ES2198001T3 - Bisindolilmaleimidas sustituidas para la inhibicion de proliferacion celular. - Google Patents
Bisindolilmaleimidas sustituidas para la inhibicion de proliferacion celular.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE: R 1 Y R 1'' SON INDEPENDIENTEMENTE ALQUILO, ARILO, ALQUENILO O ALQUINILO; R 2 Y R 2'' SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO; R 4 , R 5 , R 6 Y R SUP ,7 , CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, CO 2 R 9 , CH 2 OR 10 , CHO, CH 2 NR 11 R 12 , CON(R 13 ) SUB,2 , HIDROGENO, HALOGENO, CIANO, ALQUILO, HIDROXILO, ALCOXI, ARILOXI, HALOALQUILO, NITRO, AMINO, ACILAMINO, ARALQUILOXI, MONOALQUILAMINO, DIALQUILAMINO, ALQUILTIO, ALQUILSULFINILO O ALQUILSULFONILO, A CONDICION DE QUE AL MENOS UNO DE R 4 , R SUP,5 , R 6 Y R 7 , SEA CIANO, (A), CO 2 R 9 , CH 2 OR 10 , CH 2 NR 11 R 12 , CHO O CON(R 13 ) 2 ; R 8 ES ALQUILO O ARILO; R 9 ES AL QUILO, ARALQUILO O ARILO; R 10 ES HIDROGENO, ALQUILO, ARALQUILO O ARILO; R 11 Y R 12 SON INDEPENDIENTEMENTE H IDROGENO, ALQUILO, ARILO, ARALQUILO O ACILO; R 13 ES HIDROGENO, ALQUILO, ARILO O ARALQUILO; Y UNO DE X E Y REPRESENTA O Y EL OTRO REPRESENTA O, S, (H, OH) O (H, H); ASI COMO PRECURSORES ACEPTABLES PARA LOS MISMOSO SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE COMPUESTOS ACIDOS DE FORMULA (I) CON BASES, O DE COMPUESTOS BASICOS DE FORMULA (I) CON ACIDOS. DICHOS COMPUESTOS SON AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS, UTILES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.
Description
Bisindolilmaleimidas sustituidas para la
inhibición de proliferacion celular.
El invento se refiere a pirroles sustituidos.
Mas particularmente el invento se refiere a pirroles sustituidos de
la fórmula
en
donde
R^{1} es alquilo de C_{1-5} y
R^{1'} es alquilo de C_{1-5}, arilo, alquenilo
de C_{2-5} o alquinilo de
C_{2-5};
R^{2} y R^{2'} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1-5};
R^{4}, R^{5} y R^{7} son cada uno,
independientemente, hidrógeno
R^{5} y R^{6} es
CH_{2}OC(O)R^{8}, CH_{2}OR^{10} o
CH_{2}NR^{11}R^{12},
R^{8} es alquilo de C_{1-5},
fenil-alquilo de C_{1-5} o
fenilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-5}, fenil-alquilo de
C_{1-5} o fenilo;
R^{11} y R^{12} son independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1-5},
fenil-alquilo de C_{1-5}, fenilo,
alcanoilo de C_{1-5} o benzoilo; y uno de X e Y
significa O y el otro significa O, S, (H, OH) o (H,H);
y sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos acídicos de fórmula I con bases o compuestos básicos de
fórmula I con
ácidos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son agentes
anti-proliferativos útiles en el tratamiento control
de cáncer, particularmente en el tratamiento o control de tumores
sólidos. Los compuestos del invento son especialmente útiles en el
tratamiento o control de tumores de pecho y tumores de colon.
Como aquí se utiliza, el término ``alquilo'',
solo o en combinaciones, significa un grupo hidrocarbúrico saturado
de cadena lineal o ramificado conteniendo un máximo de 10, de
preferencia un máximo de 5, átomos de carbono, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo que está sin sustituir o
sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo
constituido por hidroxilo, alcoxilo, amino, halógeno, tioalquilo,
ciano, carboxilo o derivado de ácido carboxílico o alquilsulfinilo.
El término ``alcoxilo'' denota un grupo en donde el radical de
alquilo es como se ha definido antes, por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo y
t-butoxilo y similares. Un grupo de haloalquilo
puede llevar uno o mas átomos de halógeno, siendo ejemplos de estos
grupos clorometilo y trifluorometilo. El término ``acilo'' solo o
en combinación, significa un grupo derivado de un ácido alcanoico
no sustituido o sustituido conteniendo un máximo de 10, de
preferencia un máximo de 5, átomos de carbono, por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo,
tricloroacetilo, aminoacetilo o
2-amino-propionilo y similares o de
un ácido carboxílico aromático no sustituido o sustituido, por
ejemplo benzoilo. Ejemplos de sustituyentes de ácido alcanoico
incluyen uno o mas de los siguientes: hidroxilo, alcoxilo, amino,
halógeno, tioalquilo, ciano, carboxilo, derivado de ácido
carboxílico o alquilsulfinilo y similares. Ejemplos de sustituyentes
sobre ácido carboxílico aromático incluyen uno o mas de los
siguientes: halógeno, alquilo, hidroxilo, benciloxilo, alcoxilo,
haloalquilo, nitro, amino, ciano y similares. El término ``arilo'',
solo o en combinaciones significa un grupo de fenilo no sustituido
o un grupo fenilo que comporta uno o mas, de preferencia uno a
tres, sustituyentes, ejemplos de los cuales son halógeno, alquilo,
hidroxilo, benciloxilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, amino y ciano.
El término ``halógeno'' significa flúor, cloro, bromo o yodo. El
término un ``derivado de ácido carboxílico'' significa un éster,
amida, ciano cloruro de ácido y similares. El término
``alquenilo'' se refiere a grupos hidrocarbúricos de cadena lineal
o ramificada con 2 a 5 átomos de carbono que tienen por lo menos un
doble enlace. Se prefieren grupos de 3 a 5 átomos de carbono. El
término ``alquinilo'' se refiere a grupos hidrocarbúricos de cadena
lineal o ramificada con 2 a 5 átomos de carbono que tienen por lo
menos un triple enlace. Se prefieren grupos de 3 a 5 átomos de
carbono.
En la fórmula I anterior, R^{1} y R^{1'} son,
de preferencia alquilo de C_{1}-C_{5}. En una
modalidad especialmente preferida R^{1} y R^{1'} son de
preferencia metilo.
En una modalidad particularmente preferida,
R^{6} es 2 ,
CH_{2}OR^{10} o CH_{2}NR11R^{12}, y
R^{4}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
I son aquellos en donde R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno,
R^{1'} es metilo, R^{2'} es hidrógeno,
R^{4}, R^{5}, R^{7} son hidrógeno y R^{6}
es 3 ,
CH_{2}OR^{10} o
CH_{2}NR^{11}R^{12}.
En compuestos especialmente preferidos R^{1} es
metilo,
R^{2} es hidrógeno, R^{1} es metilo, R^{2}
es hidrógeno,
R^{4}, R^{5}, R^{7} son hidrógeno y R^{6}
es 4 ,
CH_{2}OR^{10} o CH_{2}NR^{11}R^{12},
donde R^{8} y R^{9} son alquilo de
C_{1}-C_{5}, de preferencia metilo, R^{10} es
alquilo de C_{1}-C_{5}, de preferencia metilo o
hidrógeno y R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I, en donde X e Y son
ambos O, se prefieran con el Esquema I siguiente.
Esquema I pasa a la página
siguiente
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'},
R^{4}, R^{5}, R^{6 }y R^{7} son como se ha descrito antes;
con la condición de que cualquiera de R^{1}, R^{1'}, R^{2},
R^{2'}, R^{4}, R^{5}, R^{6 }o R^{7} son sustituyentes
que reaccionan con cloruros de
ácido.
Como se ha expuesto en el Esquema I, un compuesto
de fórmula II, un compuesto conocido o compuesto preparado con
métodos conocidos, se hace reaccionar con métodos convencionales
con cloruro de oxalilo, convenientemente es un disolvente orgánico
inerte, tal como un hidrocarburo alifático halogenado, a una
temperatura entre alrededor de 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente para formar un compuesto correspondiente de la fórmula
III.
El compuesto de fórmula III se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula IV, un compuesto conocido o compuesto
preparado con métodos conocidos, y trietilamina en un disolvente
tal como diclorometano a una temperatura entre alrededor de 0º y
25ºC, luego se trata con ácido para-toluensulfónico
en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de alrededor de
25ºC, para dar un compuesto correspondiente de fórmula Ia. En caso
de utilizarse un grupo protector durante la reacción de un
compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IVC, este se
separa en este punto utilizando métodos conocidos.
Un compuesto de fórmula I, en donde uno de X e Y
significa O y el otro significa (H,OH), se prepara reduciendo un
compuesto de fórmula I en donde X e Y significan ambos O (fórmula
Ia) con un hidruro de metal complejo.
La reducción puede llevarse a cabo en forma
conocida incluyendo la protección de sustituyentes sobre el anillo
de indol antes de reducción y desprotección después de reducción de
conformidad con métodos conocidos. Se utiliza de preferencia como
el hidruro de metal complejo un hidruro de aluminio de metal
alcalino tal como hidruro de litio aluminio, si bien pueden
utilizarse también otros hidruros tal como hidruro de
diisobutilaluminio y
dihidro-bis(2-metoxi-etoxi)aluminato
sódico. Disolventes orgánicos inertes apropiados en donde esta
reducción puede llevarse a cabo incluyen éteres alifáticos y
cíclicos tal como éter dietílico o tetrahirofurano (THF) e
hidrocarburos tal como hexano, benceno y tolueno. Convenientemente
esta reducción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula I en donde uno de X e Y
significa O y el otro significa (H,H), puede prepararse mediante
hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula I en donde uno
de X e Y significa O y el otro significa (H,OH).
Pueden utilizarse procedimientos convencionales
para llevar a cabo la hidrogenación catalítica incluyendo la
protección y desprotección de sustituyentes sobre el anillo de
indol de conformidad con procedimientos conocidos.
Así pues, la hidrogenación catalítica puede
llevarse a cabo en presencia de un catalizador de metal noble tal
como catalizador de paladio o platino, por ejemplo paladio/carbón
(Pd/C), y en un disolvente orgánico inerte tal como un alcanol (por
ejemplo, metanol o etanol). Esta hidrogenación catalítica se lleva
a cabo, convenientemente, a alrededor de la temperatura ambiente y
bajo presión atmosférica.
Un compuesto de fórmula I, en donde uno de X e Y
significa O y el otro significa S, se prepara haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula I en donde X e Y significan ambos O con un
agente sulfurante.
Para llevar a cabo la sulfuración pueden
utilizarse procedimientos convencionales incluyendo la protección de
sustituyentes antes de la sulfuración y desprotección después de
sulfuración, que deberá ser conocido por el experto en el arte. La
sulfuración se lleva a cabo, convenientemente, utilizando
pentasulfuro de fósforo, reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2-ditioxo-1,3,2,4-ditiafosfetan:
Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] o Davy
Reagent
[2,4-bis(metiltio)-1,3,2,4-ditiadifosfetano;
Sulfur. Lett. l983, 1, 167]. Esta reacción se lleva a cabo,
convenientemente, en un disolvente orgánico inerte tal como un éter
cíclico alifático o cíclico (por ejemplo, dimetoxietano) o un
hidrocarburo aromático que puede estar halogenado (por ejemplo
benceno, tolueno o clorobenceno) y a una temperatura elevada,
especialmente a temperatura de reflujo de la mezcla reaccional.
Si se desea, un compuesto acídico de fórmula I
puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable con una
base o un compuesto básico de fórmula I puede convertirse en una
sal farmacéuticamente aceptable con un ácido.
La conversión de un compuesto acídico de fórmula
I en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo
mediante tratamiento con una base apropiada en una forma conocida.
Sales apropiadas son las derivadas no solo de bases inorgánicas,
por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio, sino también de bases
orgánicas tal como etilendiamina, mono-etanolamina o
dietanolamina. La conversión de un compuesto básico de fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo mediante
tratamiento con un ácido apropiado en forma conocida. Las sales
apropiadas son las derivadas no solo de ácidos inorgánicos, por
ejemplo, hidrocloruros, hidro-bromuros, fosfatos o
sulfatos, sino también de ácidos orgánicos, por ejemplo acetatos,
citratos, fumaratos, tartratos, maleatos, metansulfonatos o
p-toluensulfonatos.
Los pirroles de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables inhiben procesos celulares, por ejemplo
proliferación celular, y pueden utilizarse en el tratamiento o
control de trastornos inflamatorios tal como artritis, enfermedades
inmunes, en conexión con transplantes de órganos y en oncología.
La línea celular de carcinoma de pecho epitelial,
MDAMB-435, y la línea celular de carcinoma de colon,
SW480, se adquirieron de ATCC (American Type Cell Culture
Collection) y se desarrolaron en cultivo en medio recomendado por
ATCC. Para análisis del efecto de varios compuestos sobre el
desarrollo de estas células, se pusieron en placas las células a
una concentración de 1500 células/pocillo en una placa de cultivo
de tejido de 96 pocillos (``placa de prueba''). El día después de
ponerse en placas las células los compuestos que han de analizarse
se disolvieron en DMSO al 100% (sulfóxido de dimetilo) para dar 10
mM de solución stock. Cada compuesto se diluyó en H_{2}O hasta 1
mM y se adicionó a pocillos triplicados en la primera fila de una
placa maestra de 96 pocillos que contiene medio para dar una
concentración final de 40 \muM. Los compuestos se diluyeron
luego en serie en medio en la ``placa maestra''. El(los)
compuesto(s) diluido(s) fue(ron)
transferido(s) luego a placas de prueba conteniendo células.
Una fila de ``celulas de control'' de vehículo recibieron DMSO. La
concentración final de DMSO en cada pocillo fue del 0,1%. En el día
5 post adición del fármaco las placas conteniendo células
MDA-MB435 se analizaron como sigue. Las placas
conteniendo células SW480 se analizaron el día 7 post adición de
fármaco como sigue.
Se adicionó a cada pocillo MTT bromuro de
(3-(4-5 metil
tiazol-2-il)-2,5-difenil
tetrazolio, azul de tiazolilo, para dar una concentración final de 1
mg/ml. Luego se incubó la placa a 37ºC durante 2 1/2 a 3 horas. El
MTT conteniendo medio se separó luego y se adicionaron 50 \mul de
etanol al 100% a cada pocillo para disolver el formazan. Luego se
leyeron las absorbancias utilizando un lector de placas automático
(lector de microplacas Bio-tek). La CI_{50} se
calculó utilizando la ecuación de Reed and Munsh, véase Am. J.
Hygiene Vol. 27 págs. 493-497, 1938.
\newpage
Los resultados se exponen en la Tabla que
sigue.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
Compuesto \+ MDAMB435 \+ SW480 \\ \+ CI50 \mu M \+
CI _{50}\mu M \\\hline Ej 3 \+ 0,3 \+ 0,83* \\\hline Ej 4a \+
0,01* \+ 0,01* \\\hline Ej 4b \+ 0,032 \+ 0,054 \\\hline Ej 1
\+ 0,03 \+ 0,008 \\\hline Ej 4c \+ 0,07* \+ 0,11* \\\hline Ej 5
\+ 0,42 \+ 0,35* \\\hline Ej 6 \+ 0,7* \+ no probado
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Una media de dos experimentos separados.
Los pirroles de fórmula I y sus sales antes
citadas pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma
de preparados farmacéuticos, que pueden administrarse oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Estos pueden administrarse también rectalmente, por
ejemplo, en forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo en
forma de soluciones de inyección.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas estos compuestos pueden formularse con vehículos
inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón
de maíz o sus derivados, talco, ácido estérico o sus sales pueden
utilizarse como tales vehículos para comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos
apropiados para cápsulas de gelatina blanda son aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos.
Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa no se requieren vehículos en el caso de cápsulas
de gelatina blanda. Vehículos apropiados para la preparación de
soluciones y jarabes son, agua, polioles, sacarosa, azúcar de
inversión y glucosa. Vehículos apropiados para soluciones de
inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites
vegetales. Vehículos apropiados para supositorios son aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-líquidos.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o
antioxidantes. Estos pueden contener también todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha indicado antes los pirroles de fórmula
I y sus sales antes citadas pueden utilizarse en el tratamiento o
control de trastornos oncológicos, inflamatorios, inmunológicos,
broncopulmonares y cardiovasculares. La dosis puede variar dentro
de amplios limites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias
individuales en cada caso particular. En general, en el caso de
administración oral para humanos adultos, deberá ser apropiada una
dosis diaria de alrededor de 5 mg a 5000 mg, si bien el límite
superior puede excederse cuando se encuentre conveniente. La dosis
diaria puede administrarse como una dosis simple o en dosis
divididas.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento:
Se disolvió
1-metil-1H-indol-6-carbonitrilo
(1,0 g, 6,4 mmol), un compuesto conocido, en éter etílico
(Et_{2}O, 25 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató con
cloruro de oxalilo (0,95 ml, 10,9 mmol, 1,7 equiv.). Después de la
separación del baño de hielo precipitaron pronto sólidos amarillos.
Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante la noche, luego
se recogieron los sólidos y se lavó con éter etílico y se secó bajo
vacío durante 30 minutos para proporcionar 1,53 g (96%) de cloruro
de
(6-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo.
Este material (1,53 g, 6,2 mmol) junto con clorhidrato de éster
isopropílico del ácido
2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimídico
(1,66 g, 6,2 mmol, 1 equiv.) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (100
ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se trató la mezcla con
Et_{3}N (3,5 ml, 24,8 mmol, 4 equiv.), se agitó a 0º durante 30
minutos, luego a temperatura ambiente durante 3 horas mas. Luego
se diluyó la mezcla reaccional con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se
lavó con H_{2}O (50 ml), y luego HCl 0,5 N (50 ml). Se secaron las
fracciones orgánicas sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, lo
que dio un aceite oscuro. Se recogió el residuo en tolueno (30 ml),
se enfrió en un baño de hielo, luego se trató con pTsOH (1,3 g, 6,8
mmol, 1,1 equiv.), luego se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se recogieron los sólidos rojos que precipitaron, se lavó
con un pequeño volumen de tolueno, hexano, el H_{2}O, luego se
repartió entre 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y 75 ml de NaHCO_{3}
saturado. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó, lo que dio 2 g de un sólido rojo. Se lavó el sólido con
CH_{2}Cl_{2} frío, luego se recristalizó en acetona/hexano, lo
que dio 938 mg de
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carbonitrilo.
Se disolvió
1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
un compuesto conocido, (0,4 g, 2,55 mmol) en éter etílico (25 ml),
se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de oxalilo
(0,35 ml, 4,0 mmol, 1,6 equiv.). Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, luego se separó el disolvente mediante
evaporación y se evaporó en CH_{2}Cl_{2} de nuevo. Este residuo
junto con clorhidato de éster isopropílico del ácido
2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimídico
(0,68 g, 2,55 mmol, 1 equivalente), se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se trató
la mezcla con trietilamina Et_{3}N (1,4 ml, 10 mmol, 4
equivalentes), se agitó a 0º durante 30 minutos, luego a temperatura
ambiente durante 3 horas mas. Luego se diluyó la mezcla reaccional
con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con H_{2}O (25 ml), y luego
HCl 0,5 N (25 ml). Se secaron las fracciones orgánicas sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, lo que dio un aceite oscuro. Se
recogió el residuo en tolueno (50 ml), se enfrió en un baño de
hielo, luego se trató con pTsOH(0,53 g, 2,8 mmol, 1,1
equiv.), luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
evaporó el tolueno, y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}
(100 ml), luego se lavó con NaHCO_{3} saturado (30 ml), H_{2}O
(30 ml), y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, luego se purificó mediante
cromatografía de columna flash (10% de acetato de etilo [(EtOAc] en
hexano). El producto se purificó adicionalmente mediante lavado con
CH_{2}Cl_{2} frío para dar 0,43 g de
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-kndol-5-carbonitrilo.
Se enfrió hasta 0ºC NaH (8,2 mM) en
N,N-dimetilformamida (DMF)(20 ml), luego se trató
con una solución del
1H-indol-6-metanol
(1 g, 6,8 mM) en DMF (8 ml9 conocido. Después de agitación durante
1 hora a 0ºC, se adicionó yoduro de metilo (MeI, 0,51 ml, 8,2 mM)
disuelto en DMF (2 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante la noche,
luego se vertió en hielo/H_{2}O (250 ml) y se extrajo con EtOAc
(50 ml x 3). Se secó la fracción orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtró, se evaporó y purificó mediante cromatografía de columna
flash para dar
1-metil-1H-indol-6-metanol
(0,82 g, 75%). Este producto
(1-metil-1H-indol-6-metanol,
1 g, 6,2 mM) se disolvió en una mezcla de piridina (5 ml) y
anhídrido acético (Ac_{2}0,5 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente, y se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna flash para dar 1,09 g
de éster
1-metil-1H-indol6-il
metílico del ácido acético.
b) Se disolvió éster
1-metil-1H-indol-6-il-metílico
de ácido acético (1,09 g, 5,7 mM) en Et_{2}O (30 ml), se enfrió
hasta 0ºC, y se trató con cloruro de oxalilo (0,87 ml, 10 mm). Se
dejó en agitación la mezcla durante la noche mientras se calentaba
hasta temperatura ambiente. Se recogió el precipitado amarillo, se
lavó con Et_{2}O y se secó para dar 1,5 g del aducto de cloruro
de glioxalilo, éster
3-clorocarboncarbonil-1-metil-1H-indol-6-il
metílico de ácido acético. El aducto de cloruro de glioxalilo (1,5
g, 5 mM) y el clorhidrato de éster isopropílico del ácido
2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etanimídico
(1,3 g, 5 mM) se combinaron con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se enfrió
hasta 0ºC, y se trató con Et_{3}N (2,84 ml, 20 mM). Después de
dejarse calentar hasta temperatura ambiente durante la noche se
diluyó la mezcla reaccional con CH_{2}Cl_{2}, se extrajo con
H_{2}O (50 ml), y HCl 0,5 M (50 ml). Se secó la fase orgánica
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, lo que dio un sólido
rojo. Este material se combinó con tolueno (70 ml) y se trató con
ácido para-toluen sulfónico (pTsOH, 1 g, 5,5 mM),
luego se agitó durante tres horas. Después de filtración se lavó el
material insoluble con tolueno, luego se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y se extrajo con NaHCO_{3} (2 x 200 ml).
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó,
lo que dio un residuo rojo. Este residuo se purificó adicionalmente
mediante lavado con EtOAc y acetona fría para dar éster
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihi-dro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-il
metílico de ácido acético; punto de fusión 271ºC.
De modo similar al ejemplo 3b se preparó lo
siguiente.
a) éster metílico del ácido
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carboxíli-co,
punto de fusión 245ºC, a partir de éster metílico del ácido
1-metil-1H-indol-6-carboxílico.
b)
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carboxaldehido,
punto de fusión 241ºC, a partir de
1-metil-1H-indol-6-carboxaldehido.
c)
3-(6-metoximetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
punto de fusión 216-217ºC, a partir de
6-metoximetil-1-metil-1H-indol.
De conformidad con el procedimiento siguiente se
preparó
6-metoximetil-1-metil-1H-indol:
Se trató una solución del
1H-indol-6-metanol
conocido (0,5 g, 3,4 mM) en DMF (30 ml) con NaH (8,16 mM) a 0ºC.
Después de agitación durante 1 hora se trató la mezcla con una
solución de MeI (0,5 ml, 8,1 mM) en DMF (2 ml). Se dejó calentar la
mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió
en H_{2}O (150 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3).
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
La purificación vía cromatografía de columna flash dio 0,28 g de
6-metoximetil-1-metil-1H-indol.
Se combinó éster
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-il
metílico del ácido acético (0,87 g, 2 mM) con una solución de
Et_{3}N/H_{2}O/metanol (MeOH) (5:4:1) y se calentó a unos 50ºC
hasta que la tlc indicó la desaparición del material de partida.
Después de evaporación del disolvente se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se extrajo con H_{2}O (50 ml), 0,05 M
de HCl (50 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se secó
la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La
cristalización en EtOAc dio 0,35 g de
3-(6-hidroximetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona;
punto de fusión 245-246ºC.
Una mezcla de 0,7 g (1,84 mmol) de
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carbonitrilo,
2,4 g (15,6 mmol) de perborato sódico tetrahidrato en 15 ml de agua,
y 250 ml de metanol se calentó a 50ºC bajo argón durante 2 días.
Después de la separación de la mayor parte del disolvente bajo vacío
se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró, lo que dio 0,6 g de un material sólido rojo que se
sometió a reflujo en acetato de etilo. Se dispuso la suspensión en
un congelador y se recogió el sólido rojo mediante filtración,
dando 154,3 mg (21%) de amida del ácido
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carboxílico;
punto de fusión 176-182ºC (descomposición).
a) Se calentó en reflujo
1-metil-6-cianoindol
(3,12 g, 21,9 mmol) en 180 ml de etanol/agua (8:1) conteniendo 15 g
de hidróxido potásico para dar 3,0 g de ácido
1-metil-1H-indol-6-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
b) Se adicionó una solución de 1,05 g (6,0 mmol)
de ácido
1-metil-1H-indol-6-carboxílico
en 15 ml de cloruro de metileno a una solución de agitación de 1,905
g (10 mmol) de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida,
1,20 g (10 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 20 ml
de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se adicionó etanol y
se agitó la reacción durante 15 horas. Se extrajo la mezcla
reaccional con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La
purificación cromatográfica de este material dio 1,08 g (89%) de
éster etílico del ácido
1-metil-1H-indol-6-carboxílico
en forma de un aceite amarillo pálido.
c) Se preparó éster etílico del ácido
1-metil-3-[4-(metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-carboxílico,
punto de fusión 215-216ºC, a partir de éster etílico
del ácido
1-metil-1H-indol-6-carboxílico,
utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
3b.
a) 10 g (55,2 mmol) de ácido
4-metil-3-nitro-benzoico,
16,8 ml (126,96 mmol) de N,N-dimetilformamida
dimetilacetal en N,N-dimetil formamida anhidra (50
ml) se calentó a 140ºC bajo argón durante 17 horas. Se enfrió la
mezcla reaccional a temperatura ambiente y se evaporó hasta un
residuo rojo oscuro, se disolvió en 70 ml de metanol caliente, se
mantuvo a 25ºC durante 3 horas y a 4ºC durante la noche. Se filtró
el producto cristalino y se lavaron los cristales con metanol
enfriado por hielo seguido de hexanos. Se secaron bajo alto vacío,
lo que dio 10,6 g (76,9%) de éster metílico del ácido
4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitro-benzoico.
b) Una solución de éster metílico del ácido
4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitro-benzoico
(10,4 g, 41,5 mmol) en 160 ml de metanol se agitó bajo argón y se
adicionó a gotas 12,9 ml (101,92 mol) de clorotrimetilsilano. Se
sometió a reflujo la solución rojo claro resultante durante 18
horas y tlc en hexano/acetato de etilo (65:35) indicó el completado
de la reacción. Se evaporó la mezcla reaccional hasta un residuo
oleoso, se redisolvió en 100 ml de acetato de etilo, se extrajo con
soluciones de bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico
saturado, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
evaporó hasta un aceite. La cristalización en 30 ml de éter anhidro
dio 10,8 g de dimetilacetal de
4-carbometoxi-2-nitrofenil-acetaldehido.
c) Dimetilacetal de
4-carbometoxi-2-ntirofenilacetaldehido
(8,75 g, 41,43 mmol) se redujo bajo hidrógeno (50 psi, 0,45 g de
Pd/C al 10%) en 170 ml de metanol durante 2 horas y media. Se
filtró la solución a través de celite y se evaporó hasta un aceite.
La cristalización en éter y hexano dio 6,16 g de dimetilacetal de
2-amino-4-carbometoxi-fenilacetaldehido.
d) Se agitó una solución de 5,9 g (24,66 mmol) de
dimetilacetal de
2-amino-4-carbometoxifenilacetaldehido
en 160 ml de ácido acético con 4,8 ml (65,12 mmol) de acetona, y
sulfato sódico anhidro (46,24 g, 325,6 mmol) durante 10 minutos
bajo argón. Se adicionó durante un periodo de 2 minutos
triacetoxiborohidruro sódico (20,7 g, 97,68 mmol) y se agitó la
reacción a 25ºC durante 20 minutos. Se vertió la mezcla reaccional
lentamente en 490 ml de solución saturada de bicarbonato sódico,
extraída con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio. La concentración de la solución filtrada dio un
residuo oleoso (6 g) que se purificó mediante cromatografía flash
(75% de acetato de etilo/hexano), lo que dio 3,8 g de dimetilacetal
de 4-carbometoxi-2
-(N-2-propilamino)-fenilacetaldehido.
e) Se sometió a reflujo dimetilacetal de
4-carbometoxi-2-(N-2-propilamino)-fenilacetaldehido
(3,7 g, 13,15 mmol) con 100 ml de ácido clorhídrico 1N en metanol
durante 1 hora. Se concentró la solución y se disolvió el residuo en
50 ml de acetato de etilo, se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporó, lo que dio 2,78 g de
6-carbometoxi-1-(2-propil)-indol.
f) Una solución de 0,250 g (1,15 mmol) de
6-carbometoxi-1-(2-propil)-indol
en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó a gotas a una
suspensión en agitación de hidruro de litio aluminio (52,4 mg, 1,38
mmol) en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argón a 0ºC y luego
se agitó a 25ºC durante 45 minutos. Se enfrió la solución hasta
0ºC y se adicionó a gotas 0,340 ml de metanol, seguido de 0,58 ml
de solución de hidróxido sódico 1N. Se agitó la suspensión a 25ºC
durante 15 minutos. Se filtró el precipitado blanco a través de
celite, y se concentró la solución. Se suspendió el residuo en 20
ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. Se separaron las fases. Se
reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se combinaron ambas
fases y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración dio
6-hidroximetil-1-(2-propil)-indol
en forma de un aceite (214 mg).
g) Una solución de
6-hidroximetil-1-(2-propil)-indol
(0,214 g, 1,13 mmol) en 2 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra se adicionó a gotas a
una suspensión de NaH al 95% (35,2 mg, 1,36 mmol) en 6 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC bajo argón y se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 1 hora seguido de adición
de yoduro de metilo (84,7 ml, 1,356 mmol). Luego se agitó la
reacción a 20ºC bajo argón durante 17 horas. Se vertió en
hielo-agua (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. Se secaron las fases de acetato de etilo sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó. La purificación mediante
cromatografía flash utilizando acetato de etilo
(2-5%)/hexano dio 107 mg de
6-metoximetil-1-(2-propil)-indol.
h) Se hizo reaccionar
6-metoximetil-1-(2-propil)-indol
con cloruro de oxalilo y luego clorhidrato de éster isopropílico del
ácido
2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etanimídico
como se ha descrito en el ejemplo 3b para dar
3-[1-(2-propil)-6-metoximetil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|l|l|l|}\hline
Producto \+ Ingredientes \+\multicolumn{6}{|c|}{mg/comprimido}\\
\+ \+\multicolumn{1}{|l}{5 mg }\+\multicolumn{1}{l}{25 mg
}\+\multicolumn{1}{l}{100 mg }\+\multicolumn{1}{l}{250 mg
}\+\multicolumn{1}{l}{500 mg }\+\multicolumn{1}{l|}{750 mg}\\\hline
1 \+ Compuesto A \+ 5 \+ 25 \+ 100 \+ 250 \+ 500 \+ 750
\\\hline 2 \+ Lactosa anhidra \+ 103 \+ 83 \+ 35 \+ 19 \+ 38
\+ 57 \\\hline 3 \+ Croscarmellosa sódica \+ 6 \+ 6 \+ 8 \+ 16
\+ 32 \+ 48 \\\hline 4 \+ Povidone K30 \+ 5 \+ 5 \+ 6 \+ 12
\+ 24 \+ 36 \\\hline 5 \+ Estearato de magnesio \+ 1 \+ 1 \+ 1
\+ 3 \+ 6 \+ 9 \\\hline \+ Peso total \+ 120 \+ 120 \+ 150
\+ 300 \+ 600 \+ 900
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El compuesto A representa un compuesto del
invento.
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- Se granula la mezcla de polvo de la etapa 1 con solución de Povidone K30 al 20% (Producto 4).
- 3.
- Se seca el granulado de la etapa 2 a 50ºC.
- 4.
- Se pasa el granulado de la etapa 3 a través de un equipo de molturación apropiado.
- 5.
- Se adiciona el producto 5 al granulado molido de la etapa 4 y se mezcla durante 3 minutos.
- 6.
- Se comprime el granulado de la etapa 5 sobre una prensa apropiada.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|l|l|}\hline
Producto \+ Ingredientes \+\multicolumn{5}{|c|}{mg/comprimido}\\
\+ \+\multicolumn{1}{|l}{5 mg }\+\multicolumn{1}{l}{25 mg
}\+\multicolumn{1}{l}{100 mg }\+\multicolumn{1}{l}{250 mg
}\+\multicolumn{1}{l|}{500 mg}\\\hline 1 \+ Compuesto A \+ 5 \+
25 \+ 100 \+ 250 \+ 500 \\\hline 2 \+ Lactosa anhidra \+ 159
\+ 123 \+ 148 \+ - - \+ - - \\\hline 3 \+ Almidón de maíz \+
25 \+ 35 \+ 40 \+ 35 \+ 70 \\\hline 4 \+ Talco \+ 10 \+ 15
\+ 10 \+ 12 \+ 24 \\\hline 5 \+ Estearato de magnesio \+ 1 \+
2 \+ 2 \+ 3 \+ 6 \\\hline \+ Peso total \+ 200 \+ 200 \+ 300
\+ 300 \+ 600
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en una cápsula apropiada.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
Producto \+ Ingrediente \+ mg/ml \\\hline 1 \+ Compuesto A \+ 1
mg \\\hline 2 \+ PEG 400 \+ 10-50 mg \\\hline 3
\+ Lecitina \+ 20-50 mg \\\hline 4 \+ Aceite de
soja \+ 1-5 mg \\\hline 5 \+ Glicerol \+
8-12 mg \\\hline 6 \+ Agua \+ c.s.hasta 1 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
- 1.
- Se disuelve el producto l en el producto 2
- 2.
- Se adicionan los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y se mezcla hasta que se dispersan, luego se homogeniza.
- 3.
- Se adiciona la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión es translúcida.
- 4.
- Se filtra estéril a través de un filtro de 0,2 \mum y se envasa en viales.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
Producto \+ Ingrediente \+ mg/ml \\\hline 1 \+ Compuesto A \+ 1
mg \\\hline 2 \+ Glicofurol \+ 10-50 mg \\\hline
3 \+ Lecitina \+ 20-50 mg \\\hline 4 \+ Aceite
de soja \+ 1-5 mg \\\hline 5 \+ Glicerol \+
8-12 mg \\\hline 6 \+ Agua \+ c.s.hasta 1 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
- 1.
- Se disuelve el producto l en el producto 2
- 2.
- Se adicionan los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y se mezcla hasta que se dispersan, luego se homogeniza.
- 3.
- Se adiciona la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y se homogeniza hasta que la dispersión es translúcida.
- 4.
- Se filtra estéril a través de un filtro de 0,2 \mum y se envasa en viales.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
en
donde
R^{1} es alquilo de C_{1-5} y
R^{1'} es alquilo de C_{1-5}, arilo, alquenilo
de C_{2-5} o alquinilo de
C_{2-5};
R^{2} y R^{2'} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1-5};
R^{4}, R^{5} y R^{7} son cada uno,
independientemente, hidrógeno
R^{5} y R^{6} es
CH_{2}OC(O)R^{8}, CH_{2}OR^{10} o
CH_{2}NR^{11}R^{12},
R^{8} es alquilo de C_{1-5},
fenil-alquilo de C_{1-5} o
fenilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-5}, fenil-alquilo de
C_{1-5} o fenilo;
R^{11} y R^{12} son independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1-5},
fenil-alquilo de C_{1-5}, fenilo,
alcanoilo de C_{1-5} o benzoilo; y uno de X e Y
significa O y el otro significa O, S, (H, OH) o (H,H);
y sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos acídicos de fórmula I con bases o compuestos básicos de
fórmula I con ácidos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es metilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1'} es alquilo y R^{2} es hidrógeno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde
R^{1'} es metilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{8} es alquilo, R^{10} es hidrógeno o alquilo y R^{11},
R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde
R^{5} es CH_{2}OC(O)R^{8}, o
CH_{2}OR^{10}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde
R^{3} es alquilo, R^{9} es alquilo y R^{10} es hidrógeno o
alquilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde
R^{3} es metilo, R^{9} es metilo y R^{10} es hidrógeno o
metilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{2} es hidrógeno, R^{1'} es alquilo, R^{2'} es hidrógeno,
R^{4}, R^{5}, R^{7} son hidrógeno y R^{6} es
CH_{2}OC(O)R^{8}, CH_{2}OR^{10},
cH_{2}NR^{11}R^{12}.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en
donde R^{3} es alquilo, R^{9} es alquilo, R^{10} es hidrógeno
o alquilo y R^{11 }yR^{12} son hidrógeno.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en
donde R^{3}, R^{9} son metilo y R^{10} es hidrógeno o
metilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
éster
1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-indol-6-il
metílico del ácido acético.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
3-(6-metoximetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
3-(6-hidroximetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto acídico de fórmula I con una base o un compuesto básico
de fórmula I con un ácido de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, en donde R^{1'} es alquilo y R^{2} y R^{2'}
son hidrógeno.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17, en donde R^{4}, R^{5}, R^{7} son hidrógeno
y R^{6} es CH_{2}OC(O)R^{8}, CH_{2}OR^{10}
o CH_{2}NR^{11}R^{12}.
19. Empleo de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la
preparación de medicamentos, para la inhibición de proliferación
celular.
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