收率都非常低下，纯度仅为6.8%，收率仅为21.8%。
（2）制备过程中使用乙醚，存在安全隐患，也易造成环境污染。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，制备方法简单，所得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度高于98%，收率高于80%，且制备过程中使用甲醇和水，能避免使用乙醚，更加安全、环保；采用高效液相色谱法，能够实现检测醋酸阿比特龙二聚体化合物。
本发明提供的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，包括以下步骤：S1、在氮气保护下，将化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯、化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，置于反应器中，加入第一有机溶剂溶解后，往反应器中加入钯催化剂和碱，冷却至室温，过滤，浓缩，加入水，萃取，浓缩，得到化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品；其化学反应式如下：
S2、将化合物III的粗品置于反应器中，加入吡啶，再加入乙酰化合物，室温反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，萃取，浓缩，得到二聚体化合物粗品；加入第二有机溶剂，溶解二聚体化合物粗品，用碱溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物；其化学反应式如下：
S3、采用高效液相色谱法检测步骤S2中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，色谱条件如下：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-水体系或者乙腈-水体系，流动相的pH值为1.0~5.0，流速为0.5~2.0ml/min，紫外检测器的检测波长为210nm。
在上述技术方案中，步骤S1中所述化合物I与化合物II的摩尔比为（1~3）：1。
在上述技术方案中，步骤S2中所述化合物III与乙酰化合物的质量体积比为1：（3~40）。
在上述技术方案中，步骤S2中所述化合物III与乙酰化合物的质量体积比为1：10。
在上述技术方案中，步骤S1中所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种；步骤S2中所述第二有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种；步骤S1、S2中采用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种进行萃取。
在上述技术方案中，步骤S1中所述钯催化剂是Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（OAc）2、PdCl2（MeCN）2、Pd2（dba）3中的任意一种。
在上述技术方案中，步骤S1中所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
在上述技术方案中，步骤S2中所述乙酰化合物是乙酰氯、醋酸、醋酸酐中的任意一种。
在上述技术方案中，步骤S2中采用甲醇、乙酸乙酯、二氧六环、丙酮中的任意一种进行重结晶。
在上述技术方案中，步骤S3中所述高效液相色谱法的色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=10：90~90：10，用磷酸缓冲液调流动相pH值至2.0~4.0；流速为1ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%~30%；再量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1%，各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1.0%。
本发明化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯和化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇为起始物，合成化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，再由化合物III为原料，合成醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
（1）本发明的制备方法更简单，所得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度高达98%，收率高于80%。
（2）本发明的制备过程中使用甲醇与水，能够避免使用乙醚，更加安全、环保。
（3）本发明采用高效液相色谱法，能够实现检测醋酸阿比特龙二聚体化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
本发明实施例提供一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，将化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯、化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，置于反应器中，化合物I与化合物II的摩尔比为1：1。加入第一有机溶剂溶解后，往反应器中加入钯催化剂和碱，冷却至室温，过滤，浓缩，加入水，萃取，浓缩，得到化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品；其化学反应式如下：
其中，第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种，钯催化剂是Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（OAc）2、PdCl2（MeCN）2、Pd2（dba）3中的任意一种，碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
S2、将化合物III的粗品置于反应器中，加入吡啶，再加入乙酰化合物，化合物III与乙酰化合物的质量体积比为1：（3~40），优选为1：10。室温反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，萃取，浓缩，得到二聚体化合物粗品；加入第二有机溶剂，溶解二聚体化合物粗品，用碱溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物；其化学反应式如下：
其中，第二有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种，乙酰化合物是乙酰氯、醋酸、醋酸酐中的任意一种，重结晶时采用甲醇、乙酸乙酯、二氧六环、丙酮中的任意一种进行重结晶。步骤S1、S2中采用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种进行萃取。
S3、检测步骤：采用高效液相色谱法检测步骤S2中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，色谱条件如下：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-水体系或者乙腈-水体系，流动相的pH值为1.0~5.0，流速为0.5~2.0ml/min，紫外检测器的检测波长为210nm。
步骤S3中高效液相色谱法的色谱条件可以为：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=10：90~90：10，用磷酸缓冲液调流动相pH值至2.0~4.0；流速为1ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%~30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0%）。
下面通过7个具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤101、合成化合物III
在氮气保护下，将3.98克10mmol化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯和3.49克10mmol化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇置于反应器中，加入100ml二氧六环溶解后，往反应器中加入0.69克Pd（PPh3）4、3.18克30mmol碳酸钠，回流26h，反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩滤液，得到5.58克9mmol化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的白色固体粗品，收率为90.0%。
步骤102、合成醋酸阿比特龙二聚体化合物
将步骤101中得到的5.58克9mmol化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品置于反应器中，加入15ml吡啶，再加入16.8ml醋酸酐，室温反应24h，至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品。用二氯甲烷溶解二聚体化合物粗品，用30mL饱和NaHCO3溶液洗涤二聚体化合物粗品2次，再用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，加入10mL甲醇，重结晶得到5.1克醋酸阿比特龙二聚体化合物。
步骤103、采用高效液相色谱法检测步骤102中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，高效液相色谱法的色谱条件为：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=10：90，用磷酸缓冲液调流动相pH值至2.0；流速为1ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%~30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0%）。
通过液相色谱法测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度为98%（面积归一法），收率为81.0%。1H NMR（400MHz,d-CDCl3）δ8.44-8.43(dd,1H),8.36(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.22-7.19(dd,1H),5.44-5.43(s,1H),5.38-5.37(s,1H),5.11(s,1H),2.10(s,1H),1.13-1.11(s,1H),0.82(s,1H);LC/MS(m/z)704.37(M+1),705.40(M+2),706.38(M+3)。
实施例2
步骤201、合成化合物III
在氮气保护下，将7.96克20mmol化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯和3.49克10mmol化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇置于反应器中，加入100ml四氢呋喃溶解后，往反应器中加入0.5克Pd（OAc）2，4.14克30mmol碳酸钾，回流26h，反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，加入30ml水，用二氯甲烷萃取，浓缩滤液，得到5.2克化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的白色固体粗品，收率为83.9%。
步骤202、合成醋酸阿比特龙二聚体化合物
将步骤201中得到的5.2克8.4mmol的化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品置于反应器中，加入15ml吡啶，再加入52ml醋酸，室温反应24h，至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品。用乙酸乙酯溶解二聚体化合物粗品，用30mL饱和KHCO3溶液洗涤二聚体化合物粗品2次，再用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，用10mL二氧六环进行重结晶，得到5.0克醋酸阿比特龙二聚体化合物。
步骤203、采用高效液相色谱法检测步骤202中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，高效液相色谱法的色谱条件为：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=30：70，用磷酸缓冲液调流动相pH值至3.0；流速为0.5ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%~25%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0%）。
通过液相色谱法测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度为98%（面积归一法），收率为84.7%。1H NMR（400MHz,d-CDCl3）δ8.44-8.43(dd,1H),8.36(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.22-7.19(dd,1H),5.44-5.43(s,1H),5.38-5.37(s,1H),5.11(s,1H),2.10(s,1H),1.13-1.11(s,1H),0.82(s,1H);LC/MS(m/z)704.37(M+1),705.40(M+2),706.38(M+3)。
实施例3
步骤301、合成化合物III
在氮气保护下，将11.94克30mmol化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯和3.49克10mmol化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇置于反应器中，加入100ml乙腈溶解后，往反应器中加入0.8克PdCl2（MeCN）2、6.5克20mmol碳酸铯，回流20h，反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入30ml水，用三氯甲烷萃取，浓缩滤液，得到5.3克化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的白色固体粗品，收率为85.5%。
步骤302、合成醋酸阿比特龙二聚体化合物
将步骤301中得到的5.3克8.6mmol的化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品置于反应器中，加入15ml吡啶，再加入16.8ml乙酰氯，室温反应24h，至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，用三氯甲烷萃取，浓缩，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品。用三氯甲烷溶解二聚体化合物粗品，用30mL饱和碳酸钠溶液溶液洗涤二聚体化合物粗品2次，再用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，用10mL乙酸乙酯进行重结晶，得到5.1克醋酸阿比特龙二聚体化合物。
步骤303、采用高效液相色谱法检测步骤302中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，高效液相色谱法的色谱条件为：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=60：40，用磷酸缓冲液调流动相pH值至4.0；流速为1.5ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%~30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0%）。
通过液相色谱法测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度为98%（面积归一法），收率为84.0%。1H NMR（400MHz,d-CDCl3）δ8.44-8.43(dd,1H),8.36(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.22-7.19(dd,1H),5.44-5.43(s,1H),5.38-5.37(s,1H),5.11(s,1H),2.10(s,1H),1.13-1.11(s,1H),0.82(s,1H);LC/MS(m/z)704.37(M+1),705.40(M+2),706.38(M+3)。
实施例4
步骤401、合成化合物III
在氮气保护下，将3.98克10mmol化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯和3.49克10mmol化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇置于反应器中，加入100ml二氧六环溶解后，往反应器中加入0.8克Pd2（dba）3，5克50mmol碳酸氢钾，回流20h，反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩滤液，得到5.4克化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的白色固体粗品，收率为87.1%。
步骤402、合成醋酸阿比特龙二聚体化合物
将步骤401中得到的5.4克8.7mmol化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯粗品置于反应器中，加入15ml吡啶，再加入216ml醋酸酐，室温反应24h，至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩滤液，得醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品。用乙酸乙酯溶解二聚体化合物粗品，用30mL饱和碳酸钾溶液洗涤二聚体化合物粗品2次，再用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，用10mL丙酮进行重结晶，得到5.4克醋酸阿比特龙二聚体化合物。
步骤403、采用高效液相色谱法检测步骤402中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度，高效液相色谱法的色谱条件为：
采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水体系为流动相，流动相配比为：有机相：水=90：10，用磷酸缓冲液调流动相pH值至5.0；流速为2ml/min，等梯度洗脱；紫外检测器的检测波长为210nm；柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%~30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0%）。
通过液相色谱法测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度为98%（面积归一法），收率为88.5%。1H NMR（400MHz,d-CDCl3）δ8.44-8.43(dd,1H),8.36(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.22-7.19(dd,1H),5.44-5.43(s,1H),5.38-5.37(s,1H),5.11(s,1H),2.10(s,1H),1.13-1.11(s,1H),0.82(s,1H);LC/MS(m/z)704.37(M+1),705.40(M+2),706.38(M+3)。
实施例5
实施例5除步骤501中钯催化剂为PdCl2、碱为碳酸氢钠与实施例4中不同外，其余参数均与实施例4相同。
实施例6
实施例6除步骤601中碱为氢氧化钠与实施例5中不同外，其余参数均与实施例5相同。
实施例7
实施例7除步骤701中碱为氢氧化钾与实施例5中不同外，其余参数均与实施例5相同。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明包含这些改动和变型在内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (1)
1.一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备方法，二聚体化合物为3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，化学式为：
其特征在于，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，将3.98克10mmol化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯、3.49克10mmol化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，置于反应器中，加入100ml二氧六环溶解后，往反应器中加入0.8克Pd2(dba)3和5克50mmol碳酸氢钾，回流20h，反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩滤液，得到5.4克化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的白色固体粗品；其化学反应式如下：
S2、将5.4克化合物III的粗品置于反应器中，加入15ml吡啶，再加入216ml醋酸酐，室温反应24h，至反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩滤液，得到二聚体化合物粗品；用乙酸乙酯溶解二聚体化合物粗品，用30mL饱和碳酸钾溶液洗涤二聚体化合物粗品2次，再用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，采用10ml丙酮进行重结晶，得到5.4克醋酸阿比特龙二聚体化合物；其化学反应式为：
S3、采用高效液相色谱法检测步骤S2中得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物，色谱条件如下：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-水体系，流动相配比为：有机相：水＝90：10，磷酸缓冲液调流动相的pH值为5.0，流速为2.0ml/min，等梯度洗脱，紫外检测器的检测波长为210nm，柱温35℃；理论板数按阿比特龙峰计算不低于3000；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～30％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，运行60min，供试品溶液若有杂质峰，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的0.1倍，各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积的1倍，通过液相色谱法测得、面积归一法计算得到醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度为98％，收率为88.5％。
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