CN1876658A - 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该藤黄酸衍生物是由一氧化氮供体与藤黄酸通过酯键或酰胺键进行偶联得到的化合物。该藤黄酸衍生物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种具有抗肿瘤作用的藤黄酸衍生物，具体为采用不同类型的一氧化氮(简称NO)供体通过酯键或酰胺键与藤黄酸进行偶联的化合物，本发明还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。
背景技术
天然化合物藤黄酸首次从Garcinia属植物的藤黄树脂中分离发现，藤黄酸(Gambogic acid)是藤黄抗肿瘤的重要有效成分。藤黄酸能选择性的有效杀死肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响，研究证明藤黄酸及其衍生物是半胱天冬蛋白酶的激动剂和细胞凋亡的诱导剂，可作为一种有效的针对多种肿瘤系的细胞凋亡诱导剂。
由于藤黄酸和及其衍生化合物具有较显著的细胞毒性，为了寻找到生物活性更优的化合物，学者们对藤黄酸衍生物的合成及其相关结构部位的化学修饰表现了浓厚的兴趣，美国圣地亚哥Marxim药物研究所CAISUI XIONG研究小组(US2003078292、WO0044216)，在天然产物藤黄酸的结构改造修饰方面进行了研究，所涉及的藤黄酸结构改造修饰工作主要集中在C-30、C-8、C-6、C-12、C-9，10位。
体内高浓度的NO通过产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。NO供体是指一类在体内经酶和非酶作用释放一定量NO的化合物。但目前没有采用NO供体与藤黄酸合成一氧化氮供体型藤黄酸衍生物的报导。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种藤黄酸衍生物，具体为采用不同类型的一氧化氮(简称NO)供体与藤黄酸通过酯键或酰胺键进行偶联而形成的藤黄酸衍生物。
本发明另一个目的是提供上述藤黄酸衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述藤黄酸衍生物在制药中的应用。
本发明的技术方案是基于NO高浓度诱导肿瘤细胞凋亡的作用，应用药物设计的基本原理设计合成一氧化氮供体型藤黄酸衍生物，以此提供具有良好抗肿瘤活性的新型藤黄酸衍生物，同时提供其相应的制备方法以及其在制药中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施来实现的：
一种藤黄酸衍生物，该衍生物是由一氧化氮供体与藤黄酸通过酯键或酰胺键进行偶联得到的化合物。
所述的藤黄酸衍生物，其中一氧化氮供体是-ONO2，
所述的藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(I)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；
R5独立代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5代表-(CH2)n-，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(II)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；
R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；
R7代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；R7代表-(CH2)n-，n＝2～4、-CH2CH＝CHCH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键。
所述的藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(III)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；
R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n-苯基-OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R6代表苯基、苯磺酰基；X代表-O-、-NH-。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-；R6代表苯基、苯磺酰基；X代表-O-；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(IV)所示的化合物：
其中：R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；
R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、丙烯基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、异丙基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键。
所述的藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(VII)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH2CH＝CHCH2-，-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、丙烯基；R4独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6，-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、异丙基、烯丙基；R4独立代表H、甲基、乙基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是将藤黄酸衍生物(1)与R5的卤代烷烃生成化合物A，然后化合物A再与硝酸银反应，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧键、邻二羟基；X为卤素。R5的卤代烷烃优选为二溴烷烃。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是将藤黄酸衍生物(2)与中间体B在DMAP、DCC存在条件下作用生成化合物(II)，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；R7代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是将藤黄酸衍生物(3)在DMAP、DCC存在条件下与化合物D作用生成化合物(III)，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n-苯基-OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R6代表苯基、苯磺酰基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；X代表-O-、-NH-。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是将藤黄酸衍生物(7)与Ph3P-I2-咪唑在无水Et2O-乙腈溶液中反应生成R1、R2、R3或R4至少有一个被I取代的藤黄酸衍生物，再将该被I取代的藤黄酸衍生物与硝酸银反应作用生成化合物(IV)；
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、丙烯基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；
当R4被取代时，其合成过程如下：
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法是将藤黄酸衍生物(6)与R1的卤代烷烃反应生成中间体F，化合物F与硝酸银反应作用生成化合物(VII)，其合成过程如下：
其中R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6、-CH2CH＝CHCH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、丙烯基；R4独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；X为卤素。R1的卤代烷烃优选为二溴烷烃。
所述的藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果：
目前，抗肿瘤化合物的活性筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的，实验数据表明，本发明化合物对体外人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有较显著的细胞毒作用(详见实施例中的实验数据)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所用试剂均为市售。所涉及的柱层析采用青岛海洋化工厂生产的100-200目硅胶所装填的硅胶柱层析。
实施例1：藤黄酸-2’-硝基氧乙酯(I-1)
将藤黄酸250mg(0.4mmol)溶于丙酮15ml中，室温下分别加入二溴乙烷0.18ml(2.08mmol)与三乙胺0.4ml，反应液为黄色透明，加料完毕后，回流反应6小时，直接浓缩反应液，干法上柱，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，制备得黄色油状物(A-1)80mg，产率约27％。紧接着将化合物(A-1)80mg(0.11mmol)溶于无水四氢呋喃和乙腈混合溶剂10ml(1∶1)中，室温下加入硝酸银28mg(0.17mmol)，避光回流反应5小时即可，将反应液过滤，除去沉淀物，滤液浓缩，干法上柱，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，制备得黄色粘稠化合物(I-1)20mg，收率26％。
IR(KBr)：v＝3456，2967，2925，2858，1737，1710，1632，1594，1438，1383，1330，1278，1228，1177，1140，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.86(1H，s，6-OH)，7.56(1H，brs，H-10)，6.67(1H，m，H-4)，6.14(1H，m，H-27)，5.45(1H，m，H-3)，5.06(2H，m，H-32，H-37)，4.39((2H，m，H-1’)，3.88(3H，m，H-2’，H-11)，3.30(1H，m，H-31 a)，3.23(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.52(1H，m，H-22)，2.36(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6Hz，H-21a)，2.03(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.70(3H，brs，H-35)，1.63(3H，brs，H-34)，1.57(3H，s，H-40)，1.46(3H，s，H-24)，1.37(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)，ESI-MS 718[M+H]+，740[M+Na]+，756[M+K]+。
HRMS(M+Na)m/z 754.3219(calcd for C41H49O11Na 754.3203)。
实施例2：藤黄酸-3’-硝基氧丙酯(I-2)
参照化合物(A-1)的制备方法，由藤黄酸628mg(1.0mmol)与二溴丙烷0.55ml(5.3mmol)与三乙胺0.92ml(1.0mmol)反应制得黄色油状物(A-2)750mg，收率95％。参照化合物I-1的制备方法，由化合物(A-2)710mg(0.95mmol)与硝酸银242mg(1.43mmol)回流反应，后处理同上，制得黄色粘稠物(I-2)140 mg，收率20％。
IR(KBr)：v＝3456，2967，2924，2858，1736，1710，1632，1593，1438，1383，1331，1279，1228，1177，1140，1048cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.86(1H，s，6-OH)，7.56(1H，brs，H-10)，6.67(1H，m，H-4)，6.14(1H，m，H-27)，5.45(1H，m，H-3)，5.06(2H，m，H-32，H-37)，4.39((2H，m，H-1’)，3.90(2H，m，H-3’)，3.48(3H，m，H-2’，H-11)，3.30(1H，m，H-31a)，3.23(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.52(1H，m，H-22)，2.36(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6Hz，H-21a)，2.03(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.70(3H，brs，H-35)，1.63(3H，brs，H-34)，1.57(3H，s，H-40)，1.28(3H，s，H-19)，1.46(3H，s，H-24)，1.37(1H，m，H-21b).ESI-MS 732[M+H]+，754[M+Na]+，770[M+K]+。
元素分析：C41H49NO11 Found C 67.09％，H 6.72％，N 1.85％，O 23.98％；Calcd C67.29％，H 6.75％，N 1.91％，O 24.05％。
实施例3：藤黄酸-4’-硝基氧丁酯(I-3)
参照化合物(A-1)的制备方法，由藤黄酸628 mg(1.0mmol)与二溴丁烷0.63ml(5.3mmol)、三乙胺0.92ml(1.0mmol)反应制得黄色油状物(A-3)630mg，收率83％。参照化合物(I-1)的制备方法，由化合物(A-3)630mg(1.22mmol)与硝酸银311mg(1.83mmol)，回流反应，后处理同上，制得黄色粘稠物(I-3)160 mg，收率39％。
IR(KBr)：v＝3455，2967，2924，2858，1736，1710，1632，1593，1438，1382，1331，1278，1228，1176，1140，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.86(1H，s，6-OH)，7.56(1H，brs，H-10)，6.67(1H，m，H-4)，6.11(1H，m，H-27)，5.45(1H，m，H-3)，5.07(2H，m，H-32，H-37)，4.54((2H，m，H-1’)，3.53(4H，m，H-2’，H-3’)，4.10(2H，m，H-4’)，3.48(1H，m，H-11)，3.30(1H，m，H-31a)，3.21(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.36(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6Hz，H-21a)，2.02(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.71(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.70(3H，brs，H-35)，1.63(3H，brs，H-34)，1.57(3H，s，H-40)，1.28(3H，s，H-19)，1.46(3H，s，H-24)，1.37(1H，m，H-21b).
ESI-MS 746[M+H]+，768[M+Na]+，784[M+K]+.
元素分析：C42H51NO11 Found C 67.49％，H 6.87％，N 1.88％，O 23.68％；Calcd C67.63％，H 6.89％，N 1.88％，O 23.60％。
实施例4：(32，33)，(37，38)-双环氧-藤黄酸-3’-硝基氧丙酯(I-4)
参照化合物(A-1)的制备方法，由化合物(32，33)，(37，38)-双环氧-藤黄酸(1)180mg(0.27mmol)与二溴丙烷0.14ml(1.4mmol)、三乙胺0.25ml(0.27mmol)反应制得黄色粘稠物(A-4)40mg，收率19％；参照化合物(I-1)的制备方法，由化合物(A-4)30mg(0.038mmol)与硝酸银9.8mg(0.058mmol)回流反应，后处理同上，制得黄色粘稠物(I-4)18 mg，收率62％。
IR(KBr)：v＝3475，3417，2960，2924，2853，1725，1635，1595，1452，1384，1331，1280，1228，1179，1140，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.88(1H，s，6-OH)，7.55(1H，brs，H-10)，6.67(1H，m，H-4)，6.04(1H，m，H-27)，5.42(1H，m，H-3)，4.39((2H，m，H-1’)，3.90(2H，m，H-3’)，3.48(2H，m，H-2’)，3.30(1H，m，H-11)，2.86(2H，m，H-32，H-37)，3.30(1H，m，H-31a)，3.21(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.36(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6Hz，H-21a)，2.02(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.67(3H，brs，H-35)，1.65(3H，brs，H-34)，1.54(3H，s，H-40)，1.40(3H，s，H-24)，1.32(1H，m，H-21b)，1.29(3H，s，H-19).
ESI-MS：764[M+H]+，786[M+Na]+，802[M+K]+。
元素分析：C41H49NO13 Found C 64.27％，H 6.41％，N 1.82％，O 27.13％；Calcd C 64.47％，H 6.47％，N 1.83％，O 27.23％。
实施例5：3-(4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(D-1)
将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物3.46g(18.02mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，0℃下依次加吡啶3.34ml(41.4mmol)、二氯亚砜3.4ml(46.8mmol)，反应液为淡黄色透明，室温搅拌，室温反应16小时结束。反应液用二氯甲烷稀释，然后用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，得橙黄色油状3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物3.44g，产率约90％。
将3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物820mg(3.9mmol)溶解于乙腈15ml中，室温下依次加入间苯二酚451mg(4.1mmol)、无水碳酸钾809mg(5.8mmol)、碘化钾130mg(0.78mmol)，反应液为淡黄色混浊，室温搅拌，室温反应12小时停止，反应液为咖啡色混浊。将反应液中乙腈蒸除，用乙酸乙酯稀释残留物，用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色粉末(D-1)580mg，产率约53％。Mp：110-112℃。
30-{3’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-1)
将藤黄酸314mg(0.5mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，室温下依次加入化合物(D-1)142mg(0.5mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶61 mg(0.5mmol)、二环己基碳二酰亚胺124mg(0.6mmol)，搅拌，室温反应3小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得黄色稠状物(III-1)380mg，产率85％。
IR(KBr)：v＝3467，3414，2958，2924，2853，1735，1637，1507，1453，1434，1382，1238，1178，1136，1012cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.83(2H，m，Ar-H)，7.54(4H，m，Ar-H)，7.5 1(1H，m，H-10)，7.14(1H，m，Ar-H)，6.66(1H，d，J＝6.1Hz，H-4)，6.58(2H，m，Ar-H)，6.23(1H，t，H-27)，5.43(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.05(2H，m，H-32，37)，5.09(2H，s，-O-CH2)，3.44(1H，m，H-11)，3.31(1H，m，H-31a)，3.15(1H，dd，H-31b)，1.68(3H，s，H-34)，1.71(3H，s，H-29)，1.72(2H，m，H-20)，2.31(1H，m，H-21a)，1.40(1H，brs，H-21b)，2.52(1H，d，J＝2.7Hz，H-22)，1.65(9H，brs，H-35，36，39)，1.54(3H，s，H-24)，1.75(3H，s，H-25)，1.29(3H，s，H-19)，2.03(1H，m，H-36)，1.59(3H，s，H-40)，12.85(1H，s，6-OH).
ESI-MS 895[M+H]+，917[M+Na]+。
HRMS(M+Na)m/z 917.3647(calcd for C53H54N2O11Na 917.3625)。
实施例6：30-{4’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-2)、4-(4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(D-2)
参照化合物(D-1)的制备方法，由化合物4-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物1.4g(6.7mmol)、与对苯二酚771mg(7.0mmol)、无水碳酸钾1.38g(10.1mmol)、碘化钾221mg(1.33mmol)反应，柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色粉末(D-2)810mg，收率43％。Mp：123-125℃。
参照化合物(III-1)的合成，将藤黄酸200mg(0.32mmol)与化合物(D-2)90mg(0.32mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶39 mg(0.32mmol)、二环己基碳二酰亚胺66mg(0.32mmol)反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色固体(III-2)180mg，产率64％。Mp：150-152℃.
IR(KBr)：v＝3468，3414，2958，2924，2853，1733，1635，1507，1453，1434，1382，1233，1174，1136，1012cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.85(2H，m，Ar-H)，7.54(4H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，H-10)，6.90(1H，d，Ar-H)，6.86(2H，m，Ar-H)，6.66(1H，m，H-3)，6.35(1H，t，H-27)，5.43(1H，m，H-4)，5.05(1H，m，H-32，37)，5.04(2H，s，-OCH2O-)，3.48(1H，m，H-11)，3.34(1H，m，H-31a)，3.15(1H，dd，H-31b)，2.95(2H，m，H-26)，2.54(1H，m，H-22)，2.04(2H，m，H-36)，1.73(3H，s，H-25).1.69(3H，s，H-29)，2.31(1H，m，H-21a)，1.68(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.65(3H，s，H-39)，1.55(3H，s，H-40)，1.72(2H，m，H-20)，1.47(3H，s，H-24)，1.36(1H，m，H-21b)，1.29(3H，s，H-19)。
ESI-MS 895[M+H]+，917[M+Na]+。
HRMS(M+Na)m/z 917.3637(calcd for C53H54N2O11Na 917.3625)。
实施例7：30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-3)、2-(4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(D-3)
参照化合物(D-1)的制备方法，由化合物2-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物580mg(2.76mmol)、与邻苯二酚320mg(2.9mmol)、无水碳酸钾572mg(4.14mmol)、碘化钾92 mg(0.55mmol)反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色粉末(D-3)420mg，收率54％。Mp：113-115℃.
参照化合物III-1的合成，藤黄酸314mg(0.5mmol)、化合物(D-3)142mg(0.5mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶61mg(0.5mmol)、二环己基碳二酰亚胺124mg(0.6mmol)，反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得黄色稠状物(III-3)410mg，产率约91％。
IR(KBr)：v＝3460，3411，2958，2924，2853，1735，1633，1507，1458，1434，1382，1238，1176，1136，1012cm-1。1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.84(2H，m，Ar-H)，7.55(4H，m)，7.52(1H，m，H-10)，6.59(2H，m，Ar-H)，6.90(1H，m，Ar-H)，6.66(1H，m，H-3)，6.35(1H，t，H-27)，5.43(1H，m，H-4)，5.05(1H，m，H-32，37)，5.04(2H，s，-OCH2O-)，3.48(1H，m，H-11)，3.34(1H，m，H-31a)，3.15(1H，dd，H-31b)，2.95(2H，m，H-26)，2.54(1H，m，H-22)，2.31(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，，1.73(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-29)，1.68(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.65(3H，s，H-39)，1.55(3H，s，H-40)，1.47(3H，s，H-24)，1.36(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19).
ESI-MS：893[M-H]+，895[M+H]+，917[M+Na]+。
HRMS(M+Na)m/z 917.3640(calcd for C53H54N2O11Na 917.3625)。
实施例8：
34-羟基-30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-4)
参照化合物III-1的合成，34-羟基-30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸90 mg(0.14mmol)、化合物(D-3)40mg(0.14mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶17mg(0.14mmol)、二环己基碳二酰亚胺35mg(0.17mmol)，反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得黄色固体(III-4)40mg，产率约31％。Mp：94-96℃.
IR(KBr)：v＝3467，3419，2927，2852，1737，1698，1632，1593，1529，1452，1436，1382，1330，1224，1176，1138，1086cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.84(2H，m，Ar-H)，7.55(4H，m)，7.52(1H，m，H-10)，6.90(1H，m，Ar-H)，6.59(2H，m，Ar-H)，6.56(1H，m，H-3)，6.50(1H，m，H-27)，5.42(2H，m，H-37，H-4)，5.07(1H，m，H-32)，5.04(2H，s，-OCH2-)，3.96(2H，m，H-34)，3.45(1H，m，H-11)，3.31(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31a)，3.13(1H，m，H-3 1b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.26(1H，m，H-21a)，2.05(2H，m，H-36)，1.72(2H，m，H-20)，1.69(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-39)，1.62(3H，s，H-35)，1.57(3H，s，H-40)，1.48(1H，m，H-24)，1.38(1H，m，H-21b)，1.25(3H，s，H-19).
ESI-MS：893[M-H]+.
HRMS(M+Na)m/z 933.3582(calcd for C39H56N7O18Na 933.3580)。
实施例9：
34-羟基-30-{4’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-5)
参照化合物(III-1)的合成，34-羟基-30-{4’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸90 mg(0.14mmol)、化合物(D-3)40mg(0.14mmol)、DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)17mg(0.14mmol)、，DCC(二环己基碳二酰亚胺)35mg(0.17mmol)，反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得黄色固体(III-5)60mg，产率约47％。Mp：130-131℃IR(KBr)：v＝3458，2927，2853，1735，1693，1631，1595，1531，1453，1437，1382，1331，1224，1176，1137，1086，1045，760cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.84(2H，d，J＝7.86Hz，Ar-H)，7.55(4H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，10-H)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.23(1H，dd，J＝1.9Hz，1.4Hz，Ar-H)，6.58(1H，m，Ar-H)，6.59(1H，m，H-3)，6.57(1H，m，H-27)，5.42(2H，m，H-37，H-4)，5.07(1H，m，H-32)，5.04(2H，s，-OCH2-)，3.96(2H，m，H-34)，3.45(1H，m，H-11)，3.31(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31a)，3.13(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.26(1H，m，H-21a)，1.72(2H，m，H-20)，2.05(2H，m，H-36)，1.38(1H，m，H-21b)，1.48(1H，m，H-24)，1.62(3H，s，H-35)，1.69(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-39)，1.57(3H，s，H-40)，1.29(3H，s，H-19).
ESI-MS 909[M-H]+。
HRMS(M+Na)m/z 933.358(calcd for C39H56N7O18Na 933.358)。
实施例10：(32，33)、(37，38)-二环氧-30-{3’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-6)和(37，38)-环氧-30-{4’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}藤黄酸苯酚酯(III-7)
参照化合物(III-1)的合成，(32，33)、(37，38)-二环氧-30-藤黄酸与(37，38)-环氧-30-藤黄酸分别与化合物(D-1)100mg(0.35mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶43mg(0.35mmol)、二环己基碳二酰亚胺87mg(0.35mmol)反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，分别制备得到化合物如下：
淡黄色固体(III-6)60mg，Mp：92-94℃。
IR(KBr)：v＝3464，3075，2971，2925，2851，1718，1695，1633，1597，1429，1304，1258，1176，1138，750cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.84(1H，m，6-OH)，7.84(2H，d，J＝7.86Hz，Ar-H)，7.55(4H，m，Ar-H)，7.26(1H，m，10-H)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.58(2H，m，Ar-H)，6.53(1H，m，H-4)，6.35(1H，m，H-27)，5.41(1H，m，H-3)，5.05(2H，brs，-OCH2-)，3.47(1H，m，H-11)，3.31(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31a)，3.15(1H，m，H-32)，3.29(1H，m，H-37)，3.05(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.28(1H，m，H-21a)，2.05(2H，m，H-36)，1.86(3H，s，H-29)，1.73(3H，s，H-25)，1.70(2H，m，H-20)，1.68((3H，s，H-34).1.66(3H，s，H-39)，1.62(3H，s，H-35)，1.56(3H，s，H-40)，1.38(1H，m，H-21b)，1.48(1H，m，H-24)，1.29(3H，s，H-19).
ESI-MS 927[M+H]+，949[M+Na]+.
HRMS(M+Na)m/z 949.3526(calcd for C53H54N2O13Na 949.3524).
淡黄色固体(III-7)20mg，M.p.72-74℃.
IR(KBr)：v＝3452，2967，2925，2853，1734，1633，1598，1452，1380，1329，1247，1179，1139，1089，1043，766cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.84(1H，m，6-OH)，7.84(2H，d，J＝7.86Hz，Ar-H)，7.55(4H，m，Ar-H)，7.26(1H，m，10-H)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.58(2H，m，Ar-H)，6.53(1H，m，H-4)，6.35(1H，m，H-27)，5.41(1H，m，H-3)，5.06(3H，m，H-32，-OCH2)，5.04(2H，s，-OCH2-)，3.47(1H，m，H-11)，3.29(1H，m，H-37)，3.3 1(1H，dd，J＝14.7Hz，7.6Hz，H-31a)，3.05(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，m，H-22)，2.28(1H，m，H-21a)，1.86(3H，s，H-29)，1.66(3H，s，H-39)，1.62(3H，s，H-35)，1.73(3H，s，H-25).1.68((3H，s，H-34).1.56(3H，s，H-40)，1.70(2H，m，H-20)，2.05(2H，m，H-36)，1.38(1H，m，H-21b)，1.48(1H，m，H-24)，1.29(3H，s，H-19).
ESI-MS：909[M-H]+.
元素分析：C53H56N2O12 Found C 69.77％，H 6.17％，N 3.02％，O 21.03％；Calcd C69.72％，H 6.18％，N 3.07％，O 21.03％。
实施例11：(37，38)-环氧-30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)藤黄酸苯酯(III-8)和(32，33)，(37，38)-环氧-30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)藤黄酸苯酚酯(III-9)
参照化合物(III-1)的合成，(37，38)-环氧-30-藤黄酸与(32，33)，(37，38)-环氧-30-藤黄酸分别与化合物(D-3)100mg(0.35mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶43mg(0.35mmol)、二环己基碳二酰亚胺87mg(0.35mmol)反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，分别制备得到化合物如下：
淡黄色固体(III-8)20mg，Mp：75-77℃.
IR(KBr)：v＝3460，3420，2974，2930，1727，1696，1634，1598，1434，1381，1298，1254，1185，1141，749cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ5.43(1H，m，H-4)，6.62(1H，brd，J＝10.1，H-3)，6.35(1H，m，H-27)，5.01(1H，m，H-32)，5.09(2H，brd，H-7’a，7’b)，3.47(1H，m，H-11)，3.29(1H，m，H-37)，3.05(2H，m，H-3 1)，2.92(2H，m，H-26)，2.54(1H，m，H-22)，2.32(1H，brdd，J＝4.0Hz，3.9Hz，H-21a)，1.59(3H，s，H-24)，1.87(3H，s，H-25)，1.56(3H，s，H-40)，1.66(3H，s，H-39)，1.70(3H，s，H-34)，1.68(3H，H-35)，2.04(2H，m，H-36)，1.41(1H，m，H-21b)，1.72(2H，m，H-20)，1.28(3H，s，H-19)，6.59(2H，m，Ar-H)，6.90(1H，m，H-12’)，7.52(1H，m，H-10)，7.84(2H，m，H-3’，6’)，7.55(4H，m).
ESI-MS：909[M-H]+。
元素分析：C53H56N2O12 Found C 69.75％ H 6.15％ N 3.05％ O 21.02％；Calcd C69.72％ H 6.18％N 3.07％ O 21.03％
淡黄色固体(III-9)36mg，Mp：90-92℃。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ5.43(1H，m，H-4)，6.62(1H，brd，J＝10.1，H-3)，6.35(1H，m，H-27)，5.09(2H，brd，H-7’a，7’b)，3.47(1H，m，H-11)，3.31(2H，m，H-37，H-32)，3.05(2H，m，H-31)，2.92(2H，m，H-26)，2.54(1H，m，H-22)，2.32(1H，brdd，J＝4.0Hz，3.9Hz，H-21a)，1.59(3H，s，H-24)，1.87(3H，s，H-25)，1.56(3H，s，H-40)，1.66(3H，s，H-39)，1.70(3H，s，H-34)，1.68(3H，H-35)，2.04(2H，m，H-36)，1.41(1H，m，H-21b)，1.72(2H，m，H-20)，1.28(3H，s，H-19)，6.59(2H，m，H-13’，11’)，6.90(1H，m，H-12’)，7.52(1H，m，H-10)，7.84(2H，m，H-3’，6’)，7.55(4H，m).
ESI-MS：927[M+H]+，949[M+Na]+.
HRMS(M+Na)m/z 949.3526(calcd for C53H54N2O13Na 949.3524)。
实施例12：40-硝酸酯-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(IV)
室温下，将三苯基磷175mg(0.6mmol)，碘140mg(0.55mmol)和咪唑82mg(0.6mmol)溶解于无水Et2O-乙腈溶液20ml中，然后加入40-羟基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯322mg(0.5mmol)，加热至45度反应10小时，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释粘稠物，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂得黄色稠状物(G)180mg，产率50％。紧接着将化合物(G)82 mg(0.11mmol)溶于无水四氢呋喃和乙腈混合溶剂10ml(1∶1)中，室温下加入硝酸银30mg(0.17mmol)，避光回流反应6小时即可，将反应液过滤，除去沉淀物，滤液浓缩制砂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，制备得黄色粘稠化合物(IV)26mg，收率27％。
IR(KBr)：v＝2957，2914，2858，1736，1710，1630，1583，1438，1382，1331，1278，1228，1177，1120，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝6.70Hz，H-10)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz，H-4)，5.95(1H，m，H-27)，5.53(1H，d，J＝6.1Hz，H-3)，5.32(1H，m，H-37)，5.09(1H，m，H-32)，4.11(2H，s，H-40)，3.81(3H，s，6-OCH3)，3.43(3H，s，COOCH3)，3.41(1H，m，H-11)，3.37(1H，m，H-31 a)，3.26(1H，m，H-31b)，2.96(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.31Hz，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.75(3H，s，H-25)，1.69(3H，s，H-34)，1.65(3H，s，H-35)，1.68(3H，s，H-39)，4.65(2H，s，H-40)，1.38(1H，m，H-21b)，1.44(3H，s，H-24).1.28(3H，s，H-19)。
HRMS(M+H)m/z 718.6379(calcd for C40H48O11N 717.6376)。
实施例13
藤黄酸-30-{2’-(3’-苯磺酰基-1’，2’，5’-恶二唑-2’-氧化物)}氧乙酯(III-10)、2’-(3’-苯磺酰基-1’，2’，5’-恶二唑-2’-氧化物)氧乙醇(D-4)
将硫酚5.0g(51mmol)、氢氧化钠2.04g(51mmol)溶解于乙醇30ml中，搅拌，反应液呈黄绿色，室温下加入由氯乙酸4.3g(45.9mmol)、碳酸钠2.97g(0.55mmol)配成的混合液，搅拌，反应液由黄绿色变为白色混浊，室温反应3小时，回流1小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，用6N盐酸调pH＝2，白色沉淀析出，抽滤得苯硫基乙酸白色固体6.87g，Mp：60-62℃.收率89％。
继续将苯硫基乙酸3.0g(17.8mmol)与冰醋酸50ml混合，搅拌，室温下，滴加含4.03g(35.7mmol)的30％过氧化氢水溶液，然后室温搅拌三小时，溶液呈无色透明，然后冰浴下缓缓滴加发烟硝酸6.9ml(160.2mmol)，保持反应液温度低于60℃，约半小时滴加完毕，伴随着大量红棕色气体冒出，温度升至100度，搅拌五小时停止反应，冷却至室温，反应液呈淡黄色透明溶液，蒸除部分酸液后放置冰箱冷却，白色固体3，4-二苯磺酰基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物析出2.1g，Mp：123-125℃，收率70％。
将3，4-二苯磺酰基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物570mg(1.56mmol)溶解于四氢呋喃30ml中，搅拌，室温下加入乙二醇968.3 mg(0.87ml)、反应液呈无色透明，室温下滴加25％氢氧化钠水溶液68.6mg(1.72mmol)，搅拌，反应液变为白色混浊，室温反应8小时，停止静置。上层为淡黄色澄清液，下层为白色絮状物。然后将反应液倒入20ml水中，用乙酸乙酯提取三次，有机相水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得白色固体(D-4)110mg，M.p.160-162℃，产率约51％。
将藤黄酸73mg(0.12mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，室温下依次加入化合物(D-4)40mg(0.14mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶15 mg(0.14mmol)、二环己基碳二酰亚胺29mg(0.14mmol)，搅拌，室温反应3小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色稠状物(III-10)70mg，Mp：80-83℃，产率65％。
IR(KBr)：v＝3466，3417，2967，2925，2859，1734，1714，1627，1593，1550，1446，1399，1331，1259，1226，1172，1138，1090，1044，804，594cm-1.
1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝1.2Hz，Ar-H)，7.99(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，H-10)，6.65(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，6.1(1H，m，27-H)，5.43(1H，d，J＝10.1Hz，H-3)，5.05(2H，m，H-32，37)，4.49(2H，m，-COOCH2-)，4.25(2H，m，-OCH2CH2-)，3.49(1H，m，H-11)，3.30(1H，d，J＝7.56，H-31a)，3.19(1H，dd，J＝7.5Hz，2.2Hz，H-31b)，2.97(2H，m，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.2Hz，H-22)，2.32(1H，dd，J＝4.6Hz，4.6Hz，H-21a)，2.02(2H，dd，J＝3.5Hz，3.7Hz，H-36)，1.74(5H，brs，H-25，20)，1.72(3H，s，H-34)，1.69(3H，s，H-39)，1.65(3H，s，H-35)，1.42(3H，s，H-24)，1.40(3H，s，H-19)，1.36(1H，dd，J＝3.4Hz，2.4Hz，H-21b)，12.85(1H，s，6-OH).ESI-MS：919[M+Na]+，935[M+K]+.
元素分析：C48H54N2O13S，Found：C 64.01％，H 6.05％，N 3.02％；Calcd：C 64.13％，H 6.05％，N 3.12％。
实施例14：
34-羟基-藤黄酸-30-{2’-(3’-苯磺酰基-1’，2’，5’-恶二唑-2’-氧化物)}氧乙酯(III-11)
将化合物34-羟基-藤黄酸114mg(0.18mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，室温下依次加入化合物(D-4)61mg(0.21mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶21.6mg(0.18mmol)、二环己基碳二酰亚胺43.7mg(0.21mmol)，搅拌，室温反应3小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色稠状物(III-11)60mg，Mp：116-118℃，产率37％。
IR(KBr)：v＝3464，3417，2967，2923，2859，1734，1714，1627，1593，1550，1446，1399，1331，1259，1226，1172，1138，1090，1048，1020，806，594 cm-1.1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝1.2Hz，Ar-H)，7.99(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)，7.54(1H，m，10-H)，6.59(1H，d，J＝10.1Hz，H-4)，5.8(1H，m，H-27)，5.43(1H，d，J＝10.1Hz，H-3)，5.38(1H，m，H-37)，5.05(1H，m，H-32)，4.49(2H，m，-COOCH2-)，4.25(2H，m，-OCH2CH2-)，3.90(2H，d，J＝5.5Hz，H-34)，3.49(1H，m，H-11)，3.31(1H，m，H-31a)，3.13(1H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz，H-31b)，2.96(2H，dd，J＝4.4Hz，4.3Hz，H-26)，2.51(1H，d，J＝9.2Hz，H-22)，2.32(1H，dd，J＝4.6Hz，4.6Hz，H-21a)，2.02(2H，dd，J＝3.5Hz，3.7Hz，H-36)，1.74(5H，brs，H-25，H-20)，1.72(3H，s，H-34)，1.69(3H，s，H-39)，1.65(3H，s，H-35)，1.42(3H，s，H-24)，1.40(3H，s，H-19)，1.36(1H，dd，J＝3.4Hz，2.4Hz，H-21b)，1.25(3H，s，H-19)，12.85(1H，s，6-OH).
ESI-MS：935[M+Na]+，951[M+K]+。
元素分析：C48H54N2O14S Found：C 63.01％，H 6.00％，N 3.05％，O 24.43％，S 3.52％；Calcd：C 63.01％，H 5.95％，N 3.06％，O 24.48％，S 3.50％。
实施例15：藤黄酸-30-(3’，4’-二羟基苯甲酸-2”-硝基氧乙酯)(II)
参照化合物I-1的制备方法，由3，4-二羟基苯甲酸为起始原料，经与二溴乙烷、三乙胺反应制得溴化物，再将所得白色溴化物溶于无水四氢呋喃和乙腈混合溶剂中，室温下加入硝酸银，避光回流反应得到所需的3，4-二羟基苯甲酸-2’-硝基氧乙酯。然后将藤黄酸314mg(0.5mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，室温下依次加入3，4-二羟基苯甲酸-2’-硝基氧乙酯122mg(0.5mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶61mg(0.5mmol)、二环己基碳二酰亚胺124mg(0.6mmol)，搅拌，室温反应6小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得黄色固体(II)280mg，产率65％。
IR(KBr)：v＝3456，3010，2967，2925，2856，1737，1710，1632，1594，1586，1438，1383，1330，1278，1228，1120，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.86(1H，s，6-OH)，7.56(1H，brs，H-10)，7.28(2H，m，Ar-H)，6.60(2H，m，H-4，Ar-H)，6.12(1H，m，H-27)，5.45(1H，m，H-3)，5.06(2H，m，H-32，H-37)，4.32(2H，m，H-1’)，3.76(3H，m，H-2’，H-11)，3.30(1H，m，H-31a)，3.25(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.52(1H，m，H-22)，2.36(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6 Hz，H-21a)，2.04(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.71(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.70(3H，brs，H-35)，1.63(3H，brs，H-34)，1.57(3H，s，H-40)，1.46(3H，s，H-24)，1.38(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)，ESI-MS 854[M+H]+，876[M+Na]+。
HRMS(M+Na)m/z 876.7219(calcd for C47H53O15NNa 876.7213)。
实施例16：40-羧基-(2’-硝基氧乙酯)-6-甲氧基-藤黄酸甲酯(VII)
将原料40-羧基-6-甲氧基-藤黄酸甲酯263mg(0.4mmol)溶于丙酮15ml中，室温下分别加入二溴乙烷0.18ml(2.08mmol)与三乙胺0.4ml，反应液为黄色透明，加料完毕后，回流反应6小时，直接浓缩反应液制砂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，制备得黄色油状物(F)90mg，产率约30％。紧接着将化合物(F)(0.09mmol)溶于无水四氢呋喃和乙腈混合溶剂10ml(1∶1)中，室温下加入硝酸银36 mg(0.2mmol)，避光回流反应4小时即可，将反应液过滤，除去沉淀物，滤液浓缩制砂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，制备得黄色粘稠化合物(VII)28mg。产率25％
IR(KBr)：v＝3456，2960，2921，2857，1738，1713，1632，1594，1438，1385，1330，1279，1224，1187，1120，1048cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.56(1H，brs，H-10)，6.67(1H，m，H-4)，6.1(2H，m，H-27，H-37)，5.48(1H，m，H-3)，5.16(1H，m，H-32)，4.39((2H，m，H-1’)，3.88(3H，m，H-2’，H-11)，3.82(3H，s，6-OCH3)3.41(3H，s，COOCH3)，3.30(1H，m，H-31a)，3.23(1H，m，H-31b)，2.98(2H，dd，J＝9.7Hz，7.9Hz，H-26)，2.53(1H，m，H-22)，2.34(1H，dd，J＝13.0Hz，4.6 Hz，H-21a)，2.01(2H，m，H-36)，1.76(3H，s，H-25)，1.72(2H，m，H-20)，1.66(3H，brs，H-39)，1.71(3H，brs，H-35)，1.63(3H，brs，H-34)，1.46(3H，s，H-24)，1.37(1H，m，H-21b)，1.28(3H，s，H-19)。
ESI-MS 776[M+H]+，798[M+Na]+。
实施例17：实施例1～16中目标化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，取对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μl(含1000～1200个肿瘤细胞)。次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设4～5个剂量组，每组至少设3个平行孔。对照组加入与化合物等体积的溶剂。置5％CO2温箱中于37℃培养，4天后弃去培养液，每孔加入200μl 0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃去上清，每孔加入DMSO 150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡后，用酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。
试剂来源：
MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；
RPMI 1640培养基： GIBCO公司产品；
胰酶(Trypsin)： GIBCO公司产品
DMSO： 二甲基亚砜，北京化工厂生产；
小牛血清： 军区兽医防治中心
表一实验数据表明本发明化合物对人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有强的细胞毒作用。其中部分化合物的细胞毒活性明显强于阳性对照药藤黄酸或与其细胞毒活性相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。
表一、本发明一氧化氮供体型藤黄酸衍生物MTT筛选结果
| 样品 | IC50(M) | ||||
| A549 | BGC823 | SKOV3 | HT-29 | Bel7402 | |
| GA | 5.81E-06 | 4.51E-06 | 3.06E-06 | 5.61E-06 | 3.31E-06 |
| I-1I-2I-3I-4 | 4.56E-065.16E-061.74E-061.72E-06 | 5.16E-061.17E-054.71E-060.55E-06 | 2.83E-069.97E-061.25E-051.11E-06 | 2.64E-063.27E-063.06E-054.11E-06 | 2.86E-065.17E-065.57E-061.00E-06 |
| III-1III-2III-3III-4III-5III-6III-7III-8III-9III-10III-11IVVII | 2.58E-06＞1.12E-054.76E-066.17E-071.41E-053.82E-062.17E-063.90E-052.90E-053.48E-063.59E-061.41E-065.76E-06 | 3.48E-063.12E-063.91E-061.97E-051.51E-053.51E-061.97E-052.97E-062.07E-063.36E-063.74E-065.51E-064.91E-06 | 2.82E-062.12E-062.99E-066.22E-063.95E-062.58E-066.22E-064.77E-051.17E-071.36E-051.72E-053.95E-052.09E-05 | 8.44E-07＞1.12E-054.84E-06＞1.12E-051.59E-053.74E-063.12E-071.21E-063.21E-063.56E-064.43E-061.59E-051.84E-06 | 2.56E-061.32E-061.19E-07＞1.12E-051.22E-052.59E-06＞1.12E-052.42E-062.49E-061.47E-062.11E-061.22E-071.19E-06 |
Claims (18)
1、一种藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是由一氧化氮供体与藤黄酸通过酯键或酰胺键进行偶联得到的化合物。
2、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于一氧化氮供体是-ONO2，
3、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(I)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；
R5独立代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基。
4、根据权利要求3所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5代表-(CH2)n-，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧基。
5、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(II)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4以及(32，33)位、(37，38)位虚划线部分同权利要求3所述；
R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；
R7代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4。
6、根据权利要求5所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；R7代表-(CH2)n-，n＝2～4、-CH2CH＝CHCH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键。
7、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(III)所示的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4以及(32，33)位、(37，38)位虚划线部分同权利要求3所述；
R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n-苯基-OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；
R6代表苯基、苯磺酰基；
X代表-O-、-NH-。
8、根据权利要求7所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基；R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-；R6代表苯基、苯磺酰基；X代表-O-；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧基。
9、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(IV)所示的化合物：
其中：R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；
R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、丙烯基；
(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
10、根据权利要求9所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、异丙基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键。
11、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(VII)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH2CH＝CHCH2-，-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、丙烯基；R4独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6，-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
12、根据权利要求11所述的藤黄酸衍生物，其特征在于R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、异丙基、烯丙基；R4独立代表H、甲基、乙基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
13、权利要求3所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：藤黄酸衍生物(1)与R5的卤代烷烃生成化合物A，然后化合物A再与硝酸银反应，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分各自独立代表烯键、环氧键、邻二羟基；X为卤素。
14、权利要求5所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：藤黄酸衍生物(2)与中间体B在DMAP、DCC存在条件下作用生成化合物(II)，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表H、OH、CH3O；R6代表-CO、-CH＝CHCO-；R7代表-(CH2)n-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2-吡啶(2，6)-CH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基。
15、权利要求7所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：藤黄酸衍生物(3)在DMAP、DCC存在条件下与化合物D作用生成化合物(III)，其合成过程如下：
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、氰基、甲氧基、硝基、乙酰氧基；R5独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n-苯基-OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R6代表苯基、苯磺酰基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基、邻二羟基；X代表-O-、-NH-。
16、权利要求9所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：藤黄酸衍生物(7)与Ph3P-I2-咪唑在无水Et2O-乙腈溶液中反应生成R1、R2、R3或R4至少有一个被I取代的藤黄酸衍生物，再将该被I取代的藤黄酸衍生物与硝酸银反应作用生成化合物(IV)；
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立代表H、羟基、硝酸酯，但其中至少有一个为硝酸酯；R5、R6相同或不同，各自独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、丙烯基；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；
当R4被取代时，其合成过程如下：
17、权利要求11所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：藤黄酸衍生物(6)与R1的卤代烷烃反应生成中间体F，化合物F与硝酸银反应作用生成化合物(VII)，其合成过程如下：
其中R1独立代表-(CH2)n-，n＝2～6、-CH2CH＝CHCH2-、-苯基-(CH2)n-(邻，间，或对)，n＝1～4；R2独立代表H、羟基、醛基、羧基；R3独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、丙烯基；R4独立代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(CH2)nONO2-，n＝1～6、-CH2CH＝CHCH2ONO2；(32，33)位、(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基；X为卤素。
18、权利要求1～12所述的任一藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
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