CN1151149C - 用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1和R1’各自为烷基、芳基、烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6和R7每个独立为(a)、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其条件是R4、R5、R6或R7的至少一个是氰基、(a)、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2；R8为烷基、芳烷基或芳基；R9为烷基、芳烷基或芳基；R10为氢、烷基、芳烷基或芳基；R11和R12独立为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；以及其药学上可接受的前药、或式I的酸性化合物与碱或式I的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。该式(I)化合物是抗增殖剂，可用于治疗癌症。

Description

取代的吡咯
本发明涉及取代的吡咯。更具体地说，本发明涉及下式的取代的吡咯：
Figure C9719677600041
其中
R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；
R2和R2’各自为氢或烷基；
R4、R5、R6和R7每个独立为CH2OC(O)R8、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
其条件是R4、R5、R6或R7的至少一个是氰基、CH2OC(O)R8、CH2OR10、CH2NR11R12或CHO；
R8为烷基、芳烷基或芳基；
R9为烷基、芳烷基或芳基；
R10为氢、烷基、芳烷基或芳基；
R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；
R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；以及
X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；
及其药学上可接受的前药，或者式I的酸性化合物与碱、或式I的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
式I化合物及其药学上可接受的盐是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本发明化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤和结肠肿瘤。
这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，该烃基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、氰基、羧基或羧酸衍生物、或烷基亚磺酰基组成的组。术语“烷氧基”所表示的基团中烷基部分是如上定义的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。卤代烷基可以携带一个或多个卤原子，这样的基团的实例是氯甲基和三氟甲基。单独或结合使用时的术语“酰基”指来自最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的未取代或取代的链烷酸的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、氨基乙酰基或2-氨基-丙酰基等等，或者是来自未取代或取代的芳族羧酸的基团，例如苯甲酰基。链烷酸上的取代基实例包括下列之一或多个：羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、氰基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰等等。芳族羧酸上的取代基实例包括下列之一或多个：卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、氰基等等。单独或结合使用时的术语“芳基”指未取代的苯基或携带一个或多个、优选一至三个取代基的苯基，取代基实例为卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基和氰基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“羧酸衍生物”指酯、酰胺、氰基、酰氯等等。术语“链烯基”指具有至少一条双键的2至5个碳原子(优选3至5个碳原原子)的直链或支链烃基。术语“炔基”指具有至少一条叁键的2至5个碳原子(优选3至5个碳原子)的直链或支链烃基。
这里所用的“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式I化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
在上式I中，R1和R1’优选为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’优选为甲基。
优选地，R4、R5、R6和R7之一为氰基、
Figure C9719677600061
CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其他为氢。
在一个特别优选的实施方式中，R6为氰基、 CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，R4、R5和R7为氢。
特别优选的式I化合物是，其中R1为甲基，R2为氢，R1’为甲基，R2’为氢，R4、R5、R7为氢，R6为氰基、
Figure C9719677600063
CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CON(R13)2或CHO。
在特别优选的化合物中，R1为甲基，R2为氢，R1’为甲基，R2’为氢，R4、R5、R7为氢，R6为氰基、
Figure C9719677600064
CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CON(R13)2和CHO，其中R8和R9为烷基、优选为甲基，R10为烷基、优选为甲基、或氢，R11、R12和R13为氢。
其中X和Y都表示O的式I化合物是按照下列流程I进行制备的。
原文P4流程I
Figure C9719677600071
其中R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6和R7是如上定义的；其条件是若任一个R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6或R7是与酰氯反应的取代基，例如若任一个R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6或R7是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。
如流程I所述，式II化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，按照常规方法，使式II化合物与草酰氯反应，反适宜在一种惰性有机溶剂中进行，例如卤代脂肪烃，反应温度为约0℃至溶剂的回流温度，反应生成相应的式III化合物。
在约0至25℃的温度下，在二氯甲烷等一种溶剂中，使式III化合物与式IV化合物和三乙胺反应，该式IV化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，然后在约25℃的温度下，在甲苯等一种溶剂中，用对甲苯磺酸处理，得到相应的式Ia化合物。如果在式III化合物与式IV化合物的反应过程中使用了一种保护基团，此时用已知方法除去之。
用一种复合金属氢化物还原其中X和Y都表示O的式I(即式Ia)化合物，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，OH)的式I化合物。
该还原反应可以用一种已知方式进行，包括按照已知方法在还原前保护吲哚环上的取代基，还原后去保护。氢化锂铝等一种碱金属铝的氢化物优选用作复合金属氢化物，不过也能使用其他氢化物，例如氢化二异丁基铝和二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠。适合在其中进行该还原反应的惰性有机溶剂包括脂肪族醚和环醚，例如二乙醚或四氢呋喃(THF)，还包括烃类，例如己烷、苯和甲苯。该还原反应宜在室温下进行。
催化氢化其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，OH)的式I化合物，藉此可制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H，H)的式I化合物。
在进行催化氢化反应时可以采用常规方法，包括按照已知方法保护和去保护吲哚环上的取代基。
因此该催化氢化反应可以在钯或铂催化剂等一种贵金属催化剂(例如钯/碳(Pd/C)催化剂)和链烷醇等一种惰性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下进行。该催化氢化反应适宜在约室温下和大气压下进行。
使其中X和Y都表示O的式I化合物与一种硫化剂反应，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示S的式I化合物。
进行硫化反应可以采用常规方法，包括硫化反应前取代基的保护和硫化反应后的去保护，这对本领域的技术人员来说是已知的。在进行该硫化反应时宜使用五硫化磷、Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，2-二硫代-1，3，2，4-dithiaphosphetane《比利时化学会通报》87(1978)229-238)或Davy试剂(2，4-双(甲硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane《硫快报》1983，1,167)。该反应宜在诸如脂肪醚或环醚(例如二甲氧基乙烷)、或芳族烃等一种惰性有机溶剂中进行，该芳族烃可以是卤代的(例如苯、甲苯或氯苯)，并且宜在高温下进行，尤其是在反应混合物的回流温度下。
如果需要的话，可以用一种碱将式I的酸性化合物转化为药学上可接受的盐，或者可以用一种酸将式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐。
按照已知方法，通过一种适当的碱的处理，可以进行式I的酸性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机碱、如钠盐、钾盐或钙盐，也来源于有机碱、如乙二胺、一乙醇胺或二乙醇胺。按照已知方法，通过一种适当的酸的处理，可以进行式I的碱性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机酸、如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，也来源于有机酸、如乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式I的吡咯及其药学上可接受的盐抑制细胞活动，例如细胞增殖，因此可用于治疗或控制诸如关节炎等炎症、免疫疾病以及器官移植和肿瘤。
从ATCC(美国典型培养物保藏中心)购得乳癌上皮细胞系MDA-MB435和结肠癌细胞系SW480，在ATCC推荐的培养基中进行培养。为了分析不同化合物对这些细胞生长的作用，将细胞置于96池组织培养皿(“供试皿”)中，浓度为1500个细胞/池。放置细胞后的第二天，将所要分析的化合物溶于100％DMSO(二甲基亚砜)，得到10mM储备溶液。每种化合物在H2O中稀释至1mM，加入到96池主皿第一排含有培养基的三重池中，得到最终浓度为40μM。然后将化合物连续稀释在“主皿”培养基中。然后将稀释了的化合物转移至含有细胞的供试皿中。一排作为媒介物的“对照细胞”接受DMSO。每池中DMSO的最终浓度为0.1％。在药物加入后第5天，如下对含有MDA-MB435细胞的培养皿进行分析。在药物加入后第7天，如下对含有SW480细胞的培养皿进行分析。
向每池中加入MTT([溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓]；噻唑基蓝)，得到最终浓度为1mg/ml。然后在37℃下将培养皿培养2 1/2-3小时。然后除去含有MTT的培养基，向每池中加入50μl100％乙醇，以溶解甲。然后用自动培养皿读数器(Bio-tek微量培养皿读数器)读取吸收率。用Reed与Munsch方程计算IC50，见《美国卫生学杂志》27卷493-497页，1938。
结果如下表I所述。
                  表I
          抗增殖活性细胞系
    化合物     MDAMB435IC50(μM)     SW480IC50(μM)
    Ex3     0.3     0.83*
    Ex4a     0.01*     0.01*
    Ex4b     0.032     0.054
    Ex1     0.03     0.008
    Ex4c     0.07*     0.11*
    Ex5     0.42     0.35*
    Ex6     0.7*     没有试验
*两次独立实验的平均值
式I的吡咯及其上述盐可被用作药物，例如以药物制剂的形式，可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。它们也能通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或者通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
在制备药物制剂时，可以将这些化合物与治疗学上惰性的无机或有机载体进行配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用作这样的载体，用来制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬胶囊。适用于制备软胶囊的载体为植物油、蜡、脂、半固态或液态多元醇。不过根据活性物质的性质，在制备软胶囊时一般不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于制备注射溶液的载体为水、醇、多元醇、甘油和植物油、蜡、脂和半液态多元醇。适用于制备栓剂的载体为天然或硬化油、蜡、脂和半液态多元醇。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也还可以含有其他有治疗学价值的物质。
如上所述，式I的吡咯及其上述盐可用于治疗或控制肿瘤、炎症、免疫学疾病、支气管肺疾病和心血管疾病。剂量可以在较宽的限度内变化，当然在特定情况中要根据个体需要来进行调整。一般来说，在对成年人口服给药的情况下，约5mg至5000mg的每日剂量应当是适当的，不过在需要时可以超过该上限。每日剂量可以单剂量给药，也可以分剂量给药。
下列实施例举例说明本发明。
                             实施例1
1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈
将已知化合物1-甲基-1H-吲哚-6-腈(1.0g，6.4mmol)溶于乙醚(Et2O，25ml)，在冰浴中冷却，用草酰氯(0.95ml，10.9mmol，1.7当量)处理。除去冰浴后，很快有黄色固体沉淀出来。该混合物在室温下搅拌过夜，然后收集固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥30分钟，得到1.53g(96％)的(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。将该物质(1.53g，6.2mmol)连同盐酸2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(1.66g，6.2mmol，1当量)混悬在CH2Cl2(100ml)中，在冰浴中冷却。混合物用Et3N(3.5ml，24.8mmol，4当量)处理，在0℃下搅拌30分钟，然后另外在室温下搅拌3小时。反应混合物然后用CH2Cl2(150ml)稀释，用H2O(50ml)洗涤，再用0.5N HCl(50ml)洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一深色油状物。将残余物溶于甲苯(30ml)，在冰浴中冷却，然后用pTsOH(1.3g，6.8mmol，1.1当量)处理，然后在室温下搅拌2小时。收集所沉淀出来的红色固体，用少量甲苯、己烷、H2O洗涤，然后使其在500ml CH2Cl2和75ml饱和NaHCO3之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2g红色固体。该固体用冷CH2Cl2洗涤，然后从丙酮/己烷中重结晶，得到938mg的1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈。
                   实施例2
1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-5-腈
将已知化合物1-甲基-1H-吲哚-5-腈(0.4g，2.55mmol)溶于乙醚(25ml)，在冰浴中冷却，用草酰氯(0.35ml，4.0mmol，1.6当量)处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发除去溶剂，再次从CH2Cl2中蒸发。将该残余物连同盐酸2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(0.68g，2.55mmol，1当量)混悬在CH2Cl2(50ml)中，在冰浴中冷却。混合物用三乙胺Et3N(1.4ml，10mmol，4当量)处理，在0℃下搅拌30分钟，然后另外在室温下搅拌3小时。反应混合物然后用CH2Cl2(100ml)稀释，用H2O(25ml)洗涤，再用0.5N HCl(25ml)洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一深色油状物。将残余物溶于甲苯(50ml)，在冰浴中冷却，然后用pTsOH(0.53g，2.8mmol，1.1当量)处理，然后在室温下搅拌过夜。蒸发甲苯，将残余物溶于CH2Cl2(100ml)，然后用饱和NaHCO3(30ml)、H2O(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，然后用闪蒸柱色谱法精制(己烷中含10％乙酸乙酯(EtOAc))。产物进一步用冷CH2Cl2洗涤精制，得到0.43g的1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-5-腈。
                          实施例3
乙酸1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基甲酯
a)乙酸1-甲基-1H-吲哚-6-基甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的NaH(8.2mM)冷却至0℃，然后用已知的1H-吲哚-6-甲醇(1g，6.8mM)的DMF(8ml)溶液处理。在0℃下搅拌1小时后，加入溶于DMF(2ml)中的甲基碘(MeI，51ml，8.2mM)，混合物在0℃下搅拌过夜，然后倾入冰/H2O(250ml)中，用EtOAc萃取(50ml×3)。有机部分经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并用闪蒸柱色谱法精制，得到1-甲基-1H-吲哚-6-甲醇(.82g，75％)。将该产物(1-甲基-1H-吲哚-6-甲醇，1g，6.2mM)溶于吡啶(5ml)与乙酸酐(Ac2O，5ml)的混合物，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法精制，得到1.09g乙酸1-甲基-1H-吲哚-6-基甲酯。
b)将乙酸1-甲基-1H-吲哚-6-基甲酯(1.09g，5.7mM)溶于Et2O(30ml)，冷却至0℃，用草酰氯(0.87ml，10mm)处理。混合物搅拌过夜，同时使温度升至室温。收集黄色沉淀，用Et2O洗涤并干燥，得到1.5g乙醛酰氯加合物乙酸3-氯碳羰基-1-甲基-1H-吲哚-6-基甲酯。将乙醛酰氯加合物(1.5g，5mM)和盐酸2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(1.3g，5mM)与CH2Cl2(30ml)混合，冷却至0℃，用Et3N(2.84ml，20mM)处理。使温度升至室温过夜后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O(50ml)和0.5M HCl(50ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一红色固体。将该物质与甲苯(70ml)混合，用对甲苯磺酸(pTsOH，1g，5.5mM)处理，然后搅拌三小时。过滤后，不溶物用甲苯洗涤，然后溶于CH2Cl2(250ml)，用NaHCO3萃取(2×200ml)。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一红色残余物。该残余物进一步用乙酸乙酯和冷丙酮洗涤精制，得到乙酸1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基甲酯；熔点271℃。
                              实施例4
下列化合物按照类似于例3b的方法制备。
a)从1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制得1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，熔点245℃。
b)从1-甲基-1H-吲哚-6-羧醛制得1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧醛，熔点241℃。
c)从6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚制得3-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，熔点216-217℃。
6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚是按照下列方法制备的：
在0℃下，将已知的1H-吲哚-6-甲醇(0.5g，3.4mM)的DMF(30ml)溶液用NaH(8.16mM)处理。搅拌1小时后，混合物用MeI(0.5ml，8.1mM)的DMF(2ml)溶液处理。使混合物温度升至室温过夜，然后倾入H2O(150ml)中，用CH2Cl2萃取(50ml×3)。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。经过闪蒸柱色谱法精制，得到0.28g的6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚。
                           实施例5
3-(6-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将乙酸1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基甲酯(0.87g，2mM)与Et3N/H2O/甲醇(MeOH)(5∶4∶1)溶液混合，在～50℃下加热，直至薄层色谱法显示原料已消失。蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(150ml)，用H2O(50ml)、0.05M HCl(50ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。从EtOAc中结晶，得到0.35g的3-(6-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；熔点245-246℃。
                            实施例6
1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺
在氩气下，将0.7g(1.84mmol)1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈、15ml水中的2.4g(15.6mmol)过硼酸钠四水合物和250ml甲醇的混合物在50℃下加热2天。在真空下除去大部分溶剂后，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.6g红色固体物质，将其在乙酸乙酯中回流。将混悬液置于冰箱中，过滤收集红色固体，得到154.3mg(21％)纯1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；熔点176-182℃(分解)。
                             实施例7
1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸乙酯
a)将1-甲基-6-氰基吲哚(3.12g，21.9mmol)在含有15g氢氧化钾的180ml乙醇/水(8∶1)中回流加热，得到3.0g的1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，为一白色固体。
b)在室温下，一边搅拌一边向1.905g(10mmol)盐酸1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)-碳二亚胺、1.20g(10mmol)4-二甲氨基吡啶的20ml亚甲基氯溶液中加入1.05g(6.0mmol)1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸的15ml亚甲基氯溶液。加入乙醇，反应混合物搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。色谱法精制该物质，得到1.08g(89％)1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯，为一淡黄色油状物。
c)用类似于例3b所述的方法，从1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸乙酯制得1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸乙酯，熔点215-216℃。
                           实施例8
3-[1-(2-丙基)-6-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)在氩气下，将10g(55.2mmol)4-甲基-3-硝基-苯甲酸、16.8ml(126.96mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在140℃下加热17h。反应混合物冷却至室温并蒸发，得到一深红色残余物，将其溶于70ml热甲醇，在25℃下保持3h后在4℃下过夜。过滤结晶产物，晶体用冰冷却的甲醇洗涤，然后用己烷洗涤。在高真空下干燥，得到10.6g(76.9％)4-(2-二甲氨基-乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
b)将4-(2-二甲氨基-乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(10.4g，41.5mmol)的160ml甲醇溶液在氩气下搅拌，滴加12.9ml(101.92mmol)氯三甲硅烷。所得浅红色溶液回流18h，用己烷/乙酸乙酯(65∶35)的薄层色谱法指示反应完全。蒸发反应混合物得到一油状残余物，重新溶于100ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，有机层经硫酸镁干燥，蒸发得到一油状物。从30ml无水乙醚中结晶，得到10.8g的4-甲酯基-2-硝基苯基-乙醛二甲基乙缩醛。
c)在氢气(50psi，0.45g的10％Pd/C)下，将4-甲酯基-2-硝基苯基-乙醛二甲基乙缩醛(8.75g，41.43mmol)在170ml甲醇中还原2.5h。溶液通过硅藻土过滤，蒸发得到一油状物。从乙醚与己烷中结晶，得到6.16g的2-氨基-4-甲酯基-苯乙醛二甲基乙缩醛。
d)在氩气下，将5.9g(24.66mmol)2-氨基-4-甲酯基-苯乙醛二甲基乙缩醛的160ml乙酸溶液与4.8ml(65.12mmol)丙酮、无水硫酸钠(46.24g，325.6mmol)搅拌10分钟。历时2分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(20.7g，97.68mmol)，反应混合物在25℃下搅拌20分钟。将反应混合物缓慢倾入490ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥。溶液过滤后浓缩，得到一油状残余物(6g)，用闪蒸色谱法(75％乙酸乙酯/己烷)精制，得到3.8g的4-甲酯基-2-(N-2-丙氨基)-苯乙醛二甲基乙缩醛。
e)将4-甲酯基-2-(N-2-丙氨基)-苯乙醛二甲基乙缩醛(3.7g，13.15mmol)与100ml的1N氢氯酸在甲醇中回流1h。溶液浓缩，将残余物溶于50ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层经硫酸镁干燥并蒸发，得到2.78g的6-甲酯基-1-(2-丙基)-吲哚。
f)在氩气、0℃下，一边搅拌一边向氢化锂铝(52.4mg，1.38mmol)的7ml无水四氢呋喃浆液中滴加0.250g(1.15mmol)6-甲酯基-1-(2-丙基)-吲哚的2ml无水四氢呋喃溶液，然后在25℃下搅拌45分钟。溶液冷却至0℃后，滴加0.340ml甲醇，然后滴加0.58ml的1N氢氧化钠溶液。浆液在25℃下搅拌15分钟。通过硅藻土过滤白色沉淀，溶液浓缩。将残余物混悬在20ml乙酸乙酯和20ml水中。分层。含水层用乙酸乙酯反萃取，合并两次的乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥。浓缩得到6-羟甲基-1-(2-丙基)-吲哚，为一油状物(214mg)。
g)在0℃、氩气下，向95％NaH(35.2mg，1.36mmol)的6ml无水N，N-二甲基甲酰胺浆液中滴加6-羟甲基-1-(2-丙基)-吲哚(0.214g，1.13mmol)的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应混合物在0℃下搅拌1h，然后加入甲基碘(84.7ml，1.356mmol)。反应混合物然后在20℃、氩气下搅拌17h。倾入冰水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥后蒸发。用乙酸乙酯(2-5％)/己烷进行闪蒸色谱法精制，得到107mg的6-甲氧基甲基-1-(2-丙基)-吲哚。
h)如例3b所述，使6-甲氧基甲基-1-(2-丙基)-吲哚与草酰氯反应，然后与盐酸2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯反应，得到3-[1-(2-丙基)-6-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
                         实施例9
                          片剂
 项目     成分                               mg/片
    5mg     25mg     100mg    250mg     500mg    750mg
    1 化合物A     5     25     100    250     500    750
    2 无水乳糖     103     83     35    19     38    57
    3 交联羧甲纤维素钠     6     6     8    16     32    48
    4 聚维酮K30     5     5     6    12     24    36
    5 硬脂酸镁     1     1     1    3     6    9
总重     120     120     150    300     600    900
化合物A代表一种本发明的化合物。
制备过程：
1.将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2.将来自步骤1的粉末混合物与20％聚维酮K30溶液(第4项)造粒。
3.在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
4.使来自步骤3的颗粒通过一种适当的研磨设备。
5.向来自步骤4的研磨了的颗粒中加入第5项，混合3分钟。
6.在一种适当的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
                                   实施例10
                                    胶囊剂
项目     成分                           mg/片5mg                 25mg        100mg             250mg            500mg
  1     化合物A   5     25   100   250    500
  2     含水乳糖   159     123   148   -    -
  3     玉米淀粉   25     35   40   35    70
  4     滑石   10     15   10   12    24
  5     硬脂酸镁   1     2   2   3    6
    总重   200     200   300   300    600
制备过程：
1.将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2.加入第4和5项，混合3分钟。
3.装填在一种适当的胶囊中。
                       实施例11
                 注射溶液/乳液的制备
项目                      成分                   mg/ml
1                         化合物A                1mg
2                         PEG400                 10-50mg
3                         卵磷脂                 20-50mg
4                         大豆油                 1-5mg
5                         甘油                   8-12mg
6                         水                     适量，加至1ml
制备过程：
1.将第1项溶于第2项。
2.向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4.通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。
                          实施例12
                     注射溶液/乳液的制备
项目                         成分                 mg/ml
1                            化合物A              1mg
2                            葡糖糠醛             10-50mg
3                            卵磷脂               20-50mg
4                            大豆油               1-5mg
5                            甘油                 8-12mg
6                            水                   适量，加至1ml
制备过程：
1.将第1项溶于第2项。
2.向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4.通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。

Claims (14)

1.一种下式化合物：
其中
R1是C1-5烷基，R1’是C1-5烷基、芳基、C2-5链烯基或C2-5炔基；
R2和R2’各自独立地为氢或C1-5烷基；
R4、R5和R7各自独立地为氢，且
R6为氰基、CH2OR10或CHO；
R10是氢、C1-5烷基、苯基-C1-5烷基或苯基；并且X和Y中的一个表示O，另一个表示O、S、(H，OH)或(H，H)；
以及其药学上可接受的前体药物，或者式I的酸性化合物与碱、或式I的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
4.权利要求1的化合物，其中R1’为C1-5烷基，R2’为氢。
5.权利要求4的化合物，其中R1’为甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R10为氢或C1-5烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R10为氢或甲基。
8.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈。
9.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧醛。
10.权利要求1的化合物，该化合物是3-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
11.权利要求1的化合物，该化合物是3-(6-羟基甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
12.一种药物组合物，该组合物含有如权利要求1-11中任意一项所要求保护的式I化合物、或其药学上可接受的前体药物、或式I的酸性化合物与一种碱或式I的碱性化合物与一种酸所形成的药学上可接受的盐，以及一种惰性载体。
13.权利要求12的药物组合物，其中R1和R1’独立地为C1-5烷基，R2与R2’为氢。
14.如权利要求1-13中任意一项所要求保护的化合物在制备用于抑制细胞增殖的药物中的应用。
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