CN1077571C - 用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物，其中R1和R1’各自为烷基、芳基、烯基或炔基；R2和R2'各自为氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7'每个独立为氢、式(Ⅱ)、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4'、R5'、R6’和R7’至少之一不是氢。其条件是若R6为甲氧基，则R5或R5’不是甲氧基，R8为烷基或芳基；R9为烷基或芳基；R10为氢、烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。该化合物是抗增殖剂，可用于治疗癌症。

Description

用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺
本发明涉及取代的吡咯。更具体地说，本发明涉及下式的取代的吡咯：
其中
R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；
R2和R2’各自为氢或烷基；
R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每个独立为
Figure C9719678300052
CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氢；
R8为烷基或芳基；
R9为烷基或芳基；
R10为氢、烷基或芳基；
R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；
R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；
X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；
其条件是若R6为甲氧基，则R5或R5’不是甲氧基，以及其药学上可接受的前药，或者式I的酸性化合物与碱、或式I的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
本发明化合物是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本发明化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤。
这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，该烷基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基或烷基亚磺酰组成的组。术语“烷氧基”所表示的基团中烷基部分是如上定义的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。卤代烷基可以携带一个或多个卤原子，这样的基团的实例是氯甲基和三氟甲基。单独或结合使用的术语“酰基”指来自最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的链烷酸的基团，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基，或者是来自芳族羧酸的基团，例如苯甲酰基。链烷酸上的取代基实例包括下列之一个或多个：羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰基等等。芳族羧酸上的取代基实例包括下列之一个或多个：卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、氰基等等。单独或结合使用的术语“芳基”指未取代的苯基或携带一个或多个、优选一至三个取代基的苯基，取代基实例为卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基和氰基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。单独或结合使用的术语“氨基”指未取代的胺或被一个或多个取代基取代的胺，取代基选自烷基、芳基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。术语“链烯基”指具有至少一条双键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的烯基。术语“炔基”指具有至少一条叁键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的炔基。
术语“氨基保护基团”指任意惯用的氨基保护基团，例如烷基、优选为甲基，取代的烷基、优选为三苯甲基和三烷基甲硅烷基乙基，酰基等等。
这里所使用的术语“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式I化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
在上式I中，R1和R1’优选为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基。优选地，R2和R2’为氢。
R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一优选为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
Figure C9719678300071
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。
在一个优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为氰基、
Figure C9719678300072
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。
在一个特别优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
Figure C9719678300073
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基，其余为氢。
在一个尤其优选的实施方式中，R6和R6’各自为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
Figure C9719678300074
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R4、R7和R4’、R5’和R7’为氢。
优选地，R8和R9各自为烷基，特别优选为甲基，R10为氢或烷基，优选为甲基，R11和R12为氢或烷基，R13为氢或烷基。
特别优选的式I化合物是，其中R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
Figure C9719678300075
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基；R8和R9为烷基；R10为烷基；R11和R12为烷基；R13为烷基。
在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、烷硫基、芳烷氧基、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其余为氢；R8和R9为甲基；R10为甲基；R11和R12为甲基；R13为甲基。
在另一个优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。
在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R4’、R5’和R6’至少之一为
Figure C9719678300082
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
在更优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R6’为
Figure C9719678300083
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯；优选地，R6’为烷氧基、卤素、氰基、烷硫基、烷基、硝基或酰氨基。
其中X和Y都表示O的式I化合物是按照下列流程1-3进行制备的。                        流程1
Figure C9719678300091
其中R1、R2、R4、R5、R6和R7是如上定义的；其条件是若任意的R1-R7是与酰氯反应的取代基，例如若任意的R1-R7是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。
如流程1所述，式II化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，它是在约0℃至约25℃的温度下，在N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等一种惰性溶剂中，使式II化合物与NaH和CH3I反应，生成相应的式III化合物。
在0℃至25℃的温度下，在二乙醚(Et2O)或二氯甲烷(CH2Cl2)等一种溶剂中，使式III化合物与草酰氯反应，生成相应的式IV化合物。
                          流程2
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’是如上定义的；其条件是若任意的R1-R7或R1’-R7’是与酰氯反应的取代基，例如若任意的R1-R7或R1’-R7’是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。
如流程2所述，式V化合物是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物，它是在0℃至60℃的温度下，使式V化合物与POCl3在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，生成相应的式VI化合物。
在二甲基甲酰胺或THF等一种惰性溶剂中，使式VI化合物与NaH和CH3I反应，生成相应的式VII化合物。
在-30℃与-60℃之间的温度下，在乙二醇-二甲醚(DME)等一种溶剂中，使式VII化合物与叔丁醇钾(KOtBu)和甲苯-4-磺酰甲基异腈(TosMIC)反应，生成相应的式VIII化合物。
使式VIII化合物与HCl气在异丙醇中反应，生成相应的式IX化合物。
在0℃至25℃之间的温度下，在亚甲基氯等一种溶剂中，使式IX化合物与式IV化合物和Et3N反应。然后在约25℃温度下，在甲苯等一种溶剂中，将所得产物用对甲苯磺酸(pTsOH)处理，生成相应的式I化合物。如果在式IX化合物与式IV化合物的反应过程中使用了一种保护基团，此时用本领域的已知方法除去之。
可供选择并且是优选的方法是，为了制备其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’、R7’为氨基、烷基氨基、二烷基氨基或酰氨基的式I化合物，用本领域已知的方法还原其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’或R7’为硝基的式I的双吲哚基马来酰亚胺前体，生成相应的氨基双吲哚基马来酰亚胺。然后用本领域已知的方法将氨基改变为所需的烷基氨基、二烷基氨基或酰氨基衍生物。
其中R1、R2、R4、R5、R6和R7分别与R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同的式I化合物可以按照下列流程3制备。
                            流程3
其中R为一种氨基保护基团，W为卤素，R1、R2、R4、R5、R6和R7分别与R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同，并且是如上定义的。
如流程3所述，式XI化合物是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物，式X化合物也是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物。在甲苯等一种溶剂中，在25℃与溶剂回流温度之间的温度下，使式XI化合物与式X化合物、碘化甲基镁等一种碱和氢化钠等一种碱反应，生成相应的式XII化合物。
在室温下，在N-甲基吡咯烷酮等一种溶剂中，使式XII化合物与碳酸钾等一种碱和CH3I等一种烷基化试剂反应，生成相应的式XIII化合物。
用常规方法除去保护基团R，生成相应的式Ia化合物，该方法可包括使式XIII化合物与氢氧化钾在乙醇等一种溶剂中反应，然后在室温下、在DMF等一种溶剂中用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷与甲醇的混合物处理。
使其中X和Y都表示O的式I化合物与一种硫化剂反应，藉此制得其中X和Y之一表示O、另一个表示S的式I化合物。
在进行硫化反应时可以采用常规方法，包括硫化反应前取代基的保护和硫化反应后的去保护，这对本领域的技术人员来说是已知的。
在进行该硫化反应时宜使用五硫化磷、Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，2-二硫代-1，3，2，4-dithiaphosphetane《比利时化学会通报》87(1978)229-238)或Davy试剂(2，4-双(甲硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane《硫快报》1983，1，167)。该反应宜在诸如脂肪醚或环醚(例如二甲氧基乙烷)、或芳族烃等一种惰性有机溶剂中进行，该芳族烃可以是卤代的(例如苯、甲苯或氯苯)，并且宜在高温下进行，尤其是在反应混合物的回流温度下。
用一种复合金属氢化物还原其中X和Y都表示O的式I化合物，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，OH)的式I化合物。
该还原反应可以用一种已知方式进行，包括按照已知方法在还原前保护吲哚环上的取代基，还原后去保护。氢化锂铝等一种碱金属铝的氢化物优选用作复合金属氢化物，不过也能使用其他氢化物，例如氢化二异丁基铝和二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠。适合在其中进行该还原反应的惰性有机溶剂包括脂肪族醚和环醚，例如二乙醚或四氢呋喃(THF)，还包括烃类，例如己烷、苯和甲苯。该还原反应宜在室温下进行。
催化氢化其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，OH)的式I化合物，藉此可制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，H)的式I化合物。
在进行催化氢化反应时可以采用常规方法，包括按照已知方法保护和去保护吲哚环上的取代基。因此该催化氢化反应可以在钯或铂催化剂等一种贵金属催化剂(例如钯/碳(Pd/C)催化剂)和链烷醇等一种惰性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下进行。该催化氢化反应适宜在约室温下和大气压下进行。
如果需要的话，可以用一种碱将式I的酸性化合物转化为药学上可接受的盐，或者可以用一种酸将式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐。
按照已知方法，通过一种适当的碱的处理，可以进行式I的酸性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机碱、如钠盐、钾盐或钙盐，也来源于有机碱、如乙二胺、一乙醇胺或二乙醇胺。按照已知方法，通过一种适当的酸的处理，可以进行式I的碱性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机酸、如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，也来源于有机酸、如乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式I的吡咯及其药学上可接受的盐抑制细胞活动，例如细胞增殖，因此可用于治疗或控制诸如关节炎等炎症、免疫疾病以及器官移植和肿瘤。
从ATCC(美国典型培养物保藏中心)购得乳癌上皮细胞系MDA-MB435，在ATCC推荐的培养基中进行培养。为了分析不同化合物对这些细胞生长的作用，将细胞置于96池组织培养皿(“供试皿”)中，浓度为1500个细胞/池。放置细胞后的第二天，将所要分析的化合物溶于100％DMSO(二甲基亚砜)，得到10mM储备溶液。每种化合物在H2O中稀释至1mM，加入到96池主皿第一排含有培养基的三重池中，得到最终浓度为40μM。然后将化合物连续稀释在“主皿”培养基中。然后将稀释了的化合物转移至含有细胞的供试皿中。一排作为媒介物的“对照细胞”接受DMSO。每池中DMSO的最终浓度为0.1％。在药物加入后第5天，对培养皿进行如下分析：
向每池中加入MTT([溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓]；噻唑基蓝)，得到最终浓度为1mg/ml。然后在37℃下将培养皿培养21/2-3小时。然后除去含有MTT的培养基，向每池中加入50μl 100％乙醇，以溶解甲。然后用自动培养皿读数器(Bio-tek微量培养皿读数器)读取吸收率。用Reed与Munsch方程计算IC50，见《美国卫生学杂志》27卷493-497页，1938。
式Ia化合物的结果列在下表中。
                        表
Figure C9719678300161
其中R1和R1’为甲基，
 R4  R5   R6 R6   IC50(μM)
 H  H   OCH3 NO2     0.007
 H  H   CH3 OCH3     0.02
 H  H   CH3 NO2     0.07
 H  H   NO2 SCH3     0.007
 H  H   NO2 Obenzyl     0.09
 H  H   NO2 Cl     0.07
 H  H   OCH3 OCH3     0.005
 H  H   NO2 F     0.07
 H  H   NO2 NO2     0.07
 H  H   F OCH3     0.02
 H  H   Cl OCH3     0.007
 H  H   CO2CH3 NO2     0.007
 H  H   CN NO2     0.05
 H  H   CH3 CN     0.01
 H  H   CN OCH3     0.005
 H  H   CH3S NO2     0.009
 H  H   Br NO2     0.07
 H  H   N3 CH3O     0.07
 H  H   Et(OCH2CH2) NO2     0.04
 H  H   NH2 CN     ＜0.01
 H  H   NH2 NH2     0.7
 H  H   NH2 F     0.042
 H  H   NH2 Cl     0.012
 H  H   NH2 Br     0.004
 H  H   NH2 CO2CH3     0.05
 H  H   NH2 CH3O     0.015
 H  H   NH2 EtO     0.012
 H  H   NH2 NO2     ＜0.01
 H  H   CH3CONH NO2     0.02
 H  H   CF3CONH NO2     0.012
 R4  R5  R6  R6   IC50(mM)
 H  H  CHONH  CH3O     0.01
 H  H  CH3CONH  CH3O     0.07
 H  H  CH3NH  CH3O     ＜0.01
 H  CN  H  CH3     0.4
 H  CH3  H  NO2     0.13
 H  CN  H  NO2     1.0
 H  Cl  H  NO2     0.17
 H  NO2  H  NO2     0.83
 H  CH3O  H  CH3O     0.07
 H  CH3O  H  CN     0.07
 H  CH3O  H  Cl     0.2
 H  CH3O  H  CH3S     0.2
 H  CH3O  H  EtO     0.07
 H  CH3  H  CH3     0.4
 H  Cl  H  CH3     0.4
 CH3O  H  H  NO2     0.4
 CH3O  H  H  CH3O     0.07
 F  H  H  CH3O     0.2
 F  H  H  NO2     0.05
 F  H  H  EtO     0.032
 Br  H  H  EtO     0.2
式I的吡咯及其上述盐可被用作药物，例如以药物制剂的形式，可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。它们也能通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或者通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
在制备药物制剂时，可以将这些化合物与治疗学上惰性的无机或有机载体进行配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用作这样的载体，用来制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬胶囊。适用于制备软胶囊的载体为植物油、蜡、脂、半固态或液态多元醇。不过根据活性物质的性质，在制备软胶囊时一般不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于制备注射溶液的载体为水、醇、多元醇、甘油和植物油。适用于制备栓剂的载体为天然或硬化油、蜡、脂和半液态多元醇。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也还可以含有其他有治疗学价值的物质。
如上所述，式I的吡咯及其上述盐可用于治疗或控制肿瘤、炎症、免疫学疾病、支气管肺疾病和心血管疾病。剂量可以在较宽的限度内变化，当然在特定情况中要根据个体需要来进行调整。一般来说，在对成年人口服给药的情况下，约5mg至5000mg的每日剂量应当是适当的，不过在需要时可以超过该上限。每日剂量可以单剂量给药，也可以分剂量给药。
下列实施例举例说明本发明。
                            实施例1
3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)将已知化合物6-硝基-1H-吲哚(5g，31mM)的二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)溶液冷却至0℃，用NaH(1g，37m)处理。在0℃下搅拌两小时后，加入CH3I(2.3ml，37mM)，反应混合物搅拌过夜，同时使温度升至室温。倾入H2O(500ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取(EtOAc，200ml×4)。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(5.34g，97％)。
b)将搅拌的1-甲基-6-硝基-1H-吲哚的二乙醚(Et2O，5ml)溶液冷却至0℃，用草酰氯(0.15ml，1.7mM)处理。在室温下搅拌过夜后，收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到(255mg，96％)(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
c)将已冷却至5℃的DMF(7ml，90mM)和POCl3(2.25ml，24.5mM)的混合物用已知化合物6-甲氧基-1H-吲哚处理。在室温下搅拌1小时后，混合物在45℃下加热1小时，然后冷却至室温过夜。反应混合物倾入冰(100ml)中，搅拌30分钟，与此同时滴加KOH(9.6g，171mM)的H2O(20ml)溶液。搅拌30分钟后，在60℃下加热1小时，然后将反应混合物冷却至30℃，用1N HCl调pH为7。混合物用EtOAc萃取(50ml×3)，合并有机部分，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物从甲醇中结晶精制，得到6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g，69％)。
d)将6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g，9.4mM)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃，用NaH(11.3mM)处理。在室温下搅拌1小时后，混合物冷却至0℃，用CH3I(.7ml，11.3mM)处理，然后使温度升至室温过夜。倾入H2O(200ml)中后，混合物用HCl酸化，用EtOAc萃取(100ml×2)。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(1.78g，99％)。
e)向冷却(-30℃)的叔丁醇钾(KOtBu，1.62g，14.4mM)的二甲氧基乙烷(DME，25ml)混悬液中加入甲苯-4-磺酰甲基异腈(TosMIC，1.45g，7.4mM)的DME(15ml)溶液。混合物进一步冷却至-60℃后，缓慢加入6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(800mg，4.23mM)溶液，反应混合物搅拌1.5小时。用甲醇(11ml)处理后，混合物在回流温度下加热15分钟，然后蒸发溶剂。残余物用含有乙酸(HOAc，55ml)的H2O(15ml)处理，然后用CH2Cl2萃取(50ml×3).合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制得到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.6g，70％)。
f)向冷却至0℃的(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈的异丙醇(25ml)混悬液中通入HCl气。3小时后，蒸发溶剂，将残余物从二乙醚(Et2O，50ml×2)中蒸发。褐色残余物进一步在高真空下干燥，得到盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯。
g)将(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(251mg，0.94mM)和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(280mg，0.94mM)在CH2Cl2(25ml)中的混悬液冷却至0℃，用Et3N(0.53ml，3.7mM)处理，在室温下搅拌的同时使其温度升至室温过夜。混合物然后用CH2Cl2(25ml)稀释，用H2O(20ml)和0.5N HCl(20ml)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。然后将残余物与甲苯(4ml)混合，冷却至0℃，用pTsOH(197mg，1mM)处理，搅拌3小时。收集沉淀出来的红色固体，使其在CH2Cl2(50ml)和H2O(25ml)之间分配。有机部分用饱和NaHCO3溶液(25ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。用四氢呋喃(THF)漂洗残余物，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点308-310℃，产率31％。
                        实施例2
按照类似于例1g)所述的方法，制备下列化合物。原料是按照类似于1b)和1f)所述的方法制备的。
a)从(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点160-165℃。
b)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点300-302℃。
c)从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点240-245℃。
d)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点268-272℃。
e)从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点258-260℃。
f)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点270-272℃。
g)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-1-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3，4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点＞360℃。
h)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点255-257℃。
i)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点283-285℃。
j)从(1-甲基-6-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，熔点294-296℃。
k)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈，熔点253-255℃(分解)。
1)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔点310-312℃。
m)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-吲哚-6-腈，熔点261-263℃。
n)从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点273-275℃。
o)从(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点319-321℃。
p)从(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点319-321℃。
q)从(6-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
r)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点290-292℃。
s)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点270-273℃。
t)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点283-285℃。
u)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
v)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔点326-328℃。
w)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点289-292℃。
x)从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点261-264℃。
y)从(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点229-232℃。
z)从(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，5-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点248-250℃。
aa)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点247-249℃。
bb)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔点269-271℃。
cc)从(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点248-250℃。
dd)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-5-腈，熔点257-260℃。
ee)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点301-303℃。
ff)从(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点270℃。
gg)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点250-254℃。
hh)从(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3，4-双-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点236-238℃。
ii)从(1，5-二甲基-1H-引哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点217-220℃。
jj)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点245-248℃。
kk)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔点252-255℃。
ll)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
mm)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
nn)从(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点259-261℃。
oo)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点＞280℃。
pp)从(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点＞266℃。
qq)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点260℃。
rr)从{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点124℃。
ss)从(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
                           实施例3
3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)在0-5℃下从甲醇(200ml)中的Na金属(8.65g，0.38M)制得甲醇钠溶液，向该溶液中加入4-(甲硫基)-苯甲醛(12.6ml，94.7mM)和叠氮乙酸甲酯(44g，0.382M)的甲醇(30ml)溶液。在相同温度下搅拌3小时后，混悬液用H2O(300ml)稀释。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到19.4g(82.0％)2-叠氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯，为一黄色固体。
历时2小时，向沸腾的二甲苯(250ml)中滴加2-叠氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯(20.6g，83mM)的二甲苯(200ml)溶液。反应混合物在回流温度下另外加热2小时，然后缓慢冷却，置于冰箱中过夜。过滤固体，用少量CH2Cl2/己烷(1∶3)洗涤，干燥，得到11.2g(61.0％)6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.2g，51mM)和2N NaOH(125ml)的混合物在回流温度下加热30分钟。冷却该澄清的溶液，用EtOAc萃取。含水部分用浓HCl酸化至pH＝1，过滤所生成的沉淀并干燥，得到6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g，91.0％)。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g，46mMol)、Cu粉(2.1g，33mM)和喹啉(100ml)的混合物在215℃下加热3小时。混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液用H2O(500ml)稀释。冷却的混合物用浓HCl酸化(pH＝1)，用EtOAc萃取。有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，闪蒸柱色谱法精制后得到6-甲基-硫酰基-1H-吲哚(6.8g，90％)。
b)按照类似于例1f)的方法，从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈制备盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯。
c)按照类似于例1g)的方法，从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点273-275℃
                               实施例4
3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)将CH3MgI(15mM，Et2O中)溶液用6-甲氧基-1H-吲哚(2.21g，15mM)的甲苯(20ml)溶液处理。在室温下搅拌3.5小时后，向该混悬液中滴加3，4-二氯-1-甲基马来酰亚胺(1.2g，6.5mM)的甲苯(20ml)溶液。在回流温度下加热2小时后，混合物冷却至室温，用NaH(26mM)处理。混合物在回流温度下加热15小时后，倾入20％含水柠檬酸溶液，用EtOAc萃取(100ml×3)。合并的有机部分用H2O、饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。过滤、蒸发溶剂后，残余物用闪蒸柱色谱法精制，得到3，4-双-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(3.65g，70％)。
b)将3，4-双-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(0.97g，24mMol)的N-甲基吡咯烷酮(25ml)溶液用K2CO3(5.8g，42mMol)和CH3I(2.13g，15mM)处理。搅拌15小时后，除去挥发性液体，加入H2O(50ml)使产物沉淀出来，收集后用H2O(20ml)和己烷(10ml)洗涤，得到3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(1g，96％)。
c)将3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(0.96g，2.23mM)的乙醇(30ml)混悬液用5N KOH(30ml)处理，在回流温度下加热，直至薄层色谱法指示原料消失(大约22小时)。除去大部分乙醇后，加入2NHCl调溶液的pH至2。过滤收集固体，用H2O洗涤。将DMF(16ml)中的该物质(0.92g)用预混合的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(4g，25mM)与CH3OH(4g，12.5mMol)的溶液处理。溶液在室温下搅拌15小时后，加入H2O(20ml)，过滤收集沉淀出来的固体，进一步用H2O洗涤，得到3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点＞350℃。
                              实施例5
下列三种方法举例说明了将硝基双-吲哚基马来酰亚胺还原为氨基双-吲哚基马来酰亚胺的工艺。
a)3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈
将3-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(9.0g，21mM)混悬在乙醇(1.81)中，用氯化锡(II)二水合物(35g，156mM)处理。在回流下机械搅拌16h。反应混合物冷却，并将其体积减少至1升。倾入乙酸乙酯(2升)与饱和碳酸氢钠溶液(1升)的混合物中，充分混合。轻轻倒出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，然后用闪蒸柱色谱法(乙酸乙酯)精制。产物进一步从四氢呋喃/己烷中结晶，得到6.5g的3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；熔点255-260℃。
b)3，4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将例2g中制得的3，4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(50mg，0.11mM)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入催化量的活化阮内镍，在45psi下，在Parr氢化器上振摇反应混合物20小时。反应混合物通过充满乙酸乙酯的硅藻土床过滤，浓缩。产物从丙酮与己烷中重结晶精制，得到3，4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(35mg)。
c)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
向1.0g(2.39mMo1)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮在20ml乙醇与10ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.55g的10％Pd/C和0.54ml的5％氢氯酸。混合物在冰浴中冷却，历时5分钟滴加0.54ml(14.34mM)水合肼(85％)。搅拌两小时，使反应混合物温度升至室温。经硅藻土过滤除去催化剂。蒸发滤液，残余物从乙酸乙酯/四氢呋喃/己烷中结晶，得到708mg(76％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
                              实施例6
按照例5中概述的一般方法，制备下列化合物：
a)利用例5中的方法c)，从3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
b)利用例5中的方法a)，从3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
c)利用例5中的方法a)，从3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-引哚-6-羧酸甲酯。
d)利用例5中的方法a)，从3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
e)利用例5中的方法c)，从3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
f)利用例5中的方法b)，从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
                              实施例7
制备氨基双吲哚基马来酰亚胺的一般方法：
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
向75mg(0.193mM)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮在2ml乙腈中的混合物中加入10ml水，沉淀出固体。向该混合物中加入0.64ml(0.772mM)的1.2M氢氯酸，生成澄清溶液。10分钟后，混合物浓缩至干。将残余物溶于4ml水，冷冻干燥过夜，得到80mg(97％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐。
按照类似方法，制备其他胺的盐酸盐。
                           实施例8
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)在0℃下，将400ml甲醇中的5.29g 1-甲基-6-硝基吲哚和7.5g 10％Pd/C用30ml 2N氢氯酸和2.04ml 85％水合肼处理。在室温下搅拌，用1ml水合肼分次处理。混合物通过硅藻土床过滤，用乙醇洗涤。滤液浓缩至50ml，冷却至0℃1h。滤出细针状结晶，为盐酸肼。滤液浓缩至25ml，冷冻并过滤，以除去更多的副产物。滤液用冷6N氢氯酸分次处理后，浓缩至约25ml，冷冻，收集褐色结晶产物。滤液再次浓缩至约10ml，并再次用冷6N氢氯酸处理，浓缩后重新溶解在5ml乙醇与己烷中，进一步使产物结晶出来。收集褐色结晶，合并，得到2.80g盐酸6-氨基-1-甲基吲哚。
b)在0℃下，将2.5g盐酸6-氨基-1-甲基吲哚溶于30ml无水吡啶，用1.93ml三氟乙酸酐处理。在冰箱中贮藏过夜。溶于冷水后，用乙酸乙酯萃取，用冷5％磷酸和5％盐水洗涤。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，粗产物进一步用闪蒸硅胶色谱法精制。产物从亚甲基氯/己烷中结晶，得到1.1g的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚。
c)将200mg的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚溶于5ml乙醚，冷却至0℃。用0.485ml 2.0M草酰氯/亚甲基二氯处理，并在0℃下搅拌2h。收集黄色结晶，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
d)在0℃下，将240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和181mg盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯在亚甲基氯中与494mg三乙胺搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用亚甲基氯稀释，用冷0.5N氢氯酸和5％盐水洗涤。用亚甲基氯反萃取，有机萃取液通过硫酸镁填料后浓缩。将粗残余物溶于亚甲基氯，在室温下用244mg对甲苯磺酸处理5小时。用亚甲基氯稀释，加入几滴甲醇进行增溶。用10％碳酸氢钠和水洗涤后用亚甲基氯反萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥后浓缩。粗物料进一步用制备型LC(20％乙酸乙酯/亚甲基氯)精制，得到48mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺，为一橙红色固体。
e)将120mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺溶于8ml水/甲醇(1/1)，用240mg碳酸钾处理，在45℃下加热5小时。冷却至室温后，溶于亚甲基氯，用水洗涤，用亚甲基氯反萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至近干。加入25ml乙腈，浓缩至5ml，用25ml乙腈/水(1/1)稀释，用.25ml1.0N氢氯酸酸化。浓缩除去乙腈，冷冻干燥，得到50mg的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，为一橙红色固体。
                              实施例9
N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺
利用类似于例8b)和c)所述的方法，从6-氨基-1-甲基-1H-吲哚制得(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。然后利用类似于例8d)所述的方法，将其转化为N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
                             实施例10
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将3，4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(40mg，0.1mM)溶于四氢呋喃(3ml)，冷却至0℃。加入3-(4-叠氮基-3-碘-苯基)-丙酸(29.6mg，0.09mM)，然后加入N-羟基苯并三唑(16mg，0.1mM)和二异丙基碳二亚胺(16μl，0.1mM)。反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后浓缩，用柱色谱法在3％甲醇/亚甲基氯中精制，得到3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(18.7mg，29％)。
                          实施例11
按照类似于例10所述的方法，制备下列化合物：
a)从3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
b)从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制备3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
c)从3，4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮和甲酸制备N-{3-[4-(6-甲酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
d)从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮和甲酸制备N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
                             实施例12
N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺
将3，4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(50mg，0.13mM)溶于四氢呋喃(2.5ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(38.5μl，0.27mM)，然后加入乙酰氯(19.4μl，0.27mM)。反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩。将反应混合物溶于氯仿，用0.1N氢氯酸洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物用柱色谱法在5％甲醇/乙酸乙酯中精制，得到N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺(14mg，23％)。
                             实施例13
N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺
按照类似于例12所述的方法，从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮制得N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
                           实施例14
3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)按照类似于例5b所述的方法，从6-硝基吲哚制备6-氨基吲哚。
b)按照类似于例1a所述的方法，从6-氨基吲哚制备N-甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺。
c)将甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺(50mg，0.31mM)溶于亚甲基氯(2ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(55μl，0.39mM)，然后加入氯甲酸苄基酯(52μl，0.39mM)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用0.1N氢氯酸洗涤，有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物用柱色谱法在25％乙酸乙酯/己烷中精制，得到甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸苄基酯(67mg，73％)。
d)按照类似于例1b所述的方法，从甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸苄基酯制备(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸苄基酯。
e)按照类似于例1g所述的方法，将例1f中制得的盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯与(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸苄基酯偶合，得到{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸苄基酯。
f){3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(26mg，0.048mMol)溶于甲苯(4ml)。加入Pd/C(10mg×10％，0.009mM)，在50psi下，反应混合物在Parr氢化器上振摇13小时。粗反应混合物通过硅藻土床过滤，浓缩，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(16mg，81％)。
                           实施例15
片剂
 项目       成分                            mg/片5mg          25mg            100mg          250mg        500mg        750mg
    1     化合物A     5     25     100     250     500     750
    2     无水乳糖     103     83     35     19     38     57
    3 交联羧甲纤维素钠     6     6     8     16     32     48
    4     聚维酮K30     5     5     6     12     24     36
    5     硬脂酸镁     1     1     1     3     6     9
    总重     120     120     150     300     600     900
化合物A代表一种本发明的化合物。
制备过程：
1.将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2.将来自步骤1的粉末混合物与20％聚维酮K30溶液(第4项)造粒。
3.在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
4.使来自步骤3的颗粒通过一种适当的研磨设备。
5.向来自步骤4的研磨了的颗粒中加入第5项，混合3分钟。
6.在一种适当的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
                         实施例16
胶囊剂
 项目      成分                                        mg/片5mg             25mg            100mg             250mg              500mg
    1     化合物A     5     25     100     250     500
    2     含水乳糖     159     123     148     -     -
    3     玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4     滑石     10     15     10     12     24
    5     硬脂酸镁     1     2     2     3     6
    总重     200     200     300     300     600
制备过程；
1.将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2.加入第4和5项，混合3分钟。
3.装填在一种适当的胶囊中。
                         实施例17
注射溶液/乳液的制备
   项目  成分     mg/ml
   1    化合物A   1mg
   2    PEG400    10-50mg
   3    卵磷脂    20-50mg
   4    大豆油    1-5mg
   5    甘油      8-12mg
   6    水        适量，加至1ml
制备过程：
1.将第1项溶于第2项。
2.向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4.通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。
                         实施例18
注射溶液/乳液的制备
项目  成分     mg/ml
1    化合物A   1mg
2    葡糖糠醛  10-50mg
3    卵磷脂    20-50mg
4    大豆油    1-5mg
5    甘油      8-12mg
6    水        适量，加至1ml
制备过程：
1.将第1项溶于第2项。
2.向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4.通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。

Claims (25)

1.一种下式化合物
其中
R1和R1’各自为C1-5烷基；
R6为氨基、C1-5烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、单-C1-5-烷基氨基或二-C1-5-烷基氨基以及R6’为CH2OC(O)R8、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、苯基、C1-5-烷基、羟基、C1-5-烷氧基、苯氧基、卤代-C1-5-烷基、硝基、氨基、苄氧基、C1-5-烷酰基氨基、苯甲酰基氨基单-C1-5-烷基氨基或二-C1-5-烷基氨基、硫代、C1-5-烷基硫代、C1-5-烷基亚磺酰、C1-5-烷基磺酰基、苯基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯；
R8为C1-5-烷基或苯基；
R9为C1-5-烷基或苯基；
R10为氢、C1-5-烷基或苯基；
R11和R12各自为氢、C1-5-烷基、苯基、苯甲基或C1-5-烷酰基或苯甲酰基；
R13为氢、C1-5-烷基、苯基或苄基；以及
X和Y中的一个表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；
或者其药学上可接受的前药，或者式I的酸性化合物与碱和/或式I的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R6’为C1-5-烷氧基、卤素、氰基、C1-5-烷基硫代、C1-5-烷基、硝基、C1-5-烷酰基氨基或苯甲酰基氨基。
3.权利要求1的化合物，其中X和Y均为O。
4.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
5.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
6.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
7.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
8.权利要求1的化合物，该化合物为3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
9.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
10.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
11.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
12.权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
13.一种化合物，该化合物为3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
14.一种化合物，该化合物为3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
15.一种化合物，该化合物为3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
16.一种化合物，该化合物为3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
17.-种化合物，该化合物为3，4-双-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
18.一种化合物，该化合物为3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
19.一种化合物，该化合物为3，4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
20.一种化合物，该化合物为N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
21.一种化合物，该化合物为3-[4-(1，6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
22.一种化合物，该化合物为3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
23.一种化合物，该化合物为3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
24.一种药物组合物，该组合物含有有效量的如权利要求1-23任意一项所要求保护的式I化合物、或其药学上可接受的前药、或式I的酸性化合物与一种碱或式I的碱性化合物与一种酸所形成的药学上可接受的盐，和一种惰性载体。
25.如权利要求1-23中任意一项所要求保护的化合物在制备抑制细胞增殖的药物中的应用。
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