JPH01287070A - 新規の１―アリールスルホニル―２―ピロリジノン誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、次式（■）： ［式中、Ｒは ・次式： （式中、Ｒ３はフェニル核の任意の位置にあってよ（、 ・８個までの炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の直
鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基、 ／ ・基Ｎ ＼ （ここで、Ｒ２及びＲ３は同一であっても異なっていて
もよ（、それぞれ水素原子又は８個までの炭素原子を有
する飽和若しくは不飽和の直鎖状若しくは分枝鎖状アル
キル基を表わすか、或いはそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、随意に他の複素原子を含有する複素
環基を形成するかのいずれかである）、 ・基Ｎｏｇ、 ・基ＯＲ’ （ここで、Ｒｏは水素原子、８個までの炭素原子を有す
る直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基又は１４個
までの炭素原子を有するアリール基を表わす） 又は ・基ＳＲ４若しくはＳ　（０）Ｒ。

（ここで、Ｒ４及びＲｓは８個までの炭素原子を有する
飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル基
を表わす） のいずれかを表わす） の基 又は ・随意に基Ｒ゛１ （ここで、Ｒｏ１はＲ３について前記したいずれかの意
味を有する） で置換されたナフチル基 のいずれかを表わす］ の化合物にある。

アルキル基としては、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。

不飽和アルキル基としては、エチニル、プロペニル及び
ブテニル基が好ましい。Ｒ２及びＲ１がそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって随意に他の複素原子を含
有する複素環基を形成する場合、この複素環はピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル基
であるのが好ましい。

本発明の好ましい化合物の中では、式（Ｉ）においてＲ
が次式： （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を持つ）の基である化合
物、特に基Ｒ１が４位置にある化合物を挙げることがで
きる。また、式（Ｉ）において ・Ｒ３が８個までの炭素原子を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状のアルキル基、特にｔ−ブチル基である化合物、 ＼ Ｒ゛。

（ここで、Ｒ’ａ及びＲ’ｓは、８個までの炭素原子を
有する直鎮状若しくは分枝鎖状アルキル基を表わすか、
又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素
環基を形成するかのいずれかである） である化合物 又は ・Ｒ３が基ＳＲ。

（ここで、Ｒ４は４個までの炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基、特にメチルを表わす） である化合物を挙げることもできる。

本発明の好ましい化合物の中では、下記の実験の項にそ
の製造を記載した化合物、特に下記の例１．２．３．４
及び１０の化合物を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性、特に特異的
且つ選択的な抗ムスカリン活性を示す。

従って、本発明の主題は、薬剤、特に消化器柄材、婦人
科、産科、泌尿器科、肝臓科及びＸ線材における各種の
痙彎障害の治療用の薬剤としての式（Ｉ）の化合物にあ
る。

より特定的には、本発明の主題は、薬剤としての下記の
例１，２．３．４及び１０の化合物にある。

通常の薬量は、対象とする症状、治療すべき患者及び投
与経路に応じて変化するが、１日につき１０ｍｇ〜１ｇ
の間であることができ、例えば下記の例１の化合物を経
口投与する場合には、３０〜６０ｍｇ／日の服用量で一
度に又はそれ以上に分けて投与することができる。

また、本発明の主題は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化
合物を活性成分として含有する製薬組成物にもある。

本発明の製薬組成物は固体状であっても液状であっても
よく、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬及び注射用
製剤であってよい。これらは、慣用の方法に従って製造
される。

活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤中に配合することができる。

また、本発明の主題は、２−ピロリジノンに次式（■）
： Ｒ−Ｓ　Ｏｗ　　Ｈａｌ　　　　　　　　　　　（ＩＩ
　）（式中、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは
前記と同じ意味を持つ） の化合物を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得る
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にもある
。

本発明の方法の好ましい実施方法において、２−ピロリ
ジノンと式（ｎ）の化合物との間の反応は、 ａ）ブチルリチウム、水素化アルカリ（例えば水素化ナ
トリウム）又はナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのような強塩基の存在下；ｂ）テトラヒドロフラン
、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドジエチレングリコールモノエチルエーテル又はジエ
チレングリコールジエチルエーテルより成る群から選択
される溶媒中 で実施される。

また、本発明の主題は、４−アミノ酪酸に次式（）： Ｒ−Ｓｏ、−Ｈａｔ　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式
中、Ｒ及びＨａｌは前記と同じ意味を持つ）の化合物を
作用させて次式（■）： （式中、Ｒは前記と同じ意味を持つ） の化合物を得て、次いでこの式（ＩＩＩ　）の化合物を
環化させて式（Ｉ）の対応する化合物を得ることを特徴
とする式（１）の化合物の製造方法にもある。

上記の方法の好ましい実施方法において、・４−アミノ
酪酸と式（ＩＩ）の化合物との反応は水素化ナトリウム
又は水素化カリウムのような無機塩基の存在下で、テト
ラヒドロフランのような有機溶媒中で実施される； ・式（ｒｌＴ）の化合物の環化け、無水酢酸、無水燐酸
、燐酸又はヘキサメチルジシラザンのような脱水剤の存
在下で実施される。

また、本発明の主題は、新規の産業上の製品としての前
記の式（ＩＩＩ）の化合物にもある。

［実施例］ 以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。

例」１：１−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル−２−ピロ
リジノン テトラヒドロフラン７５ｃｒｒｒ中に２−ピロリジノン
１．６５　ｇを含有させた溶液を一５℃に冷却し、温度
を一５℃〜０℃の範囲に保ちながらヘキサン中に１．６
　Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム溶液１２．１ｃｒｒ（
を添加した。−５℃において２５分間撹拌した。この混
合物を一２０℃に冷却し、塩化４−ｔ−ブチルフェニル
スルホニル（［オランダ化学研究論文集（ｌ（６Ｃｕｅ
ｉｌ　ｄ６ＳＴｒａｖａｕｘ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅ
ｓ　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ）　Ｊ　、第５３巻、第１１０１
頁（１９３４年））４．５ｇを添加した。周囲温度に戻
した後に、減圧下でテトラヒドロフランを蒸発除去し、
残渣を水で取り出し、濾過し、エタノールから再結晶し
た。所期の化合物２．７５ｇが得られた。融点１３１〜
１３３℃。

立祈：　Ｃ，４Ｈｚ＋ＮＯ，Ｓ　：　２８１．３７６Ｃ
（％）　　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：５９
．７６；　　６．８１；　４．９８実測値：５９．６２
；　　６．７８．　４．７９テトラヒドロフラン２５ｃ
ｒｒｒ中に２−ピロリジノン０．６９　ｇを含有させた
溶液を一１０℃に冷却し、５℃より低い温度において、
ｎ−ヘキサン中に１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム
溶液４，８９℃ｇを添加した。２０分間攪拌した後に、
この混合物を一２５℃に冷却し、−２０℃より低い温度
に保ちながら、テトラヒドロフラン１５ｃｎ（中に塩化
４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホニル２ｇを含有
させた溶液中に滴下した。この全体を周囲温度に戻し、
２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカ
を用いたクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチルとｎ
−ヘキサンとの比１：１の混合物）にかけた。残渣をイ
ソプロピルエーテル中に取り出して、所期の化合物０．
７４　ｇが得られた。融点１２８〜１３０℃。

立逝：Ｃ１４Ｈａ。Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ　：　２９６．３９
２Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５６．７３．　６．８　　、　９．４５実測値
：５６．５９；　　６．７３．　９．３８この例の出発
時に用いた塩化４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホ
ニルは、次のようにして製造した。

塩化メチレン３５０　ｃｒｒｆ中で４−（ジエチルアミ
ノ）ベンゼンスルホン酸（「リービッヒス・アンナーレ
ン・デア・ヒエミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ
ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｊ　　（１９８２年）、第２
８２頁）２４．８４ｇと五塩化燐２２．５６ｇとを互い
に混合し、４時間加熱還流した。この混合物を周囲温度
まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発除去し、残漬をトルエ
ンで取り出し、セライトを用いて濾過し、減圧下で濃縮
乾固させた。所期の化合物２０．３９ｇが得られた。

ｆＬ！　：　＋−ジメチルアミノ　ベンゼンスルホニル
−２−ピロリジノン 水素化ナトリウム３．４４ｇ（油中５５〜６０％の濃度
）を２−ピロリジノン６．１１ｇとジオキサン２００ｃ
ｒｒｆとを含む溶液に添加し、周囲温度において１時間
攪拌した。ジオキサン２５Ｏｃｒｒｆ中に塩化４−（ジ
メチルアミノ）ベンゼンスルホニル（「ヒエミッシエ・
ベリッヒテ（ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ）　
Ｊ　、第４３巻、第３０３８頁（１９１０年））１５．
７６ｃｒｒｆを含有させた溶液を滴下し、周囲温度にお
いて１時間撹拌した。セライトを用いて塩化ナトリウム
をン戸別し、減圧下でジオキサンを蒸発除去し、残渣を
アセトンから結晶化させて、所期の化合物３．９０　ｇ
が得られた。融点２０２〜２０４℃。

立逝：　Ｃ，２Ｈ，、Ｎ、０３Ｓ　：　２６８．３４０
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５３．７１；　　６．０１．１０．４４実測値
：５３．９２；　　５．９７．１０．５０クロロホルム
に可溶、アセトン、ベンゼン及び９５°アルコールに僅
かに可溶、エチルエーテル、水、２Ｎ塩酸及び２Ｎ水酸
化ナトリウムに不溶。

無水テトラヒドロフラン１６０ｃｒｒｒ中に２−ピロリ
ジノン２．２９ｇを含有させて一３０℃に冷却した溶液
に、−３０℃の温度に保ちなからｎ−ヘキサン中に１．
６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム溶液１６．９５ｃｒｒ
ｆを滴下した。３０分間撹拌した後に、この混合物を、
テトラヒドロフラン１０ｃｒｒｒ中に塩化４−（メチル
チオ）ベンゼンスルホニル（「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　、以下においては
ＪＣ３と略記する）Ｊ（１９４８年）、第６０４頁）６
ｇを含有する溶液中に一３０℃〜−２５℃の範囲におい
て滴下した。この全体を周囲温度に戻した。減圧下で溶
媒を蒸発除去し、残渣を水中に取り出し、固形分を濾過
した。イソプロピルアルコールから結晶化させた後に、
所期の化合物３．８０ｇが得られた。融点１２３〜１２
５℃。

江：　Ｃ，、Ｈ，ｓＮＯ，Ｓ、：　２７１．３６Ｃ（％
）　　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：４８．６
９；　　４．８３．　５．１６実測値：４８．９１；　
　４．６９．　５．２２テトラヒドロフラン９０ｃｒｒ
ｒ中に２−ピロリジノン１．３　ｇを含有させて一３０
℃に冷却した溶液に、−２０℃〜−３０℃の温度に保ち
ながら、ヘキサン中に１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチ
ウム溶液９．６　ｃ　ｒｄを添加した。−３０℃におい
て１時間撹拌した後にこの温度においてこの混合物に、
テトラヒドロフラン６ｃｒｒｆ中に塩化４−イソプロピ
ルオキシベンゼンスルホニル（「ヘルヴエティ力・シミ
力・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａ
ｃｔａ）　Ｊ第３９巻、第１５７９頁（１９５６年））
４ｇを含有する溶液を滴下した。−３０℃において１時
間撹拌した後に、この全体を周囲温度に戻した。減圧下
で溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比
７：３の混合物）にかけた。イソプロピルアルコールか
ら結晶化させた後に、所期の化合物１．５ｇが得られた
。融点８８〜９０℃。

立新：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ　：　２８３．３５Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５５．１０；　　６．０５．　４．９４実測値
：５５．０７；　　５．９８．　４．９０塩化メチレン
３４ｃｒｒｆ中に例４におけるようにして製造した１−
［４−（メチルチオ）ベンゼンスルホニル］−２−ピロ
リジノン３．４ｇを含有させた溶液に、２５℃を越えな
い温度において、塩化メチレン４ｇｃｒｒｒ中にｍ−ク
ロル過安息香酸２．４１ｇを含有させた溶液を添加した
。周囲温度において３０分間攪拌した後に、反応媒体を
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。有機相を分
離し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水
で洗浄した。乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発除去した後
に、残渣を９５％エタノールから結晶化させた。所期の
化合物１．７０ｇが得られた。融点１２７〜１２９℃。

分量：　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓｔ　　：　２８７．３６
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：４５．９８；　　４．５６．　４．８７実測値
：４５．８７；　　４．６０；　　４．８１テトラヒド
ロフラン８０ｃｒｒｒ中に２−ピロリジノン２．２２ｇ
を含有させて一２５℃に冷却した溶液に、温度を一２５
℃〜−２０℃の範囲に保ちながら、ヘキサン中に１．６
　Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム溶液１５．７５ｃｒｒ
ｒを添加した。−２５℃において３０分間撹拌した後に
、−２５℃〜−２０℃の範囲の温度においてこの混合物
に、テトラヒドロフラン４０ｃｒｒｆ中に塩化３−メト
キシベンゼンスルホニル（ｒＪＣＳ、　Ｐ、Ｔ、２．Ｊ
　、第５７９頁（１９８２年））５．４０ｇを含有する
溶液を滴下した。−２５℃において３０分間撹拌した後
に、この全体を周囲温度に戻した。減圧下で溶媒を蒸発
させ、残渣を水中に取り出し、濾過し、イソプロピルア
ルコールから結晶化させた。所期の化合物３．５ｇが得
られた。融点１０８〜１０９℃。

氷折：　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ　：　２５５．２９８Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５１．７５；　　５．１３．　５．４９実測値
：５１．８４；　　５．１２；　　５．５４１：　１−
２−ナフチルスルホニル−２−ピロリジノン テトラヒドロフラン８０ｃｒｒｒ中に２−ピロリジノン
２．１３　ｇを含有させて一１０℃に冷却した溶液に、
温度を一５℃〜＋５℃の範囲に保ちながら、ヘキサン中
に１．６Ｍの濃度のブチルリチウム溶液１５．６ｃｒｄ
を添加した。−５℃において２５分間撹拌した後に、０
℃を越えないようにして、塩化β−ナフタリンスルホニ
ル６、１２　ｇを添加した。次いでこの全体を周囲温度
に戻した。減圧下で溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチ
ル中に取り出し、塩化リチウムを決別し、減圧下で蒸発
させた後に、残渣を水中に取り出し、濾過した。最後に
イソプロピルアルコールから結晶化させた後に、所期の
化合物４ｇが得られた。融点ｌ１８〜１２０℃。

分量：　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ　：　２７５．３Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：６１．０７；　　４．７６、　５．０９実測値
：６０．９１；　　４．７２．　４．９９＄：４−［４
−（１−ピロリジニル）フェニルスルホニルアミノ］酪
酸 水４０ｃｒｒ？中に水酸化ナトリウム２．４ｇと４−ア
ミノ酪酸２．０６ｇとを含有する溶液に、塩化４−（１
−ピロリジニル）ベンゼンスルホニル（「ケミカル・ア
ブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
。

以下においてはＣＡと略記する）」、第４６巻、８６４
７　Ｆ）　４．９　ｇを添加し、次いで完全な溶液を得
るためにテトラヒドロフラン５０ｃｒｒ？を添加した。

周囲温度において２４時間撹拌し、次いで酢酸で酸性に
した後に、周囲温度において溶媒を蒸発除去した。クロ
ロホルムで抽出した後に、有機相を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所期の化合物
２．４ｇが得られた。融点１６１〜１６３℃。

分量：Ｃ１４Ｈｚ。Ｎ、０４Ｓ：３１２．３９Ｃ（％）
　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５３．８３；　　６．４５．　８．９７実測値
：５３．１６；　　６．２５．　８．７２：！ＪＪ：　
１−［４−（１−ピロリジニル）フェニルスルホニル］
−２−ビロリジノン 工程Ａにおけるようにして製造した化合物２．５ｇと酢
酸ナトリウム２．５ｇとを無水酢酸５０ｃｒｒｒ中で４
時間加熱還流し、次いで冷却して蒸発乾固させた。残渣
をベンゼン１５０ｃｎ（中に取り出し、沸点まで加熱し
、活性炭を用いて濾過した。

ｎ−ヘキサンを添加することによって沈殿物が得られた
。この沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。所期の化合
物１．７ｇが得られた。融点２３５〜２３７℃。

水皿：　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　：　２９４．３８Ｃ
（％）　　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：５７
．１２；　　６．１６；　　９．５１実測値：５６．７
７；　　６．２４．　９．３１！ｕ：４−（４−ピペリ
ジノフェニルスルホニルアミノ）酪酸 水１０ｃｒｒｒ中の溶液状の水酸化ナトリウム０．４６
２ｇと４−アミノ酪酸０．３９ｇとを含有する溶液に、
塩化４−ピペリジノベンゼンスルホニルＩｇを添加し、
次いで溶液を得るためにテトラヒドロフラン５ｃｒｒｆ
を添加した。この溶液を周囲温度において２４時間撹拌
し、次いで酢酸で酸性にした。溶媒を蒸発除去し、クロ
ロホルムで有機相を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチルから結晶
化させた後に、所期の化合物０．５ｇが得られた。融点
１３０〜１３２℃。

ｌｉＬ！Ｉｆ１：　Ｃ＋ｓ）１２□Ｎ、０４　Ｓ　：　
３２６．４３Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）
計算値：５５．１９；　　６．７９．　８．５８実測値
：５４．６９；　　６．７２；　　８．３７ＴＪＩＪＬ
　：　ｔ　−［４−（１−ピペリジニル）フェニルスル
ホニル］−２−ビロリジノン 工程Ａにおけるようにして得られた生成物３ｇと酢酸ナ
トリウム３ｇとを無水酢酸６０ｃｒｒｆ中に含有する混
合物を３時間還流し、次いで周囲温度まで冷却し、蒸発
乾固させた。クロロホルム及び水で抽出し、有機相を分
離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。所期の化合物２．５ｇが得られた。融点１６８
〜１７０℃。

イソプロピルアルコールから結晶化させた後に、融点１
７０〜１７２℃の化合物１．８０ｇが得られた。

水皿：Ｃ＋ｓＨｚ。Ｎａ　　Ｏｓ　　Ｓ：３０８．４１
Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：５８．
４２；　　６．５４．　９．０８実測値：５８．３１；
　　６．４６．　８．８９例１Ｏの出発時に用いた塩化
４−ピペリジノベンゼンスルホニルは、次のようにして
製造した。

塩化メチレン４５ｃｒｒｆ中に無水硫酸８．４６ｇを含
有するＯ℃〜５℃に冷却した溶液にジオキサン９．３ｇ
を添加し、次いで同じ温度において、塩化メチレン４５
ｃｎ（中にＮ−フェニルピペリジン１７、１　ｇを含有
する溶液を添加した。この混合物を周囲温度に戻し、次
いで１時間加熱還流した。

蒸発乾固させた後に、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液
で取り出した。水相をベンゼンで洗浄し、濃縮した。残
渣を乾燥させ、周囲温度において１２時間、オキシ塩化
燐２００ｃｒｔ＋’及び五塩化燐２１．８ｇで処理した
。蒸発乾固させた後に、残渣をクロロホルム及び水で取
り出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させた。生成物１９ｇが得られ
た。これをそのまま使用した。

ｐ：４−（４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）
酪酸 水８０ｃｎ（中に水酸化ナトリウム４．６ｇと４−アミ
ノ酪酸３．９４　ｇとを含有する溶液に塩化４−モルホ
リノベンゼンスルホニル１０ｇを添加し、次いで溶液を
得るためにテトラヒドロフラン７０ｃｒｒｆを添加した
。温度が２０℃から２７℃に上昇した。この溶液を周囲
温度に戻し、２４時間撹拌し、次いで酢酸で酸性にし、
減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留水５０ｃｒｒｒ
で取り出した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて
、所期の化合物７．６ｇが得られた。融点１６３〜１６
５℃。

これを酢酸エチルから再結晶した。融点１６７〜１６８
℃。

水皿：Ｃ，４Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｓ　：　３２８．３９Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５１．２０；　　６．１４．　８．５３実測値
：５１．２１；　　６．０７．　８．６１１：　１−（
４−モルホリノフェニルスルホニル）−２−ピロリジノ
ン 工程Ａにおいて得られた生成物６．２ｇ、酢酸すトリウ
ム６．２ｇ及び無水酢酸１２４ｃｒｒｒを４時間加熱還
流した。周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた後に、残渣
を水５０ｃｒｄで取り出し、濾過し、水１０ｃｒｒ？で
洗浄し、乾燥させた。所期の化合物５．６５ｇが得られ
た。融点２０８〜２１０℃。アセトンから再結晶した後
に、融点２１０〜２１１℃の化合物４．３ｇが得られた
。

分量：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　Ｏ，Ｓ　：　３１０．３８
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５４．１７；　　５．８５．　９．０３実測値
：５４．３０．　５．９１．　８．９２例１１の出発時
に用いた塩化４−モルホリノベンゼンスルホニルは、次
のようにして製造した。

塩化メチレン１００ｃｒｒｒ中に無水硫酸８．８ｇを含
有させて一５℃〜＋３℃の範囲に冷却した溶液に、温度
が＋５℃を越えないようにして、ジオキサン９．６８　
ｇ及び次いで塩化メチレン３０ｃｒｒｒ中に溶解させた
Ｎ−フェニルモルホリン１７．９５ｇを滴下した。この
全体を周囲温度に戻し、次いで１時間半加熱還流した。

周囲温度まで冷却し、水で抽出した後に、水相を炭酸ナ
トリウムで中和し、蒸発乾固させ、残渣を減圧下で９０
℃において４時間乾燥させた。ナトリウム塩１９．５ｇ
が得られた。これを塩化メチレン１０Ｑｃ％中の五塩化
燐２１ｇと共に４時間加熱還流することによって処理し
た。周囲温度まで冷却し、蒸発乾固させた後に、残渣を
少量の水を含むベンゼン中に取り出した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を
蒸発除去した。

所期の化合物１１．５ｇが得られた。融点１０５〜１０
８℃。ベンゼンから結晶化させた後に、融点１２０〜１
２２℃の化合物が得られた。

庄折：Ｃ３゜Ｈ１□ＣβＮｏ、Ｓ　：　２６１．７７Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：４５．８８；　　４．６２．　５．３５実測値
：４５．６７、　４．５９．　５．４４テトラヒドロフ
ラン５０ｃｒｒｆ中に２−ピロリジノン１．０２ｇ（即
ち０．９ＣＭ）を含有させて一７０℃に冷却した溶液に
、温度が一６０℃を越えないようにして、ｎ−ヘキサン
中に１．５　Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム溶液８ｃｒ
ｒｆを注入した。

１５分後に、温度を−６５〜−７０℃の範囲に保ちなが
ら、テトラヒドロフラン１２ｃ％中に塩化４−シクロペ
ンチルベンゼンスルホニル３ｇを含有させた溶液を添加
した。２時間かけて周囲温度に戻し、蒸発乾固させた後
に、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
は酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの比１：３の混合物）に
かけて、所期の化合物２．６ｇが得られた。融点１０５
〜　′１０６℃。これをイソプロピルアルコールから結
晶化させて、融点１０５〜１０６℃の化合物２ｇが得ら
れた。

■：　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ　：　２９３．４０Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：６１．４１；　　６．５３．　４．７７実測値
：６１．２２．　６．７１．　５．０６例１２の出発時
に用いた塩化４−シクロペンチルベンゼンスルホニルは
、次のようにして製造した。

フェニルシクロペンクン（ｒＣＡＪ　、第５１巻、７３
１７ｃ　　（１９５７年））１１．５ｇに、＋５℃〜＋
ｌＯ℃の範囲において、クロルスルホン酸トリメチルシ
リル１４．７ｇ（即ち１２ｃｒｔｒ）を添加した。この
混合物を周囲温度に戻し、２時間撹拌した。蒸発乾固さ
せた後に、残渣をクロロホルム１００ｃｒｒｒ中に溶解
させ、五塩化燐７．５ｇで処理して２時間加熱還流した
。蒸発乾固させた後に、油状残渣をシリカを用いたクロ
マトグラフィー（溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサンと
の比１：３の混合物）にかけて、所期の化合物３．３ｇ
が得られた。

融点４８〜５０℃。

テトラヒドロフラン１００ｃｔｒｒ中の２−ピロリジノ
ン１．９７ｇ、ヘキサン中に１．５Ｍの濃度のｎ−ブチ
ルリチウム溶液１５．５ｃｒｄ及びテトラヒドロフラン
２Ｊｃｒｒｆ中の塩化４−シクロヘキシルベンゼンスル
ホニル（「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル−
’／サエテイー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍ
ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）Ｊ
　、第６２巻、第５１３頁（１９４０年））６ｇを用い
て、例１２におけるようにして操作を実施した。所期の
化合物３ｇが得られた。融点９１〜９２℃。イソプロピ
ルアルコールから結晶化させた後に、融点９１〜９２℃
の化合物２ｇが得られた。

水皿：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、　　Ｓ　：　３０７．４２
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：６２．５１；　　６．８８．　４．５６実測値
：６２．２９；　　６．７４．　４．６９テトラヒドロ
フラン４２ｃｒｒｆ中の２−ピロリジノン１．３９ｇ、
ｎ−ヘキサン中に１．５Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウム
溶液１０．８　ｃ　ｒｄを使用して例１２におけるよう
にして操作を実施し、但しこの場合には一２０℃〜−１
０℃の範囲において、テトラヒドロフラン２５Ｃｒｒｒ
中の塩化４−（ジプロピルアミノ）ベンゼンスルホニル
４．５ｇを添加した。所期の化合物２ｇが得られた。融
点８８〜９０℃。イソプロピルアルコールから結晶化さ
せた後に、融点９２〜９３℃の化合物１．５ｇが得られ
た。

水皿：　Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、Ｏ□　Ｓ：３２４．４５４Ｃ
（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：５９．
２３；　　７．４６．　８．６３実測値：５９．１３；
　　７．５３．　８．４４例１４の出発時に用いた塩化
４−（ジプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルは、次の
ようにして製造した。

クロルスルホン酸トリメチルシリルｌｏ、８６ｇ（即ち
ｓ、５６ｃｒｒ？）及び塩化メチレン５０ｃｒｒ＋’を
含有する＋５℃〜＋１０℃に冷却した溶液に、Ｎ、　Ｎ
−ジプロピルアニリン（「アンナーレン・デア・ヒエミ
ー（Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｊ　、
第２１４巻、第１６８頁）１０．２ｇを添加した。この
混合物を周囲温度に戻し、蒸発乾固させた。残渣をアセ
トン中に取り出し、濾過し、乾燥させて、酸４，９ｇが
得られた。これに塩化メチレン１００ｃｒｒｒ及び五塩
化燐２．６３ｇを添加し、４時間加熱還流した。周囲温
度まで冷却し、蒸発乾固させた後に、油状残渣をベンゼ
ン及び水で取り出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所期の
化合物４．５ｇが得られた。これをそのまま使用した。

テトラヒドロフラン５１ｃｒｒ？中の２−ピロリジノン
１．７６ｇ及びｎ−ヘキサン中に１．５　Ｍの濃度のｎ
−ブチルリチウム溶液１３．８ｒｒｒを使用して、−２
０℃〜−１５℃の範囲の温度において、例１２における
ようにして操作を実施し、但しこの場合にはテトラヒド
ロフラン３５ｃｒｒｒ中の塩化４−（ジブチルアミノ）
ベンゼンスルホニル６．３ｇを添加した。シリカを用い
たクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンとの比１：１の混合物）及びイソプロピルアルコー
ルからの結晶化の後に、所期の化合物３ｇが得られた。

融点７３〜７４℃。

水皿：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏｓ　　Ｓ　：　３５２．５
１Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：６
１．３３：　　ｓ、ｏｔ；　　７．９５実測値：６１．
１４；　　８．０３．　７．８６例１５の出発時に用い
た塩化４−（ジブチルアミノ）ベンゼンスルホニルは、
次のようにして製造した。

Ｎ、　Ｎ−ジブチルアニリン（ｒＪｃｓＪ　１９５６年
、第３２９３頁）１０ｇ及び塩化メチレン５０ｃｒｒ＋
’中のクロルスルホン酸トリメチルシリル９．１９　ｇ
（即ち７．５　ｃ　ｒｄ　）を用いて、例１４の出発物
質の製造について記載したようにして操作を実施した。

蒸発乾固させた後に、残渣を塩化メチレン１００ｃｒｒ
ｆ中に取り出し、次いで五塩化燐１０．１ｇを添加し、
１時間半加熱還流した。冷却し、蒸発乾固させた後に、
残渣を水中に取り出し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ン濾過し、蒸発
乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー
（溶出１夜は酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの比１：１の
混合物）にかけて、所期の化合物６．３ｇが得られた。

これをそのまま使用した。

テトラヒドロフラン８１ｃｒｒｒ中の２−ピロリジノン
２．７６ｇ及びｎ−ヘキサン中に１．５　Ｍの濃度のｎ
−ブチルリチウム溶液２１．７ｃｔｒｌを使用して、−
２０℃〜−１５℃の範囲の温度において、例１２におけ
るようにして操作を実施し、但しこの場合にはテトラヒ
ドロフラン４５ＣｒＴ？中の塩化４−（ジイソプロピル
アミノ）ベンゼンスルホニル９ｇを添加した。クロマト
グラフィー（溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの比
１：２の混合物）の後に、所期の化合物３．４ｇが得ら
れた。融点１４０〜１４５℃。イソプロピルアルコール
から結晶化させた後の融点１４２〜１４５℃。

水皿：Ｃ１６Ｈ□Ｎｚ　Ｏｓ　Ｓ　：　３２４．４５Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５９．２３；　　７．４６．　８．６３実測値
：５９．０９；　　７．３８．　８．５７例１６の出発
時に用いた塩化４−（ジイソプロピルアミノ）ベンゼン
スルホニルは、次のようにして製造した。

Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアニリン（「ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第２２巻
、第８３２頁（１９５６年））１３ｇ及び塩化メチレン
５０ｃボ中のクロルスルホン酸トリメチルシリル１４ｇ
　（即ち１１．４３ｃｒｔｒ）を用いて、例１４の出発
物質の製造について記載したようにして操作を実施した
。蒸発乾固させた後に、残渣を塩化メチレン１００ｃｒ
ｄ中に取り出し、五塩化燐１４ｇを添加し、この全体を
４時間沸騰させた。蒸発乾固させた後に、残渣を水５０
ｃｒｙｒ中に取り出し、エーテルで抽出した。抽出液を
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ｉ濾過し、蒸発させ
た。所期の化合物９．６ｇが得られた。これをそのまま
使用した。

テトラヒドロフラン５１　ｃｒｒ＋’中の２−ピロリジ
ノン１．７ｇ、ｎ−ヘキサン中に１．５Ｍの濃度のｎ−
ブチルリチウム溶液１３．３ｃｒｔｆ及びテトラヒドロ
フラン５ｃｒｒｒ中の塩化４−イソプロピルチオベンゼ
ンスルホニル５ｇを使用して、例１２におけるようにし
て操作を実施した。この混合物を周囲温度に戻し、蒸発
乾固させた。残渣を水中に取り出し、沈殿を濾過し、乾
燥させた。所期の化合物３．１ｇが得られた。融点６２
〜６６℃。これをイソプロピルアルコールから再結晶し
て、融点６８〜７０℃の化合物２．４ｇが回収された。

水皿：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ。

Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５２．１５；　　５．７２．　４．６８実測値
：５１．８６；　　５．６３；　　４．５７例１７の出
発時に用いた塩化４−イソプロピルチオベンゼンスルホ
ニルは、次のようにして製造した。

１．２−ジクロルエタン２Ｊｃｒｒｒ中に無水硫酸（ｒ
　Ｃａ１１．　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
Ｊ　、第１７巻、第８４６頁）５．３２ｇを含む溶液に
、−５℃〜＋３℃の範囲の温度においてジオキサン５．
８ｇを滴下し、次いで１．２−ジクロルエタン２Ｏｃｒ
ｒｒ中にイソプロピルフェニルスルフィド（ｒＪＣ３Ｊ
（１９４８年）、第１８２０頁）　１０ｇを溶解させた
混合物を温度が＋５℃を越えないようにして添加した。

この全体を１時間かけて周囲温度に戻し、次いで１時間
半加熱還流した。蒸発乾固させた後に、残渣を水５０ｃ
ｒｒｆ中に溶解させ、ｌＯ％重炭酸ナトリウム溶液で中
和し、ン濾過し、乾燥させた。ナトリウム塩１５ｇが得
られた。これを塩化メチレン１５０ｃｍ及び五塩化燐１
１．５５ｇと共に２時間加熱還流することによって処理
した。周囲温度まで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた
後に、純粋な生成物５ｇが得られた。

ＪＪＬＡ：４−（４−ヘキサヒドロアゼピンフェニルス
ルホニルアミノ］酪酸 ４−アミノ酪酸２．２６ｇと水６０ｃｒｒｒ中の溶液状
の水酸化ナトリウム２．６ｇとを含有する溶液に、塩化
４−へキサヒドロアゼピンベンゼンスルホニル６ｇを添
加し、次いで溶液を得るためにテトラヒドロフラン６０
ｃｒｒｒを添加した。周囲温度において３時間撹拌した
後に、溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸で酸性にし、水１
００ｃｒｒｒで希釈し、沈殿を濾過し、乾燥させた。所
期の化合物３．８ｇが得られた。融点１３３〜１３５℃
。エタノールと水との比ｌ：１の混合物から結晶化させ
た後の融点１３４〜１３５℃。

分所：　Ｃ＋ａＨ＊４Ｎｚ　Ｏ−Ｓ　：　３４０．４５
４Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５６．４５．、　７．１０．　８．２３実測値
：５４．５５；　　７．１２．　８．２２ｉ　：　１−
［４−（ヘキサヒドロアゼピン）フェニルスルホニル］
−２−ピロリジノン 無水酢酸３５ｃｒｒｒに工程Ａにおけるようにして得ら
れた生成物３．５ｇと酢酸ナトリウム３．５ｇとを含有
する混合物を１時間還流した。この混合物を周囲温度ま
で冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水３０ｃｒｄ中に取
り出し、濾過し、乾燥させた。

生成物３ｇが得られた。これをシリカを用いたクロマト
グラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけた。イソプロ
ピルアルコールと水との比１：１の混合物から結晶化さ
せた後に、生成物２ｇが得られた。融点１５５〜１５６
℃。

分所：　Ｃ，６Ｈ，、Ｎ、　Ｏ，Ｓ　：　３２２．４３
８Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５９．６０．　６．８８．　８．６９実測値：
５９．６６；　　６．９４．　８．６６例１８の出発時
に用いた塩化４−へキサヒドロアゼピンベンゼンスルホ
ニルは、次のようにして製造した。

塩化メチレン７８ｃｒｒｉ’中に無水硫酸２．６４　ｇ
を含有させて＋５℃〜＋ｌＯ℃に冷却した溶液にジオキ
サン２．９ｇを添加し、次いで同じ温度において塩化メ
チレン５３ｃｒｒｆ中に１−フェニルへキサヒドロアゼ
ピン５．２６　ｇを含有させた溶液を添加した。この混
合物を周囲温度に戻し、次いで２時間加熱還流した。再
び周囲温度まで冷却した後に、エチルエーテル２００ｃ
ｒｒｒを添加し、沈殿を２濾過し、エーテルで洗浄し、
乾燥させて、酸７．２ｇが得られた。融点２３５℃（分
解）。この酸を周囲温度においてオキシ塩化燐３６ｃｒ
ｒｒ、塩化メチレン３６ｃｒｒｒ及び五塩化燐５゜８７
ｇで４時間処理した。蒸発乾固させた後に、残渣をクロ
ロホルム及び水で取り出した。有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、ン濾過し、蒸発乾固させた
。生成物６．６ｇが得られた。これをそのまま使用した
。融点８５〜８８℃。

ｆｉ：４−［４−（４−ペンジルオキシカルボニルビベ
ラジン−１−イル）フェニルスルホニルアミノ］酪酸 水５０ｃｒｒｒ中に水酸化ナトリウム３．１８　ｇ及び
４−アミノ酪酸２．７ｇを含有する溶液に塩化４−［４
−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル
］ベンゼンスルホニル１０．５ｇを添加し、次いで溶液
を得るためにテトラヒドロフラン７０ｃｒｒｆを添加し
た。この溶液を周囲温度において１時間撹拌し、溶媒を
蒸発除去し、残渣を酢酸で酸性にし、次いでクロロホル
ムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、濾過し、蒸発乾固させた。所期の化合物８．２ｇが
得られた。

二丘上：　１−［４−（ピペラジノ）フェニルスルホニ
ル］−２−ビロリジノン 工程Ａにおいて得られた生成物８．２ｇ、酢酸ナトリウ
ム８．２ｇ及び無水酢酸１２３ｃｒｒｒを３０分間加熱
還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発乾固
させ、残渣を水１００ｃｒｒ？で取り出し、濾過し、乾
燥させた。１−［４−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニルスルホニル］−２
−ピロリジノン５．６ｇが得られた。融点１５３〜１５
５℃。エタノールとアセトンとの比１０：１の混合物か
ら再結晶した後に、融点１５８〜１６０℃の化合物３．
７ｇが得られた。

上記のように製造した化合物７ｇ及びパラジウム１ｇを
ジメチルアセトアミド１０５ｃｒｄ中に懸濁させ、トリ
エチルアミン数滴を添加し、次いでこの全体を周囲圧力
下で水素２８０ｃｒｒｒを用いて水素化した。触媒を炉
別し、蒸発乾固させて、生成物２ｇが得られた。これを
酢酸中に溶解させ、蒸発乾固させた。残渣をイソプロピ
ルアルコール中に取り出し、結晶化生成物１．５ｇが得
られた。

融点１０８℃。

水皿：　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ３０３Ｓ　−（１：）＋３ＣＯ
ＯＨ・０．５　Ｈ，０：３７８．４６ ０（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：５０．７８；　６．３９．１１．１０実測値：
５０．３９；　　６．１５；１１．１４例１９の出発時
に用いた塩化４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホニルは、次のよ
うにして製造した。

１：　４−カルボベンジルオキシ−１−フェニルピペラ
ジン ベンゼン５０ｃｒｒｒ中のＮ−フェニルピペラジン４．
０５ｇ及びトリエチルアミン２．５ｇを含有する溶液に
、５〜１０℃の範囲の温度において、トルエン中にクロ
ル蟻酸ベンジル４．４ｇを含有する溶液を添加した。こ
の全体を周囲温度に戻し、２時間撹拌した。トリエチル
アミン塩酸塩を？戸別し、蒸発乾固させた。油状残渣が
得られた。これをｎ−ヘキサン中で固化させて、所期の
化合物７．１ｇが回収された。融点４９〜５１℃。エチ
ルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合物から再結晶した後
の融点５１〜５２℃。

水皿：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，：　２９６．３７Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値ニア２．９５；　　６．８０；　　９．４６実測
値ニア３．１３；　　６．７９．　９．３８二丘上：塩
化４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン
−１−イル］ベンゼンスルホニル 塩化メチレン１１０ｃｒｒｆ中に工程ａにおいて得られ
た生成物１１ｇを含有させた溶液に、５〜１０℃の範囲
の温度において、塩化メチレン９０ｃｒｒｒ中に無水硫
酸３．０４ｇを含有する溶液を添加し、次いでジオキサ
ン３．６ｇを添加した。この全体を周囲温度に戻し、次
いで２時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、エ
チルエーテル３００ｃｔｒｒで希釈し、濾過し、乾燥さ
せた。融点２１０℃の生成物１３゜７ｇが得られた。こ
れをオキシ塩化燐１００ｃ％及び五塩化燐７．５７　ｇ
を用いて周囲温度において４時間処理した。蒸発乾固さ
せた後に、残渣をクロロホルム及び水で取り出し、有機
相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、２濾過
し、蒸発乾固させた。生成物１０．６ｇが得られた。こ
れをそのまま使用した。

１１且風止ユ」 ａ）下記の処方に対応する錠剤を製造した。

・例１の化合物　１０ｍｇ ・賦形剤　　　３００ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、小麦澱粉、処理澱粉、米
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）下記の処方に対応するカプセルを製造した。

・例１の化合物　２０ｍｇ ・賦形剤　　　３００ｍｇ／ｌカプセルにするのに充分
な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
エーロゾル） 本発明の２つの重要な例によって得られた結果を、下記
の表に示す。

ａ）ムスカリン４六　１ これは、体重１５０〜２００ｇの雄ラット（Ｉｆｆａ　
Ｃｒｅｄｏ）の脳から取り出し、ｐＨ７，４の１０ｍＭ
Ｎａ／に緩衝液中でポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を
用いて粉末化した皮質から調製した。ホモジネートした
もののアリクウォット０．５　ｍβを０．２５ｎＭの１
Ｈ−ピレンゼピン（単独で、被検化合物と共に、又は（
結合した非特異的放射能を測定するために）１０−’Ｍ
過剰のピレンゼピンと共に）の存在下で２５℃において
６０分間インキュベートした後に、インキュベート物を
冷却し、２濾過した。

濾過は、０．０５％ポリエチレン−イミン溶液中で予め
洗浄したＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／ＣｉＰ紙を用いて実施
した。この２戸紙を５ｍβずつのｐ　Ｈ７，４の１０ｍ
ＭＮａ／に燐酸塩緩衝液で３回洗浄し、次いで液体シン
チレーションによって測定した。

ｂ）ムスカリン４六　２ これは、体重１５０〜２００ｇの雄ラット（Ｉｆｆａ　
Ｃｒｅｄｏ）の脳から調製した。

この脳を０．３２　Ｍシヨ糖溶液中で粉末化した（テフ
ロンガラス使用）。ホモジネートしたものを回収し、１
０００Ｇにおいて１０分間遠心分離にかけた（０〜４℃
）。

得られた上澄み液を回収し、３０．　ＯＯＯＧにおいて
１５分間遠心分離にかけた（０〜４℃）。

沈積物をｐ　Ｈ７，５の５０ｍＭ）リス緩衝液中に懸濁
させ、この新たにホモジネートしたものを再び３０．０
００　Ｇにおいて１５分間遠心分離にかけた（０〜４℃
）。

上澄み液を除去した後の沈積物は、直接使用することも
でき、また−３０℃において１か月間まで保存しておく
こともできる。

１つの実験のためには、この沈積物を必要ならば初めに
溶かして周囲温度に戻し、Ｄｏｕｎｃｅを用いてｐ　Ｈ
７，５の５０ｍＭトリス緩衝液中に懸濁させる。２ｍβ
のアリクウォットを０．３ＨＭの３Ｈ−ベンジル酸キヌ
クリジニル（単独で、被検化合物と共に又は結合した非
特異的放射能を測定するためにＩＣＭ’Ｍのベンズアト
ロビンと共に）の存在下で、２５℃において６０分間イ
ンキュベートする。

インキュベートの終了時に、インキュベート管を４℃に
冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ？濾紙を用いて迅速
に３濾過する。この濾紙を５ｍｃずつのｐ　Ｈ７，５の
５０　ｍ　Ｍ　トリス緩衝液で３回洗浄し、次いで液体
シンチレーション（ヘンリー・■・ヤマムラ（Ｈｅｎｒ
ｙ　Ｉ　Ｙａｍａｍｕｒａ）及びソロモン−Ｈ−スナイ
ダー（Ｓｏｌｏｍｏｎ　Ｈ，５ｎｙｄｅｒ）　、　　ｒ
アメリカ合衆国ナショナル科学アカデミ−会報（Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ
　　Ａｃａｄｅｍｙ　　ｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅ　　ｏ
ｆ　　ｔｈｅＵ、Ｓ、Ａ、）　Ｊ　、第７１巻（１９７
４年）、第５号、第１７２５〜１７２９頁）によって測
定した。

その結果をＩＣｇｏ（結合特異的放射能を５０％抑止す
るのに必要な濃度）で表わす。

例１及び２の化合物は、ムスカリン受容体について、主
としてＭ１タイプの受容体について顕著且つ有用な親和
性を示す。対照試験として、この化合物は他の被検受容
体（その中ではドーパミン性受容体、セロトニン性受容
体（５ＨＴ、及び５　ＨＴｚ）、ベンゾジアゼピン性受
容体、ＧＡＢＡ受容体、アドレナリン作動性受容体（α
１、α２、β１、β２）又はさらに阿片剤受容体（ｍｕ
、Ｋ）を挙げることができる）についてはごく僅かな親
和性を示した（ＩＣ，。冨５０００〜１００００）。

２）ｘＬ７′　　との　　　　　び 化合物と各種受容体との相互作用を、下記の方法に従っ
てモルモットから切り取った回腸について評価した。

２６５〜３ｃｍのモルモットの回腸片を洗浄し、３７℃
のタイロード液１０ｍＩ２を含有する浴中に即座に懸濁
させ、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物を通じた
。少なくとも３０分の間安定化させた後に、調製物を１
ｇの一定張力下に保ちながら、ポリグラフに接続した検
出機によって収縮を記録した。作動作用を次のようにし
て評価した。即ち、化合物を最大濃度を示すのに必要な
期間、切り取った組織と接触させておく。次いでこれを
タイロード液で洗浄した。調製物がそのベースラインに
戻った後に初めて下記の薬量を添加した。参照用物質と
してアレコリンを使用した。

アセチルコリン（Ｉ　Ｘ　１０”’Ｍ）　、ヒスタミン
（Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ）　、セロトニン（Ｉ　Ｘ　１０
−’Ｍ）及び塩化バリウム（２Ｘ１０−’Ｍ）によって
誘発される収縮について拮抗作用を評価した。参照用物
質としてアトロビン、ジフェニドラミン、メチセルシト
及びパパベリンを使用した。作動薬を添加する前の接触
期間は１分だった。

各化合物について、４〜６の異なる濃度及び３〜５の独
立した試験によって薬量応答曲線を得た。作動薬活性を
ｐＤｉ（最大作用の５０％をもたらす薬量の対数の負の
値）で表わす。拮抗薬活性をＩＣ，。（最大応答を５０
％抑止する濃度）で表わす。例１及び２の化合物を用い
て得られた結果を下記の表に示す。

モルモットの切り取った回腸についての生体外研究から
、本発明の化合物は強力な抗ムスカリン　　“剤である
ということがわかった。これらはアセチ　　（ルコリン
によって誘発される収縮には拮抗作用を有し、ヒスタミ
ン及びセロトニンによって誘発さ　　１れる収縮には拮
抗作用がない。これら化合物はアトロビンより僅かに低
い（約７倍）拮抗薬活性を　　１示した。

本発明の化合物の顕著な拮抗薬作用をラットから切り取
った結腸について確認した。この試験に　　゛おいては
、拮抗薬活性が競合的なものか非競合的なものかという
ことを証明した。

次の方法を用いた：約２．５　ｃ　ｍのラットの結腸片
を洗浄し、次の組成：　　ＮａＣｌ　１５４　ｍＭ、　
ＫＣｌ５、７　ｍＭ、　Ｃａ１ｌｓ　Ｏ，２７ｍＭ、　
　ＮａＨＣＯｓ　５．９　ｍＭ　　　ｉ及びグルコース
２．５ｍＭ：を有するＤａ　Ｊａｌｏｎ液１０ｍβを含
有する断熱浴中に懸濁させた。浴の温度を３２℃に保っ
た。これらの条件下で、１ｇの張力下に調製物を保って
いる間、結腸の自発的　　１活性は最低だった。少なく
とも３０分間安定化さ　　１せた後に、記録計に接続し
た等良度換器を用いてｊ長力変化を記録した。最大薬量
（３Ｘ１０−’Ｍ）のアセチルコリンによって誘発され
る収縮に関する拮抗薬活性を評価するために、一連の試
験を実寵した。

アセチルコリンを添加する前に化合物を調製物）こ３分
間接触させる。

参照用物質としてアトロビンを使用した。各化音物につ
いて、４〜６の異なる濃度及び３〜５の１虫立した試験
によって薬量応答曲線を得た。

拮抗薬活性をＩＣ６゜（アセチルコリンによって誘発さ
れる最大応答を５０％抑止する濃度）によって表わす。

第２の一連の試験において、ファン・ロッスム去（Ｊ、
　Ｍ、ファン拳ロッスム（ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）、［
アルシヴ・アンチルナジオナル・ドウ・ファルマコディ
ナミ・工・ドウ・テラビ（ＡｒｃｈｉｖｅｓＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌｅｓ　ｄｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
ａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅしｈｅｒａｐｉｅ）　Ｊ　、第１
４３巻、第２９９頁（１９６３年））に従って、薬量を
次第に増加させてアセチルコリンを浴に添加した。アセ
チルコリンを用いて２つの同等の連続した薬量応答曲線
を得て、化合物の存在下で第３の薬量応答曲線を得た（
アセチルコリン添加前の化合物の接触時間＝５分）。各
化合物を３〜４の異なる濃度で試験した。

ムスカリン受容体についての拮抗薬親和性及び拮抗作用
のタイプ（競合的又は非競合的）をシルト法（Ｈ，Ｄ、
シルト（Ｓｃｈｉｌｄ）、「ブリテ４’）シュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・ケモセラビ−
（Ｂｒｉｔｆｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａ−ｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
）Ｊ　、第２巻、第１１１１９頁、（２９４７年））に
従って計算した。

例１及び２の２種の化合物はアトロビンと同様に、最大
収縮を低減することな（アセチルコリンの薬量応答曲線
を右方向に平行移動させた。

「シルト・プロット」における回帰直線の勾配は理論値
ｌに対応する（表３）。このデータ及び得られたｐＡ２
値（表３）に従えば、本発明の化合物はアセチルコリン
によって誘発されるラットの結腸の収縮に関して、ムス
カリン受容体についての競合的拮抗薬であり、アトロビ
ンよりほぼ４〜１０倍低い能力を示すと結論づけること
ができる。

３）　　　　コリン カルバコールによって誘発されるコリン刺激作用を抑止
する能力を評価することによって、化合物の抗コリン作
働活性を測定した。参照用物質として硫酸アトロビンを
使用した。

体重２５〜３０ｇのＣＤ　＋種雄マウスを使用する。こ
れらを５匹ずつのグループの分け、段階的な濃度の被検
化合物又は対照用０．２５％メチルセルロースで腹腔内
径路で処理した。各薬量について１０匹の動物を使用し
た。化合物の投与の３０分後に、生理血清中に溶解させ
たカルバコールｔｍｇ／ｋｇをマウスに皮下注射した。

カルバコールの注射の３０分後に、各動物を検査して下
痢、唾液過多及び目の潤みがあるかどうかを評価した。

また、直腸内に約１．５ｃｍ挿入した熱電対を用いて、
体温を記録した。

全ての対照用マウスにおいてカルバコールは下痢、唾液
過多及び目の潤みを誘発し直腸内の温度を約２．５℃低
下させた。

各化合物について、カルバコールによって誘発される末
梢コリン刺激症状の発現を５０％の動物において抑止す
ることのできる薬量及びコリン作動薬によって誘発され
る体温低下作用を１℃増大させることのできる薬量を測
定し、下記の表に記録する。

得られた結果は、アトロビンとは対照的に、実施例の化
合物、特に例１．２及び１０の化合物は生体内で腸筋系
に対して選択的な抗コリン作働作用を発揮するというこ
とを示す。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは ・次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１はフェニル核の任意の位置にあってよく
   、 ・８個までの炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の直
   鎖状、分枝鎖状若しくは又は環 状アルキル基、 ・基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一であっても異なって
   いてもよく、それぞれ水素原子又は８個までの炭素原子
   を有する飽和若しくは不飽和の直鎖状若しくは分枝鎖状
   アルキル基を表わすか、或いはそれらが結合している窒
   素原子と一緒になって、随意に他の複素原子を含有する
   複素環基を形成するかのいずれかである）、 ・基ＮＯ＿２、 ・基ＯＲ′ （ここで、Ｒ′は水素原子、８個までの炭素原子を有す
   る直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基又は１４個
   までの炭素原子を有するアリール基を表わす） 又は ・基ＳＲ＿４若しくはＳ（Ｏ）Ｒ＿５ （ここで、Ｒ＿４及びＲ＿５は８個までの炭素原子を有
   する飽和又は不飽和の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキ
   ル基を表わす） のいずれかを表わす｝ の基 又は ・随意に基Ｒ′＿１ （ここで、Ｒ′＿１はＲ＿１について前記したいずれか
   の意味を有する） で置換されたナフチル基のいずれかを表わす］ の化合物。
2. （２）Ｒが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項におけるのと同
   じ意味を持つ） の基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ）の化合物。
3. （３）Ｒ＿１が４位置にあることを特徴とする特許請求
   の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物。
4. （４）Ｒ＿１が８個までの炭素原子を有する直鎖状又は
   分枝鎖状のアルキル基、特にｔ−ブチル基であることを
   特徴とする特許請求の範囲第２又は３項記載の式（Ｉ）
   の化合物。
5. （５）Ｒ＿１が基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ′＿２及びＲ′＿３は、８個までの炭素原
   子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基を表わす
   か、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
   複素環基を形成するかのいずれかである） であることを特徴とする特許請求の範囲第２又は３項記
   載の式（ I ）の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が基ＳＲ＿４ （ここで、Ｒ＿４は４個までの炭素原子を有する直鎖状
   又は分枝鎖状のアルキル基、特にメチルを表わす） であることを特徴とする特許請求の範囲第２又は３項記
   載の式（ I ）の化合物。
7. （７）次の名称： ・１−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−ピ
   ロリジノン ・１−［４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］
   −２−ピロリジノン ・１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニル］
   −２−ピロリジノン ・１−［４−（メチルチオ）ベンゼンスルホニル］−２
   −ピロリジノン ・１−［４−（１−ピペリジニル）フェニルスルホニル
   ］−２−ピロリジノン を有する特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
   物。
8. （８）特許請求の範囲第１記載の式（ I ）の化合物の
   製造方法であって、２−ピロリジノン ▲数式、化学式、表等があります▼ に次式（II）： Ｒ−ＳＯ＿２Ｈａｌ（II） （式中、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは特許
   請求の範囲第１〜７項のいずれかにおけるのと同じ意味
   を持つ） の化合物を作用させて式（ I ）の対応する化合物を得
   ることを特徴とする前記製造方法。
9. （９）特許請求の範囲第１記載の式（ I ）の化合物の
   製造方法であって、４−アミノ酪酸に次式（II）： Ｒ−ＳＯ＿２−Ｈａｌ（II） （式中、Ｒ及びＨａｌは特許請求の範囲第８項における
   のと同じ意味を持つ） の化合物を作用させて次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項におけるのと同じ意
   味を持つ） の化合物を得て、次いでこの式（III）の化合物を環化
   させて式（ I ）の対応する化合物を得ることを特徴と
   する前記製造方法。
10. （１０）特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
    化合物から成る薬剤。
11. （１１）特許請求の範囲第７項記載の化合物から成る薬
    剤。
12. （１２）特許請求の範囲第１０又は１１項記載の少なく
    とも１種の薬剤を含有する製薬組成物。
13. （１３）新規の産業上の製品としての特許請求の範囲第
    ９項記載の式（III）の化合物。