SU1657055A3

SU1657055A3 - Способ получени производных 1-арилсульфонил-2-пирролидинона

Info

Publication number: SU1657055A3
Application number: SU894613797A
Authority: SU
Inventors: Галлиани Джулио; Барцаджи Фернандо; Фортэн Мишель; Горини Карло; Тоя Эмилио
Original assignee: Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date: 1988-02-26
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1991-06-15
Also published as: IT8819560A0; EP0335758A3; MX15050A; MA21499A1; AU3071289A; HUT50764A; JPH01287070A; AU619804B2; US5081130A; CA1324605C; EP0335758A2; PT89798A; MX173423B; IT1216461B; US4990531A; ZA891413B; HU208117B; PT89798B

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 1-арилсульфо- нил-2-пирролидинона ф-лы CVso2R где R - либо радикал RI в котором R - в положении 4 - трет-бу- тил, изопронилокси, метил- или иэо- пропилтиогруппа, циклопентил или циклогексил , или группа - N(R«) (R. и R /J - одинаковые и означают алкил, или R в положении 3 - меток- сигруппа, либо R незамещенный нафтил, обладающий специфической и селекционной противомускариновой а тивностью. Цель - разработка способа получени указанных соединений. Получение ведут реакцией 2-пирролидинона с соединением ф-лы , где Hal - Cl, IBr, R - указано выше, в среде органического растворител в присутствии гидрида щелочного металла. 4 табл. (Л с I

Description

Изобретение относитс к области получени новых производных 1-арил- сульфонил-2-пирролидинона общей формулы:

.N-S02-R

1

где R - либо радикал - у

в котором RJ в положении 4 означает тргт-бутил, изопропилокси-, метилили изопропилтиогруппу, циклопентил или циклогексил, или группу /R2

N , где Ru и R одинаковые и оэ- R,

1-

начают С -С алкил, или R( в положении 3 означают метоксигруппу, либо R - незамещенный нафтил, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности специфической и селекционной противомускариновой активностью.

Os

ел xj о ел ел

с

Цель изобретени - разработка на основе известных методов способа получени новых производных пирролиди- нона, обладающих фармакологическими преимуществами перед соединени ми подобного действи .

Пример. 1-(4-трет-бутилбен- золсулъфонил)-2-пирролидинон.

1 ,65 г 2-пирролидинона в 75 см тетрагидрофурана охлаждают до -5°С. К нему прибавл ют 12,1 см 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане. Температуру выдерживают (-5)-(0) С. Продукт перемешивают 25 мин при -5°С и охлаждают до -20°С. К нему прибавл ют 4,5г- 4-трет-бутилфенилсульфонила. Температуру повышают до комнатной. Тетрагидрофуран выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток разбавл ют в воде, фильтруют и кристаллизуют Р этаноле.

Получают 2,75 г целевого продукта, т.пл. 131-133ЛС.

Вычислено, %: С 59,76; Н 6,81; N 4,98.

C,4H 9NOjS (281,376). Найдено, %: С 59,62; Н 6,78; N 4,79.

П р и м е р 2. 1 - 0-4-(Диэтиламино) бензолсульфонил -2-пирролидинон.

0,69 г 2-пирролидинона в 25 см- тетрагидрофурана охлаждают до -10°С. К нему прибавл ют 4,89 см3 1,6 М раствора бутиллити в гексане при температуре ниже 5 °С. Продукт перемешивают 20 мин и охлаждают до -25°С. В него по капл м наливают раствор 2 г хлористого диэтиламинобечзолсульфонила в 15 см тетрагидрофурана, выдержива температуру ниже -20°С. Дают температуре подн тьс до комнатной. Перемешивание ведут 2 ч. Растворитель удал ют под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан 1:1) и разбавл ют в изопропиловом эфире. Получают 0,74 г целевого продукта, т.пл.128- .

Вычислено, %: С 56,73; Н 6,8; N 9,45.

CHH 20N-2.°3S (296,392). Найдено, %: С 56,59; Н 6,73; N 9,38/

I

При м е р 3. 1 (Диметиламино) бензолсульфонил -2-пирролидинон.

К раствору, содержащему 6,11 г 2-пирролидинона и 200 см3 диоксана,

0

5

0

5

4

0

5

0

прибавл ют 3,44г гидрида натри (55- 60% в масле) . Продукт перемешивают ч при комнатной температуре. По капл м в него прибавл ют 15,76 см-1 хлористого 4-диметиламинобензолсульфони- ла в 250 см диоксана. Перемешивание / ведут 1 ч при комнатной температуре. Хлористый натрий отфильтровывают на целите. Диоксан выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют Р ацетоне .

Получают 3,90 г целевого продукта , т.пл. 202-204 0.

Вычислено, %: С 53,71; Н 6,01; N 10,44.

C uH4bNa03S (268,340).

Найдено, %: С 53,92; Н 5,97; N 10,50; .

Продукт растворим в хлороформе, мало растворим в ацетоне, бензоле и спирте (95%) , нерастворим в этиловом эфире, воде, 2н. растворе сол ной кислоты и 2н. растворе едкого натра.

П р и м е р 4. 1 - -(Метилтио)- бензолсульфонилj-2-пирролидинон,

К 2,29 г 2-пирролидинона в 160 см тетрагидрофурана, охлажденного до -30 С, по капл м .прибавл ют 16,95 см3 раствора 1,6 М н-бутиллити в н-гек- сане, выдержива температуру -30°С. Продукт перемешивают 30 мин. По капл м в него наливают раствор, содержащий 6 г хлорида 4-метилтиобензолсулъ- фонила в 10.смъ тетрагидрофурана, при (-30)-(-25)°С. Температуру повышают до комнатной. Растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток разбавл ют п воде. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют в изопропаноле.

Получают 3,80 г целевого продукта, т.пл. 123-125 С.

Вычислено,%: С 48,69; Н 4,83; N 5,16.

C,,H/aNOftR,j(271,36).

Найдено, %: С 48,91; Н 4,69; N 5,22.

Пример 5. 1-(4-Изопропил- оксибензолсульфонил)-2-пирролидинон.

К 1,3 г 2-пирролидинона в 90 см тетрагидрофурана, охлажденного до -30 С, прибавл ют 9,6 см 1 }б М раствора н-бутиллити в н-гексане, выдержива температуру ((-30)°С. Продукт перемешивают 1 ч при -30°С. ;В него по капл м наливают при этой температуре 4 г хлорида 4-изопропилокси- бенэолсульфонила в 6 см тетраглдро5 ,1

Фурана. Перемешивание ведут 1 ч при -30 тС. Температуру повышают до комнатной . Растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток хрома тографируют на двуокиси кремни (элю ант:циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и кристаллизуют в изопропаноле.

Получают 1 ,5 г целевого продукта, т.пл. 88-90 С.

С 55,10; Н 6,05;

(283,35).

С 55,07; Н 5,98;

Вычислено, N 4,94.

.S

Найдено, % N 4,90.

П р и м е р 6. 1-(4-(Метилсульфи- нил) -бензолсульфоншГ1-2-пирролидинон

К приготовленному по примеру 4 1 -(4-метилтиобензолсульфонил )-2-пир- ролидинону (3,4 г), растворенному в 34 см хлористого метилена, прибавл ют раствор, содержащий 2,41 г м-хлор бензойной кислоты в 48 см хлористог метилена, при температуре, не превышающей . При комнатной температуре продукт перемешивают 30 мин. Затем реакционную среду обрабатывают 10%-ным водным раствором сульфита натри . Органический слой отдел ют, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри и водой, сушат. Растворитель отгон ют под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют р . 95%-ном этаноле.

Получают 1,70 г целевого продукта т.пл. 127-129°С.

Вычислено, %: С 45,98; Н 4,56; N 4,87.

,eN04Se. (287,36).

Найдено, %: С 45,87; Н 4,60; N 4,81 .

Пример. 1-(3-Метоксибенэол сульфонил)-2-пирролидинон.

К 2,22 г 2-пирролидинона в 80 см тетрагидрофурана, охлажденного до -25°С, прибавл ют 15,76 см 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане, выдержива температуру (-25)-(20)°С. Продукт перемешивают 30 мин при -25 С. В него наливают по капл м раствор 5,40 г хлористого 3-метоксибензолсул фонила в 40 см тетрагидрофурана при (-25)-(-20)С. Перемешивание ведут 30 мин при -25°С. Температуру повышают до комнатной. Растворитель отгон ют под уменьшенным давлением. Остаток разбавл ют в воде, фильтруют и кристаллизуют Е изопропаноле.

0

Получают 3,5 г целевого продукта,ч т.пл. 108-109 С.

Вычислено, %: С 51,75; Н 5,13; N 5,49.

C«H4,N04S (255,298).

Найдено, %: С 51 ,84; Н 5,12; N 5,54.

Примерв. I-(2-Нафтилсульфо- нил)-2-пирролидинон.

К 2,13 г 2-пирролйдинона в 80 смЗ тетрагидрофурана, охлажденного до Ч С°С, прибавл ют 15,6 см 1,6 М раствора бутиллити в гексаноне, выдержи- 5 ва температуру (-5)-(+5)°С. Продукт перемешивают 75 мин при . Затем в него прибавл ют 6,12 г Ь-нафталин- сульфонил при температуре, не превышающей 0°С. Температуру повышают до комнатной. Растворитель отгон ют под уменьшенным давлением. Остаток разбавл ют в этиловом эфире уксусной кис- лоты, отфильтровывают из него хлористый литий, упаривают досуха под умень- 5 шенным давлением, забирают одой,

фильтруют и кристаллизуют в изопропаноле .

Получают 4 г целевого продукта, т.пл. 118-120 0.

Вычислено, %: С 61,07; Н 4,76; N 5,09.

C 4H 3N03S

Найдено, %; N 4,99.

П р и м е р 9. 1-Н4-Циклопентил)- фенилсульфонил -2-пирролидинон.

К раствору, содержащему 1,02 г или 0,9 см 2-пирролидинона в 50 см тетрагидрофурана, охлажденного до -70°С, наливают 8 см 1,5 М раствора н-бутиллити в н-гексане. Температура не должна превышать -60°С. По истечении 15 мин прибавл ют 3 г хлорида 4-циклопентилбензолсульфонила, растворенного в 12 см тетрагидрофурана , выдержива температуру (-65)- (-70)°С. Температуру повышают до комнатной в течение 2 ч. Остаток упаривают досуха и хроматографируют на двуокиси кремни (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан 1:3).

Получают 2,6 г целевого продукта, т.пл. 105-106 С, из которого после перекристаллизации в изопропаноле можно получить 2 г продукта, плав щегос при los-ioe c.

Вычислено, %: С 61,41; Н 6,53;

(275,3).

С 60,91; Н 4,72;

5

0

5

0

5

N 4.77.

(293,40).

Найдено, %: С 6i ,22; Н 6,71 ; N 5,06.;

П р и м е р 10. 1 - /4-Циклогек- сил)-фенилсульфонш -2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют I,97 г 2-пирролидинсща в 100 с.1Л тетрагидрофурана, 15,5

1,5 М раствора н-бутиллити в гекса- не, 6 г хлорида (4-циклогексил)-бен- «Q золсульфонила в 24 см5 тетрагидрофурана.

Получают 3 г целевого продукта, т.пл. 91-92 С. После кристаллизации в изопропаноле получают 2 г продукта, плав щегос при 91-92вС.

Вычислено, %: С 62,51; Н 6,88; N 4,56.

16570558

Пример 13. 1 - Ј(4-Диизопропил- ; амино)-фенилсульфонилЗ-2-пирролиди- нон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют 2,76 г 2-пирролидинона в 81 см тетрагидрофурана, 21,7 см 1 ,5 М раствора бутиллити в н-гексане при (-20)-(-1 5)С, а затем 9 г хлорида (4-диизопропиламина)-бензолсуль фонила в 45 см тетрагидрофурана.

После хроматографии (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан 1:2) получают 3,4 г целевого продукта , т.пл. 1 40-1 451. После кристаллизации в изопропаноле получают продукт, плав щийс при 142-145вС.

(307,42). С 62,29; Н

С 59,23; Н 7,46;

6,74;

N

Найдено, % 4,69.

Пример 11.1- (4-Дипропил- амин) -фенилсульфонил J.-2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют 1,39 г 2-пирролидинона в 42 см тетрагидрофурана, 10,8 смЗ 1 ,5 М раствора н-бутиллити в н-гексане , 4,5 г

20

25

а затем при (-20) - (-10) С хлорида (4-дипропиламино)-бен (324,45). С 59,09;

Н 7,38;

Вычислено, N 8,63.

с ьн/н%оэ

Найдено, %: N 8,57.

Пример 14. 1-(4-Изопропилтио-ч фенилсульфонил)-2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют 1 ,7 г 2-пирролидинон в 51 см тетрагидрофурана, 13,3 см 1,5 М раствора н-бутиллнти в н-гексане и 5 г хлорида 4-изоп;юпилсульфидбензолсуль- фонила в 5 см-2 тетрагидрофурана. Температуру повышают до комнатной. Остаток упаривают досуха, разбавл ют в воде. Осадок отфильтровывают и сушат.

золсульфонила в рана.

Получают 2

25 см тетрагидрофу

(324,454).

С 59,13; Н 7,53;

г целевого продукта, т.пл. 88-90°С. После кристаллизации в изопропаноле получают I,5 г продукта , плав щегос при 92-93 вС.

Вычислено, %: С 59,23; Н 7,46; N 8,63.

С /faH-MN S

Найдено, %: N 8,44.

Пример 12. 1- (4-Дибутилами но)-фенилсульфонилТ 2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют 1,76 г пирролидинона в 51 см тетрагидрофурана, 13,8 ,5 М раствора н-бутиллнти в н-гексане при (-20)-(-15)С, а затем 6,3 г хлористого 4-дибутиламинобензолсульфонила в 35 см3 тетрагидрофурана.

После хроматографии на двуокиси кремни (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан 1:1) и кристаллизации в изопропаноле получают 3 г целевого продукта, т.пл. 73-74°С

Вычислено, %: С 61,33; Н 8,01; N 7,95.

C|6HMNep3S (352,51).

Найдено, %: С 61,14; Н 8,03; N 7,86.

зации в изопропаноле получают продукт, плав щийс при 142-145вС.

С 59,23; Н 7,46;

0

5

0

5

(324,45). С 59,09;

Н 7,38;

Вычислено, N 8,63.

с ьн/н%оэ

Найдено, %: N 8,57.

Получают 3,1 г целевого продукта, т.пл. 62-66 С, который перекристаллизуют Р изопропаноле и получают 2,4 г продукта, плав щегос при 68-70°С.

С 52,15; Н 5,72;

N

С 51 ,86; Н 5,63;

Вычислено, % 4,68. C HjrNOjSfc.

Найдено, %: 4,57.

Биохимическое и фармакологическое исследовани .

Св зь с различными мозговыми рецепторами .

Мускариновый рецептор 1 (М,) получили из коркового вещества мозгов крысы- самца (весом 150-200 г), измельченного политроном в буферном растворе Na/K 10 мМ, рН 7,4. После инкубации (кратные части 0,5 мл гомогенной смеси ) в течение 60 мин при 25ЛС в присутствии 0,25 нм Н пирензепина, либо одного, либо с исследуемым продуктом , либо с избытком пиренчепина при 10 М (дл определени неспецифической фиксированной радиоактивности) продукты инкубации охлаждали и про20

25

фильтровывали на фильтрах Ватман GF/C, предварительно промытых в 0,05%-ном растворе полиэтиленимина. Фильтры прополаскивали мл 10 мМ 5 буферным раствором фосфа га Na/K, pH 7,4, а затем производили измерени жидкой сцинтилл цией.

Мускариновый рецептор 2 (Мр) получили из мозгов крысы-самца (весом ю 150-200 г). Мозги измельчали (тефлон- стекло) в растворе 0,32 М сахарозы. Гомогенную смесь центрифугировали 10 мин при 1000 g (0-4вС). Полученную плавающую часть собирали и центрифу- 15 гировали при 30000 g в течение 15 мин (). Донную часть снова суспендировали в буфере трис 50 мМ, рН 7,5, и новую гомогенную смесь заново центрифугировали при 30000 g в течение 15 мин (0-4°С).

После удалени плавающей части донные части могут быть сразу употреблены или переданы на хранение до 1 мес ца при -30°С.

Дл испытани донные части сперва оттаивали, если это необходимо, до комнатной температуры, а затем суспендировали при помощи Дунса в буфер- ном растворе трис 50 мМ рН 7,5. Кратные части в 2 мл оставл ли на инкубацию 60 мин при 25°С в присутствии 0,3 нм Н хинуклидинила бензоата либо одного , либо с исследуемым продуктом, либо с бензатропином дл опреде- 35 лени неспецифической фиксированной радиоактивности.

По окончании инкубации пробирки с результатами инкубации охлаждали до 4 С и быстро профильтровывали на фильтрах Ватман GF/C. Фильтры прополоскали 3x5 мл буферным раствором трис 50 мМ, рН 7,5, а затем произвели измерени жидкой сцинтилл цией.

Результаты выражены в Clgo (концентраци , нужна дл 50%-го ингиби- ровани специфической фиксированной радиоактивности).

Данные сведены в табл.1.

Соединени по примерам 1 и 2 про вили сродство к мускариновым рецепторам , в частности к рецептору типа М|. Те же соединени про вили слабое- сродство (С1д-0 5000-10000) к другим изучаемым рецепторам, среди которых рецепторы допамина, серотонина (5 НТ и 5 НТ) , бензодиазепинов, САВА, адре- норецепторы ((j.OCq, /, Ре) ил со держащие опий рецепторы (М,9€).

30

40

45

50

55

20

25

5

ю 15

35

57055Ю

Вталмодействие и сродство с различными кишечными рецепторами.

Взаимодействие соединений с различными рецепторами было оценено на виделенном илеуме морской свинки по следующему способу.

Отрезки илуема морской свинки в 2, см были вымыты и сразу подвешены в ванну, содержащую 10 мл раствора тирода при 37 С и проветриваемую смесь кислорода (95/) и углекислого газа (5/0 . После периода стабилизации по меньшей мере в 30 мин регистриро- вати сокращени , выдержива препарат под посто нным напр жением в 1 г при помощи датчика, соединенного с полиграфом . Агонистическое действие оценивали путем контактировани соединени с выделенной тканью в течение времени , необходимого дл выражени максимальной концентрации, а затем промывали раствором тирода. Следующею дозу ввели в ванну только после того, как препарат пришел обратно на его основную линию. В качестве продукта-эталона был употреблен ареколин. Антагонистическое действие было оценено по сокращени м , вызванным ацетилхолином (), гистемином (), се- ротонином () и хлоридом бари (2x10 М). Атропин, дифенидрамин, метисергин и папаверин были употреблены в качестве контрольных продуктов . Врем контакта до прибавлени агониста 1 мин.

Дл каждого продукта кривые доза- ответ были получены с 4-6 различными концентраци ми и 3-5 независимыми ис- пытани ми. Агонистическа активность выражена через pDg (отрицательный логарифм дозы, котора производит 50% максимального эффекта). Антагонистическа активность выражена через CIgj (концентраци , тормоз ща на 50% максимальный ответ).

Результаты, полученные при испытании по примерам 1 и 2, даны в табл.2.

30

40

45

- -

Исследовани в пробирке на выделенном илеуме морской свинки показали , что предлагаемые соединени вл ютс сильными антимускариновыми средствами . Они про вл ют антагонизм сокращени м , вызванным ацетилхолином, но не про вл ют антагонизма сокращени м , вызванным гистамином, серотони- ном. Эти соединени про вили антаго11

нистическую активность немного ниже (7 раз), чем та, котора была выз- пана атропином.

Хорошее антагонистическое действие предлагаемых соединений было подтверждено на толстой кишке (выделенной ) крысы.

Отрезки толстой кишки крысыл-2,5см бьши вымыты и подвешены в ванну, содержащую 10 мл раствора Де Жалон, имеющего следующий состав, мМ: NaCl 154; КС1 5,7; ,27; NaHCO 5,9 и глюкоза 2,5. Температура ванны

значению 1 (табл.3). По этим данным и по полученным значени м рА(табл.З) можно заключить, что предлагаемые соединени вл ютс конкурентными антагонистами дл мускариновых рецепторов, вовлеченными в сокращени толстой кишки крысы, вызванные ацетилхолином, и они про вл ют силу приблизительно 4- 10 раз низшую, чем сила атропина.

Противохолинергическое действие в живом теле.

Антихолинергическое действие соединений было определено при оценке спо10

32°С. В этих услови х, выдержива пре-15 с°бн°с.™ тормозить холиномиметические

эффекты, вызванные карбахолином. Сульфат атропина был употреблен в качестве контрол .

парат под напр жением в 1 г, спонтанна активность кишки находитс на минимуме . После периода стабилизации, по крайней мере в 30 мин измер ют изменени напр жени при помощи изотер- 20 мического преобразовател , соединенного с самописцем. Была проведена сери опытов, чтобы измерить антагонистическую активность по отношению

Употребл ют самцов мытей. СП/ (весом 25-30 г). Их распредел ют в группы по 5 животных и обрабатывают внут- рибрюшинно путем при скал рных дозах или 0,25% метоцела дл контролей. « Употребл ют 10 животных на каждую до30

35

30 мин после введени соединений инъектируют мышам подкожно 1 мг/кг карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натри .

Каждое животное было обследовано через 30 мин после инъекции карбахола дл определени поноса, слюнотечени и слезотечени , была также вз та температура тела при помощи термопары, вставленной на 1,5 см в пр мую кишку.

Карбахол возбуждал понос, слюнотечение и слезотечение у всех контрольных мышей и понижение температуры в пр мой кишке приблизительно на 2,5 С.

Дл каждого соединени определ ли

После того, как были по- 40 дозу кот°Ра в состо нии затормозить

,у 50% животных по вление периферических холиномиметических симптомов, вызванных карбахолом и подн ть на 1°С гипотермический эффект, введенный хо- линергическим средством.

Результаты приведены в табл.4.

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединени про вл ют в живом теле противохолинергичес-. кое действие (выборное) на уровне кик сокращени м, вызванным максимальной 25 зу дозой ацетилхолина ( М).

Соединени оставл ют в контакте 3 мин до прибавлени ацетилхолина.

В качестве контрольного продукта был употреблен атропин. Дл каждого соединени кривые доза - ответ получаютс с 4-6 различными концентраци ми и 3-5 независимыми испытани ми.

Антагонистическа активность выражаетс в виде CI g-ф (концентраци , , тормоз ща на 50% максимальный ответ, введенный ацетилхолином).

Во второй серии испытаний ацетил- холин прибавл ли в ванну кумул тивными дозами

лучены 2 одинаковые и последовательные кривые доза - ответ с ацетилхолином , треть крива доза - ответ была получена в присутствии соединени (врем контакта с соединением до аце- 45 тилхолина 5 мин). Каждое соединение было исследовано при 3-4 различных концентраци х.

Антагонистическое сродство и тип антагонизма (конкурентный, неконкурентный ) дл мускариновых рецепторов были вычислены по способу Шилда.

Оба соединени по примерам 1 и 2 и как атропин дали параллельный сдвиг направо кривой доза - ответ ацетилхолина без уменьшени максимальной контракции .

Уклон пр мых регрессии в Шилд плот соответствует теоретическому

50

гаечной мускулатуры.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 1 - арилсульфонил-2-пирролидинона формулы

s

S02R

5705512

значению 1 (табл.3). По этим данным и по полученным значени м рА(табл.З) можно заключить, что предлагаемые соединени вл ютс конкурентными антагонистами дл мускариновых рецепторов, вовлеченными в сокращени толстой кишки крысы, вызванные ацетилхолином, и они про вл ют силу приблизительно 4- 10 раз низшую, чем сила атропина.

Противохолинергическое действие в живом теле.

Антихолинергическое действие соединений было определено при оценке спо10

с°бн°с.™ тормозить холиномиметические

эффекты, вызванные карбахолином. Сульфат атропина был употреблен в качестве контрол .

Употребл ют самцов мытей. СП/ (весом 25-30 г). Их распредел ют в группы по 5 животных и обрабатывают внут- рибрюшинно путем при скал рных дозах или 0,25% метоцела дл контролей. « Употребл ют 10 животных на каждую доПолученные результаты показывают, что предлагаемые соединени про вл ют в живом теле противохолинергичес-. кое действие (выборное) на уровне ки

гаечной мускулатуры.

Формула изобретени

Способ получени производных 1 - арилсульфонил-2-пирролидинона формулы

s

S02R

где R - либо радикал

-О

в котором R - в положении 4 означает 5 трет-бутил, изопропилокси-, метил- или изопропилтиогруппу, циклопентил или циклогексил или группу

14

1657055

о т л и ч а ю щ и и с - ,р, ,2-пирролидинон формулы

N Н

подвергают взаимодейств нием общей формулы

-,/R2

-N;

Rrfle R«ЈH R% - одинаковые и означают Cf-С -алкил, или R в положении 3 означает метоксигруппу, либо R - незаме- 15 шенный нафтил,

тем, что

N Н

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R - S02Hal,

где Hal - атом хлора или брома; R имеет указанные значени j в среде-органического растворител в присутствии гидрида щелочного металла .

Таблица 1

Соединение по примеру

ропин

6,4 6,2

10 10

9,5- 10

-Ъ

-В -9

Соединение,по примеру

Сродство к мускариновым рецепторам М ( и М g

л

Н хинуклидинил бензоат

130 98

1300 1300

Таблица 2

ю ю

-4

-41 ,6 10 6,0 s

-бВыделенна толста кишка крысы

15

1657055

16

ТаблицаД