CN102532212B - 一种藤甲酰苷的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种藤甲酰苷生产工艺。采用的技术方案是:在缩合剂与催化剂存在下,氮气保护,藤黄酸与甲醇在有机溶剂中,10–70℃反应3-10小时,加水过滤,乙酸乙酯萃取,减压浓缩得藤黄酸甲酯;氮气保护下,将藤黄酸甲酯与4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯在催化剂存在下,于0-40℃在二氯甲烷中反应0.5-7小时,过滤,滤液减压浓缩后加水,乙酸乙酯萃取,滤液再减压浓缩得四乙酰藤甲酰苷;氮气保护下,四乙酰藤甲酰苷和脱乙酰试剂,在甲醇溶剂中于20-65℃反应5-14小时,过滤,滤液用活性碳脱除杂质,减压浓缩得藤甲酰苷。本发明反应条件温和,产率高、成本低、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种具有抗癌活性的化合物藤甲酰苷的生产工艺。
背景技术
藤甲酰苷是以具有抗癌活性的天然产物藤黄酸为结构母核,对其进行化学修饰得到的。藤黄酸是一种天然产物,是中药藤黄的主要活性成分。具有明显的抗癌活性,能选择性地杀死癌细胞,而对正常的造血系统和白细胞没有影响,但其毒性大、水溶性差等缺点限制其应用。
近年来,国内外学者对藤黄及其活性成分藤黄酸等做了大量的研究工作并致力于提高藤黄酸的水溶解度及生物利用度的研究。尤启冬等人在发明专利(公开号CN 15313448 A)中提出了以藤黄酸类化合物与不同碱基或离子形成水溶性的复合物。金彪等人在发明专利(公开号CN 1390839A 和 公开号 CN 1498889A和公开号CN 1470516 A)中又提出了以藤黄酸类化合物与碱金属离子成盐等,是从提高藤黄酸类化合物的水溶性方面着手进行提高其药用价值的研究。
在对藤黄酸类衍生物构效关系研究的基础上,藤甲酰苷是在以藤黄酸结构为母体,对其6位酚羟基结构进行修饰,引入含吡喃糖结构基团来增大其极性与水溶性,以实现提高其生物利用度的目的。活性测试表明对K562、 SMMC7721、 A549、 LoVo和HL-60等肿瘤细胞具有较好的进行抑制作用。
传统藤甲酰苷的生产工艺,生产工艺复杂,采用硅胶柱分离,使得生产周期长,产率降低,生产成本提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和,产率高、成本低、适合工业化生产的化学合成藤甲酰苷的生产工艺。
本发明的藤甲酰苷生产工艺,其步骤如下:
(1)在缩合剂与催化剂存在下,氮气保护,藤黄酸与甲醇在有机溶剂中,于10–70 ℃温度下反应3-10小时,反应液倒入水中,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,取有机相,干燥,过滤,滤液减压浓缩得藤黄酸甲酯;
其中,所述的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N, N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或浓硫酸;优选为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或N, N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)或1-羟基-7-偶氮苯骈三氮唑;优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)。
有机溶剂为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺,但并不限于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。
(2)氮气保护下,将藤黄酸甲酯与4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯在催化剂存在条件下,于0-40℃下在二氯甲烷溶剂中反应0.5-7小时,过滤,滤液减压浓缩后加水,乙酸乙酯萃取,取有机相,干燥,过滤,滤液再减压浓缩得四乙酰藤甲酰苷;
其中,所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯骈三氮唑、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、叠氮磷酸二苯酯、吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠的一种或两种以上的混合物;优选的,催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或三乙胺的一种或两种以上的混合物。
(3)氮气保护下,四乙酰藤甲酰苷和脱乙酰试剂,在甲醇溶剂中于20-65 ℃下反应5-14小时,将反应液过滤,滤液用活性碳脱除杂质,减压浓缩得藤甲酰苷;
其中,所述的脱乙酰试剂为碳酸钾、乙酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、四氢铝锂或二丁基氧化锡;优选的为二丁基氧化锡、甲醇钠或氢氧化钠。
上述的一种藤甲酰苷生产工艺,为了提高产率及目标产物的纯度,在(1)~(3)步骤中,进一步将每一步骤中得到的产物分别进行重结晶。重结晶时,溶剂可以采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、水的一种或两种以上的混合溶剂;优选为甲醇、乙醇、甲醇和异丙醇和水的混合溶剂、或乙醇和异丙醇和水的混合溶剂。
本发明的藤甲酰苷生产工艺如下:
本发明的有益效果是:本发明的工艺通过催化剂条件下催化,使反应条件温和,产率较高;通过萃取、活性碳吸附、重结晶等后处理方法,使藤甲酰苷的合成脱离了传统的硅胶柱分离等常规手段,大大缩短了生产时间并提高了收率和纯度,采用本发明的方法,藤甲酰苷纯度可达99.8%以上,有利于进行较大规模的生产。
具体实施方式
以下举出实施例,进一步具体地说明本发明。
实施例1 一种藤甲酰苷的生产工艺
1. 藤黄酸甲酯的合成
在干燥的5 L反应瓶中加入藤黄酸628 g (1 mol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐384 g (2 mol),1-羟基苯骈三氮唑 68 g (0.5 mol)。将反应体系置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,氮气保护下向反应瓶内加入2 L THF、 0.6 L N,N-二甲基甲酰胺,室温下搅拌溶解后,缓慢滴加 500 mL 四氢呋喃稀释的160 g甲醇。室温下搅拌反应6小时后停止反应。将反应液倒入2 L水中,析出大量黄色固体,过滤,滤液依次用1 L、1 L、500 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到黄色藤黄酸甲酯粗产物。粗产物用甲醇重结晶,得到藤黄酸甲酯544 g。产率84.7 %。
2. 四乙酰藤甲酰苷的合成
氮气保护下,在5 L 带搅拌棒的圆底烧瓶中加入藤黄酸甲酯565 g (0.88 mol),加入二氯甲烷1 L,200 mL 吡啶,搅拌溶解。冰水浴下缓慢滴加用1 L二氯甲烷稀释的 428 g(0.88 mol)4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯溶液,2 h滴加完毕后,升至室温搅拌反应4小时,TLC检测藤黄酸甲酯完全消失,有极性较大淡黄色产物生成。过滤反应液,滤液减压浓缩除去 CH2Cl2 后加入1.5 L水,并分别用500 ml、500 ml、200 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥处理,过滤,滤液减压浓缩后得四乙酰藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为甲醇:异丙醇:水 = 4:2:1的1.5 L混合溶液重结晶,得四乙酰藤甲酰苷 810 g,产率84.3 %。
3. 藤甲酰苷的合成
氮气保护下,5 L 带搅拌棒的圆底烧瓶中加入四乙酰藤甲酰苷547 g (0.5 mol),含量50 % 固体甲醇钠 82 g(0.75 mol),在1.5 L 甲醇中25℃下,反应5小时,反应完毕后,将反应液过滤,滤液用活性碳脱除杂质后减压浓缩除去甲醇,得藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为乙醇:异丙醇:水 = 5:4:2的2 L混合溶液重结晶,得藤甲酰苷 362 g,产率 78.3 %,藤甲酰苷纯度达到99.8%以上。
mp: 133-135℃;
ESI-MS m/z:947 [M + Na]+,925[ M +H]+;
IR (KBr, cm-1) :3435,2925,1739,1651,1606,1509,1463,1384,1322,1083,1043;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.20 (d, J = 8.4, 2H), 7.37 (d, J = 7.2, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 2H), 6.44 (d, J = 10.2, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.58 (d, J = 10.2, 1H), 5.38 (d, J = 7.2, 1H), 5.10 (b, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.88 (b, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (d, J = 6.6, 2H), 2.52 (d, J = 9.6, 1H), 2.26 (d, J = 9.6, 1H), 2.10-1.85 (br, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
实施例2 一种藤甲酰苷的生产工艺
1. 藤黄酸甲酯的合成
在干燥的5 L反应瓶中加入藤黄酸628 g (1 mol),N,N’二环己基碳二亚胺206 g (1 mol),1-羟基苯骈三氮唑 68 g (0.5 mol)。将反应体系置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,氮气保护下向反应瓶内加入1.5 L 四氢呋喃、500 mL N,N-二甲基甲酰胺,室温下搅拌溶解后,缓慢滴加 1 L 四氢呋喃稀释的200 g甲醇。室温下搅拌反应6小时后停止反应。将反应液倒入2 L冰水中,析出大量黄色固体,过滤,滤液依次用1 L、1 L、500 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到黄色藤黄酸甲酯粗产物。粗产物用1.2 L甲醇重结晶,得到藤黄酸甲酯557 g。产率86.8 %。
2. 四乙酰藤甲酰苷的合成
氮气保护下,在5 L 带搅拌棒的圆底烧瓶中加入藤黄酸甲酯565 g (0.88 mol),加入二氯甲烷1.5 L,200 mL 三乙胺,搅拌溶解。冰水浴下缓慢滴加用1 L二氯甲烷稀释的428 g(0.88 mol) 4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯溶液,2 h滴加完毕后,升至室温搅拌反应5小时,TLC检测藤黄酸甲酯完全消失,有极性较大淡黄色产物生成。过滤,滤液减压浓缩除去 CH2Cl2 后加入1.5 L水,并分别用500 ml、500 ml、200 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥处理,过滤,滤液减压浓缩后得四乙酰藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为甲醇:异丙醇:水 = 6:3:1的1.5 L混合溶液重结晶,得纯四乙酰藤甲酰苷 833 g,产率86.7 %。
3. 藤甲酰苷的合成
氮气保护下,2 L带搅拌棒的圆底烧瓶中加入四乙酰藤甲酰苷547 g (0.5 mol),含量50% 固体甲醇钠 54 g(0.5 mol),在1 L 干燥甲醇中30℃下,反应10小时,反应完毕后,将反应液过滤,滤液用活性碳脱除杂质后减压浓缩除去甲醇,得藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为乙醇:异丙醇:水 = 10:3:4的1.2 L混合溶液重结晶,得纯藤甲酰苷 333 g,产率72.1 %,藤甲酰苷纯度达到99.8%以上。
检测方法同实施例1。
实施例3 一种藤甲酰苷的生产工艺
1. 藤黄酸甲酯的合成
在干燥的5 L反应瓶中加入藤黄酸628 g (1 mol),N,N’二环己基碳二亚胺206 g (1 mol),4-二甲氨基吡啶61 g (0.5 mol),将反应置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,氮气保护下向反应瓶内加入1.5 L 四氢呋喃、500 mL N,N-二甲基甲酰胺、100 L浓硫酸,室温下搅拌溶解后,缓慢滴加 1 L 四氢呋喃稀释的200 g甲醇。室温下搅拌反应6小时后停止反应。将反应液倒入2 L冰水中,析出大量黄色固体,过滤,滤液依次用1 L、1 L、500 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到黄色藤黄酸甲酯粗产物。粗产物用800 mL甲醇重结晶,得到纯藤黄酸甲酯483 g,产率75.3 %。
2. 四乙酰藤甲酰苷的合成
氮气保护下,在5 L 带搅拌棒的圆底烧瓶中加入藤黄酸甲酯321 g (0.5 mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)50 g,加入二氯甲烷1 L,200 mL 三乙胺,搅拌溶解。冰水浴下缓慢滴加用1 L二氯甲烷稀释的428 g(0.88 mol) 4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯溶液,2 小时滴加完毕后,升至室温搅拌反应3小时,TLC检测藤黄酸甲酯完全消失,有极性较大淡黄色产物生成。过滤,滤液减压浓缩除去 CH2Cl2 后加入1.5 L水,并分别用500 ml、500 ml、200 mL乙酸乙酯萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥处理,过滤,滤液减压浓缩得四乙酰藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为甲醇:异丙醇:水 = 6:3:1的1.5 L混合溶液重结晶,得纯四乙酰藤甲酰苷 492 g,产率90.1 %。
3. 藤甲酰苷的合成
氮气保护下,5 L带搅拌棒的圆底烧瓶中加入四乙酰藤甲酰苷492 g (0.4 mol),二丁基氧化锡 125 g(0.5 mol),在1.5 L 干燥甲醇中65 ℃下,回流反应10小时,反应完毕后,将反应液过滤,滤液用活性碳脱除杂质后减压浓缩除去甲醇,得藤甲酰苷粗产物。粗产物用体积比为乙醇:异丙醇:水 = 3:2:1的1.8 L混合溶液重结晶,得纯藤甲酰苷 304 g,产率82.3 %,藤甲酰苷纯度达到99.8%以上。
检测方法同实施例1。
以上具体实施方式中,在第(2)步骤中,催化剂采用了吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶的一种或两种的混合。经试验,本发明的技术方案,采用1-羟基苯骈三氮唑、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、叠氮磷酸二苯酯、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠的一种或两种以上的混合物为催化剂都可以实现本发明。在第(3)步骤中,脱乙酰试剂采用了甲醇钠或二丁基氧化锡。经试验,本发明的技术方案,采用碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠或四氢铝锂为脱乙酰试剂同样可以实现本发明。
Claims (2)
1.一种藤甲酰苷的生产工艺,其特征在于步骤如下:
(1)在缩合剂与催化剂存在下,氮气保护,藤黄酸与甲醇在有机溶剂中,于10–70 ℃温度下反应3-10小时,反应液倒入水中,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,取有机相,干燥,过滤,滤液减压浓缩得藤黄酸甲酯;其中,所述的有机溶剂为四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂;其中,所述的缩合剂为 N, N’-二环己基碳二亚胺;所述的催化剂为1-羟基苯骈三氮唑;
(2)氮气保护下,将藤黄酸甲酯与4-(3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰氯在催化剂存在条件下,于0-40℃下在二氯甲烷溶剂中反应0.5-7.0小时,过滤,滤液减压浓缩后加水,乙酸乙酯萃取,取有机相,干燥,过滤,滤液再减压浓缩得四乙酰藤甲酰苷;其中,所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶和三乙胺的组合;
(3)氮气保护下,四乙酰藤甲酰苷和脱乙酰试剂,在甲醇溶剂中于20-65 ℃下反应5-14小时,将反应液过滤,滤液用活性碳脱除杂质,减压浓缩得藤甲酰苷;
所述的藤甲酰苷的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种藤甲酰苷的生产工艺,其特征在于:步骤(3)中所述的脱乙酰试剂为二丁基氧化锡。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6462041B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-10-08 | Cytovia, Inc. | Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis |
CN1876658A (zh) * | 2006-07-06 | 2006-12-13 | 中国药科大学 | 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 |
CN101289482A (zh) * | 2007-09-29 | 2008-10-22 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 藤黄酸苷衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
CN101613386A (zh) * | 2009-08-12 | 2009-12-30 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-12-27 CN CN201110443519.3A patent/CN102532212B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6462041B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-10-08 | Cytovia, Inc. | Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis |
CN1876658A (zh) * | 2006-07-06 | 2006-12-13 | 中国药科大学 | 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 |
CN101289482A (zh) * | 2007-09-29 | 2008-10-22 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 藤黄酸苷衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
CN101613386A (zh) * | 2009-08-12 | 2009-12-30 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
一类抗肿瘤新药藤甲酰酐的构效关系研究;王洋等;《第八届全国天然有机化学学术研讨会论文集》;20101008;第110页 * |
王洋等.一类抗肿瘤新药藤甲酰酐的构效关系研究.《第八届全国天然有机化学学术研讨会论文集》.2010,第110页. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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