PT89798B

PT89798B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-aril-sulfonil-2-pirrolidinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89798B
Application number: PT89798A
Authority: PT
Inventors: Michel Fortin; Emilio Toja; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani; Carlo Gorini
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1988-02-26
Filing date: 1989-02-23
Publication date: 1994-04-29
Also published as: EP0335758A3; CA1324605C; HU208117B; MX173423B; EP0335758A2; US4990531A; IT8819560A0; IT1216461B; US5081130A; ZA891413B; AU619804B2; JPH01287070A; MX15050A; MA21499A1; AU3071289A; SU1657055A3; PT89798A; HUT50764A

Description

A presente invenção tem como objectivo um processo para a preparação de novos derivados de 1-aril-sulfonil-2-pirrolidinona da fórmula (I):

.0 ./

N-SO₂-R (I) na qual R representa ou um radical

CR.

tf23KOiWíJí^ t

em que

R^ se encontra situado numa posição qualquer sobre o radical fenilo e representa quer um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, cíclico, saturado ou insaturado, suportando até 8 átomos de carbono, quer um radical N

em que Rg e Rg , iguais ou diferentes, representam um átomo de hidro génio, um radical alquilo linear, saturado ou insaturado, suportando até oito átomos de carbono, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical heterocíclico suportando eventualmente outro heteroátomo, quer um radical NOg, quer um radical OR , em que R’ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ramificado ou cíclico suportando até 8 átomos de carbono, ou um . radical arilo suportando até 14 átomos de carbono, quer um radical SR^ ou S(O)Rg, em que R^ e Rg representam um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado suportando até 8 átomos de carbono,

- ou R representa um radical naftilo, eventualmen te substituído por um radical R’p θπι que R'-^ pode assumir qualquer das significações anteriormente indicadas para R^.

Por radical alquilo pretende-se significar preferencialmente um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbono, por exemplo o radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.

Por radical alquilo insaturado pretende-se significar preferencialmente um radical etenilo, propeni^ lo e butenilo. Quando e R^ formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterocíclico suportando eventualmente outro heteroátomo, trata-se preferencialmente de um radical piperidilo, piperazinilo, morfolinilo ou pirro lidinilo.

Entre os compostos preferidos obtidos pelo processo de acordo com a invenção, é possível referir os compostos de fórmula (I) em que R representa um radical

conservando R-^ a mesma significação, e especialmente aqueles em que o radical R^ está na posição 4. Pode referir-se igualmente os compostos da fórmula (I) em que R-^ repre senta um radical alquilo linear ou ramificado suportando até 8 átomos de carbono e especialmente um radical terc-butilo ou ainda aqueles em que R-^ representa um radical

em que R^ e R’3 representam um radical alquilo linear ou ramificado suportando até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterocíclico, ou ainda aqueles em que R^ representa um radical SR^, representando R^ um radical alquilo linear ou rami3

ficado suportando até 4 átomos de carbono e especialmente um radical metilo.

Entre os compostos preferidos obtidos de acordo com a presente invenção, é possível referir os com postos cuja preparação se apresenta a seguir na parte experimental, e muito especialmente os compostos dos exemplos 1,2,3,4 e 10.

Os compostos de fórmula (I) apresentam interessantes propriedades farmacológicas e especialmente uma actividade antimuscarínica específica e selectiva.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como medicamentos, especialmen te no tratamento de diversas perturbações espasmódicas em gastroenterologia, em ginecologia, em obstetrícia, em urologia, em hepatologia e em radiologia.

Entre os medicamentos de acordo com a presente invenção, é possível referir muito especialmente os produtos dos exemplos 1,2,3,4 e 10.

A posologia habitual varia de acordo com a afecção em causa, com o paciente tratado e com a via de administração, podendo estar compreendida entre 10 mg e lg por dia, por exemplo entre 30 e 60 mg por dia, numa ou em várias doses para o produto do exemplo 1 administrado por via orai.

Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas que os contenham como ingrediente activo. Estas composições farmacêuticas podem ser sólidas ou líquidas e podem apresentar-se sob formas farmacêuticas utilizadas correntemente em medicina humana, como por exemplo os comprimidos simples ou as drageias, gels, granulados, supositórios, preparações injectáveis; a sua preparação efectua-se pelos métodos usuais .

ingrediente ou os ingredientes activos podem ser incorporados com excipientes habitualmente utilizados nas composições farmacêuticas tais como o talco, a goma arabica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, substâncias

- 4 gordas de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes, e também conservantes.

processo para a preparação dos compos, tos de fórmula (I), objecto da presente invenção, caracteriza-se por se submeter a 2-pirrolidinona \v z^O à acção de um composto de fórmula (II):

R-SO₂Hal (II) na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, e R possui as mesmas significações anteriormente definidas, para proporcionar o composto de fórmula (I) correspondente, ou em submeter o ácido 4-amino-butírico ã acção de um composto de fórmula (II):

R-S0₂-Hal (II) na qual R e Hal possuem as significações anteriormente referidas para proporcionar um composto de fórmula (III):

NH

COOH (III)

S0₂

R na qual

R possui as significações anteriormente definidas, efectu ando-se depois a ciclização para proporcionar o produto de fórmula (I) correspondente.

Num aspecto de realização preferencial do processo da presente invenção, efectua-se a reacção entre a 2-pirrolidinona e o produto de fórmula (II) do modo seguinte :

a) na presença de uma base forte tal como butil-lítio, de um hidreto alcalino tal como o hidreto de sódio ou de bis (trimetil-silil)amideto de sódio;

b) num solvente escolhido entre o grupo constituído por tetra-hidrofurano, benzeno, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, éter mono-etílico de dietileno-glicol, ou éter dietílico de dietileno-glicol;

A reacção do ácido 4-amino-butírico com o composto de fórmula (II) efectua-se na presença de uma base mineral tal como o carbonato de sódio ou de potássio num solvente orgânico como o tetra-hidr£ furano ;

A ciclização do composto de fórmula (III) realiza-se na presença de um agente desidratante tal como o anidrido acético, anidro fosfórico, ácido fosfórico ou ainda hexametil-di-silasano.

processo da presente invenção permite a preparação de produtos intermédios novos, nomeadamente os produtos de fórmula (III) tal como anteriormente definido.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem contudo a limitar.

Exemplo 1 : 1-(terc-butil-benzeno-sulfonil)-2-pirrolidinona

Arrefece-se para -52C 1,65 g de 2-pirro-3 lidinona em solução em 75 cm de tetra-hidrofurano e adiciona-se 12,1 cm de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano e mantem-se a temperatura entre -52C e OSC. Agita-se durante 25-40 minutos a -5SC; arrefece-se para -20SC e adiciona-se 4,5 g de cloreto de 4-terc-butil-fenil-sulfonilo(Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 53, 1101 (1934). Deixa-se evoluir até à temperatura ambiente, evapora-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida, remove-se o resíduo com água, filtra6

-se e cristaliza-se em etanol. Obtem-se 2,75 g do produto esperado. P.f. = 131-133QC.

Análise : C-^H^gNOgS : 281,376

Calculado: CZ 59,76 HZ 6,81 NZ 4,98

Encontrado: 59,62 6,78 4,79

Exemplo 2 : 1-[4-(dietil-amino)-benzeno-sulfonil]-2-pirrolidinona

Arrefece-se para -102C 0,69 g de 2-pir3 rolidinona em solução em 25 cm de tetra-hidrofurano, adiO ciona-se 4,89 cm de uma solução 1,6M de N-butil-lítio em n-hexano, a uma temperatura inferior a 52C. Agita-se durante 20 minutos, arrefece-se para -25QC, verte-se gota a gota uma solução de 2g de cloreto de dietil-amino-benzeno-sulfonilo em 15 cm de tetra-hidrofurano e mantem-se a temperatura inferior a -202C. Deixa-se a temperatura variar até â temperatura ambiente e agita-se durante duas horas. Elimina-se o solvente sob pressão reduzida, faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente : acetato de etilo/n-hexano, 1:1), remove-se o resíduo com éter isopropílico proporcionando 0,74 g do produto esperado.

p.f. = 128Q-130QC

Análise : ^ερ4^Η20^Ν2^Ο3^ : 296,392

Calculado: CZ 56,73 HZ 6,8 NZ 9,45

Encontrado: 56,59 6,73 9,38 cloreto de 4-(dietil-amino)-benzeno-sulfonilo utilizado no princípio do exemplo, foi preparado do modo seguinte:

Mistura-se 24,84 g de ácido 4-dietil-amino-benzeno-sulfónico ((Liebigs Ann. Chem. (1982) 282) e 22,56 g de pentacloreto de fosforo em 350 cm de cloreto de metileno e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, remove-se com tolueno, filtra-se sobre celite e concentra-se até â secura sob pressão reduzida. Obtem-se 20,39 g do produto esperado.

Exemplo 3: 1-[4-(dimetil-amino)benzeno-sulfonil]-2-pirrolidi7

nona

A uma solução constituída por 6,11 g de 2-pirrolidinona e por 200 cm3 de dioxano adiciona-se 3,44 g de hidreto de sódio (suspensão a 55-60% em óleo) e agita-se durante 1 hora â temperatura ambiente. Gota a gota adiciona-se 15,76 cm3 de cloreto de 4-dimetil-amino-benzeno-sulfonilo [Beritche 43, 3038 (1910)] em solução em 250 cm3 de dioxano e agita-se durante 1 hora â temperatura ambiente. Filtra-se o cloreto de sódio sobre celite, evapora-se o dioxano sob pressão reduzida, cristaliza-se o resíduo em acetona proporcionando 3,90g do produto esperado.

p.f.=2022-20420.

Análise : ^Ι2^16^2θ3^ ^: 268,340

Calculado: C% 53,71 H% 6,01 N% 10,44

Encontrado: 53,92 5,97 10,50 (solúvel em clorofórmio; pouco solúvel em acetona, benzeno e álcool a 952; insolúvel em éter etílico, água, ácido clorídrico 2N, carbonato de sódio 2N).

Exemplo 4: 1-[4-(metil-tio)benzeno-sulfonil·]-2-pirrolidinnona

A 2,29 g de 2-pirrolidinona em solução em 160 cm3 de tetra-hidrofurano anidro arrefecida para -302C adiciona-se gota a gota 16,95 cm3 de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em n-hexano, mantendo-se a temperatura a -302C. Agita-se durante 30 minutos, verte-se gota a gota uma solução constituída por 6 g de cloreto de 4-metil-tio-benzeno-sulfonilo [ J.Chem.Soc. (1984)604] em 10 cm3 de tetra-hidrofurano, mantendo-se a temperatura entre -302C e -252C. Deixa-se a temperatura subir até à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, remove-se o resíduo com água e filtra-se o sólido. Após cristalização em isopropanol obtem-se 3,80 g do produto esperado.

P.f. = 1232-1252C.

Análise :

Calculado

Encontrado ^C11^H13^NO3^S2

C%48,69 : 48,91 : 271, 36

H% 4,83 4,69

N% 5,16 5,22

Exemplo 5: 1-(4-isopropil-oxi-benzeno-sulfonil)-2-pirrolidinona

A 1,3 g de 2-pirrolidinona em solução em 90 cm3 de tetra-hidrofurano arrefecida para -302C adiciona-se 9,6 cm3 de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, mantendo-se a temperatura entre -202C e -302C. Agita-se durante 1 hora a -302G, verte-se gota a gota a esta temperatura 4g de cloreto de 4-isopropil-oxi-benzeno-sulfonilo [Helv.Chim.Acta 39, 1579 (1956)] em solução em 6 cm3 de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 1 hora a -302C, deixa-se a temperatura subir até â temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3). Apés cristalização em isopropanol obtem-se l,5g do produto esperado .

P.f. =882-902C.

Análise : C-^gH^yNO^S : 283,35

Calculado : C% 55,10 H% 6,05 N7. 4,94

Encontrado: 55,07 5,98 4,90

Exemplo 6 : 1-[4-(metil-sulfinil)benzeno-sulfonil]-2-pirrolidinona

A 3,4 g de 1-(4-metil-tio-benzeno-sulfonil]-2-pirrolidin-2-ona preparada segundo o exemplo 4 em solução em 34 cm3 de cloreto de metileno adiciona-se uma solução constituída por 2,41 g de ácido m-cloro-perbenzóico em 48 cm3 de cloreto de metileno a uma temperatura inferior a 252C. Agita-se á temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida trata-se o meio de reacção com uma solução aquosa de sulfito de sédio a 10%. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa de bocarbonato de sódio a 57 e depois com ãgua. Seca-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, cristaliza-se o resíduo em etanol 95 proporcionando 1,70 g do produto esperado.

P.f. = 1272 - 1292C

Análise : C-^H.j^N0^S2 : 287,36

Calculado: CZ 45,98 HZ 4,56 NZ4,87

Encontrado: 45,87 4,60 4,81

Exemplo 7 : 1-(3-metoxi-benzeno-sulfonil)-2-pirrolidinona

A 2,22 g de 2-pirrolidinona em solução em 80 cm3 de tetra-hidrofurano arrefecida para -25QC adiciona -se 15,75 cm3 de uma solução 1,6 M de N-butil-lítio em hexano, mantendo-se a temperatura entre -25QC e -20QC. Agita-se durante 30 minutos a -252C, verte-se gota a gota uma solução de 5,40 g de cloreto de 3-metoxi-benzeno-sulfonilo [J. Chem. Soc. P.T.2., 579 (1982)] em 40 cm3 de tetra-hidrofurano, man tendo-se a temperatura entre -252C e -20QC. Agita-se durante 30 minutos a -252C, deixa-se a temperatura subir até à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão redu zida, remove-se o resíduo com água, filtra-se e cristaliza-se em isopropanol proporcionando 3,5 g do produto esperado. P.f. = 1082-109QC.

Análise : C-^H^gNO^S : 255,298

Calculado: CZ51,75 HZ 5,13 NZ5,49

Encontrado: 51,84 5,12 5,54

Exemplo 8 : 1-(2-naftil-sulfonil)-2-pirrolidinona

A uma solução de 2,13 g de 2- pirrolidinona em 80 cm3 de tetra-hidrofurano arrefecida para -10°C adiciona-se 15,6 cm3 de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano mantendo-se a temperatura entre -52C e +5°C. Agita-se à temperatura de -5QC durante 25 minutos, depois adiciona-se 6,12 g de cloreto de beta-naftaleno-sulfonilo sem ultrapassar OQC. De seguida deixa-se a temperatura subir até à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, remove-se o resíduo com acetato de etilo, filtra-se o cloreto de lítio e evapora-se sob pressão reduzida. Extrai-se com água e filtra-se. Seguidamente cristaliza-se em isopropanol proporcionando 4 g do produto esperado.

P.f. = 118Q-120QC.

- 10 Análise: Calculado: Encontrado

Exemplo 9 ^C14^H13^NO3^SCZ 61,07 60,91

275,3 HZ 4,76

4,72

NZ 5,09 4,99

Passo A

1-[(4-pirrolidinil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Ãcido 4-(4-pirrolidinil-fenil-sulfonil-amino)-butírico

A uma solução constituída por 2,08 g de ãcido 4-amino-butírico e por 2,4 g de carbonato de sódio em 40 cm3 de ãgua adiciona-se 4,9 g de cloreto de 4-pirrolidina-benzeno-sulf onilo (Chem. Abst. 46, 8647 F) e depois 50 cm3 de tetra-hidrofurano a fim de se obter uma solução perfeita. Agita-se durante 24 horas â temperatura ambiente, aci^ difica-se com ãcido acético e evapora-se o solvente à temperatura ambiente. Extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Obtem-se 2,4 g do produto esperado.

P.f. = 1612 -1632C

Análise

Calculado: Encontrado:

^C14^H20^N2°4^SCZ 53,83 53,16

312,39

HZ 6,45

6,25

NZ 8,97 8,72

Passo B: : 1-[4-pirrolidinil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Durante 4 horas aquece-se ao refluxo

2,5 g do produto preparado de modo idêntico ao do passo A e 2,5 g de acetato de sódio em 50 cm3 de anidrido acético Arrefece-se e evapora-se até à secura. Remove-se o resíduo com 150 cm3 de benzeno, aquece-se até ao ponto de ebulição, filtra-se sobre carvão activado. Por adição de n-hexano obtem-se um precipitado que se filtra e se lava com haxano. Obtem-se 1,7 g do produto esperado .

P.f. = 2352-2372C

Análise :

Calculado : CZ 57,12 Encontrado: 56,77

294,38

HZ 6,16 NZ9,51

6,24 9,31

Exemplo 10: 1-[4-(l-piperidinil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Passo A : Ácido 4-(4-piperidina-fenil-sulfonil-amino)butírico

Adiciona-se lg de cloreto de 4-piperidina-benzeno-sulfonilo a uma solução constituída por 0,39 g de ácido 4-amino-butírico e por 0,462 g de carbonato de sódio em solução em 10 cm3 de água e depois adiciona-se 5 cm3 de tetra-hidrofurano d emodo a obter uma solução. Agita-se durante 24 horas â temperatura ambiente, acidifica-se com auxílio de ácido acético, evapora-se o solvente, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Após a cristaetilo obtem-se 0,5 g do produto espe: 326,43

HZ 6,79 NZ 8,58 6,72 8,37 lizaçao em acetato de rado.

P.f. = 1302-13220

Análise :

Calculado Encontrado:

^C15^H22^N2°4^S: CZ 55,19 54,69

Passo B

1-[4-(l-piperidinil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Durante 3 horas leva-se ao refluxo uma mistura constituída por 3 g do produto obtido por um processo idêntico ao do passo A e por 3 g de acetato de sódio em 60 cm3 de anidrido acético.

Arrefece-se até à temperatura ambiente e evapora-se atê à secura. Extrai-se com clorofórmio e com ãgua, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Obtem-se 2,5 g do produto esperado .

P.f. = 1682-1702C. Após cristalização em isopropanol obtem-se 1,80 g do produto .

P.F. = 1702-1722C.

Análise : ^G]_5^H20^N2°3^{S :} 308,41 Calculado : CZ 58,42 HZ 6,54 NZ9,08

Encontrado :

58,31

6,46

8,89 cloreto de 4-piperidina-benzeno-sulfonilo utilizado no início do Exemplo 10 foi preparado do modo seguinte.

Adiciona-se 9,3 g de dioxano numa solução constituída por 8,46 g de anidrido sulfúrico em 45 cm3 de cloreto de metileno arrefecida para 02C/+5°C e depois adiciona-se à mesma temperatura uma solução de 17,1 g de N-fenil-piperidina em 45 cm3 de cloreto de metileno. Deixa-se a temperatura subir até â temperatura ambiente e depois aquece-se ao refluxo durante 1 hora. Evapora-se até ã secura, remove-se o resíduo com uma solução de carbonato de sódio a 10%, lava-se com benzeno e concentra-se a fase aquosa, seca-se o resíduo, trata-se com 200 cm3 de oxicloreto de fós^ foro e com 21,8 g de pentacloreto de fósforo, durante 12 horas à temperatura ambiente. Evapora-se até â secura, remove-se o resíduo com clorofórmio e com água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até â secura.

Obtem-se 19 g de produto que se utiliza tal como está.

Exemplo 11: 1-[(4-morfolino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona Passo A : Ãcido (4-morfolino-feni1-sulfonil-amino)-butírico

A uma solução constituída por 3,94 g de ácido 4-amino-butírico e por 4,6 g de carbonato de sódio em 80 cm de água adiciona-se 10 g de cloreto de 4-morfolino-benzeno-sulfonilo e depois adiciona-se 70 cm3 de tetra-hidrofurano a fim de se obter uma solução. Eleva-se a tempera tura de 20 para 27QC. Deixa-se a temperatura estabilizar à temperatura ambiente e mantem-se sob agitação durante 24 horas. Acidifica-se com ácido acético, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, remove-se o resíduo com 50 cm3 de ãgua destilada, filtra-se o precipitado, lava-se com água seca-se e obtem-se 7,6 g do produto esperado.

P.f. = 1632-165QC, o qual recristaliza em acetato de etilo. P.f. = 167Q-168QC

isF

Análise :

Calculado

Encontrado

Passo B :

^C14^H20^N2°5^SCZ 51,20 : 51,21 : 328,39 HZ 6,14

6,07

8,53

8,61

1-[(4-morfolino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidínona

Durante 4 horas aquece-se ao refluxo

6,2 g do produto obtido no passo A, 6,2 g de acetato de sódio e 124 cm3 de anidrido acético. Arrefece-se até à tem peratura ambiente, evapora-se até ã secura, remove-se o resí. duo com 50 cm3 de água, filtra-se, lava-se com 10 cm3 de água e seca-se. Obtem-se 5,65 g do produto esperado.

P.f. = 2082-2102C. Após recristalizaçâo em acetona obtem-se 4, 3 g de produto que funde a 210Q-211QG

Análise

Calculado: Encontrado;

^C14^H18^N2°4^SCZ 54,17 54,30

310,38

HZ 5,85

5,91

NZ 9,03

8,92

O cloreto de 4-morfolino-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 11 foi preparado do modo seguinte.

A uma solução constituída por 8,8 g de anidrido sulfúrico em 100 cm3 de cloreto de metileno arrefecida para uma temperatura entre -52C e +32C, adiciona-se gota a gota 9,68 g de dioxano e depois 17,95 g de N-fenil-morfolina dissolvidos em 30 cm3 de cloreto de metileno, sem deixar a temperatura ultrapassar +52C.

Deixa-se a temperatura variar até à temperatura ambiente, depois aquece-se ao refluxo durante 1 hora e meia. Arrefece-se até à temperatura ambiente, extrai-se com água, neutraliza-se a fase aquosa com carbonato de sódio, evapora-se até à secura e seca-se o resíduo sob pressão reduzida a 902C durante 4 horas. Obtem-se 19,5 g de sal sódico que se trata com 21 g de pentacloreto de fósforo em 100 cm3 de cloreto de metileno aquecendo durante 4 horas ao refluxo. Arrefece-se até á temperatura ambiente, evapora-se até à secura, remove-se o resíduo com benzeno com um pouco de agua, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sul14 fato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente. Obtem-se

11,5 g do produto esperado.

P.f.= 1052-10820. Após cristalização em benzeno obtem-se

o produto com um ponto de fusão	entre 1202-1222C.
Análise : C^qH^_oCLN0_oS	: 261,77
Calculado : C% 45,88	H% 4,62	N% 5,35
Encontrado: 45,67	4,59	5,44

Exemplo 12 : 1-[(4-ciclopentil)fenil-sulfonil]-2-pirroiidinona

A uma solução constituída por 1,02 g isto é, 0,9 cm3 de 2-pirrolidinona em 50 cm3 de tetra-hidr£ furano arrefecida para -702C adiciona-se 8 cm3 de uma solução 1,5 M de n-butil-litio em n-hexano sem que a temperatura ultrapasse -602C. Decorridos 15 minutos adiciona-se 3 g de cloreto de benzeno-sulfonil-4-ciclo-pentilo em solução em 12 cm3 de tetra-hidrofurano mantendo-se a temperatura entre -652 e -702C. Deixa-se a temperatura variar até à temperatura ambiente durante 2 horas, evapora-se até à secura, faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente : ace tato de etilo/n-hexano 1:3) proporcionando 2,6 g do produto esperado, p.f. 1052-1062C, o qual após cristalização em isog de produto com ponto de fusão entre

293,40

H% 6,53 NZ 4,77 6,71 5,06 cloreto de benzeno-sulfonil-4-ciclo-pentilo utilizado no início do exemplo 12 foi preparado do modo seguinte.

A 11,5 g de fenil-ciclopentano [Chem. Abstr. 51, 7317 c (1957)] adiciona-se, a uma temperatura entre +52C e +10QC, 14,7g, isto é, 12 cm3 de cloro-sulfonato de trimetil-sililo. Deixa-se a temperatura subir até â temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas. Evapora-se até â secura, dissolve-se o resíduo em 100 cm3 de clorofórmio propanol proporciona 2 1052-1062C.

Análise ^C15^H19^NO3^S

Calculado :

Encontrado:

61,41 61,22

trata-se com 7,5 g de pentacloreto de fósforo e aquece-se durante 2 horas ao refluxo. Evapora-se até à secura, faz-se a cromatografia do resíduo oleoso sobre sílica (eluente : acetato de etilo/n-hexano 1:3) proporcionando 3,3 g do produ to esperado .

p.f. = 482-502C.

Exemplo 13: 1-[4-ciclo-hexil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidínona

Procede-se de modo idêntico ao do exemplo 12 utilizando 1,97 g de 2-pirrolidinona em 100 cm3 de tetra-hidrofurano, 15,5 cm3 de uma solução 1,5M de n-butil-lítio em hexano, 6g de cloreto de (4-ciclo-hexil)benzeno-sulfonilo [J.Am.Chem.Soc.62, 513 (1940)] em 24 cm3 de tetra -hidrofurano. Obtem-se 3g do produto esperado, p.f. z 912-922C.

Após cristalização em isopropanol obtem-se 2g de produto com ponto de fusão entre 912-922C.

Análise: : 307,42

Calculado : CX 62,51 HX 6,88 NX 4,56

Encontrado: 62,29 6,74 4,69

Exemplo 14 : 1-[(4-dipropilamina)fenil-sulfonil]-2-pirrolidi nona

Procede-se como no Exemplo 12 utilizando 1,39 g de 2-pirrolidinona em 42 cm3 de tetra-hidrofurano,

10,8 cm3 de uma solução 1,5 M de n-butil-lítio em n-hexano e utilizando depois a uma temperatura entre -202C e -102C 4,5g de cloreto de (4-dipropil-amino)-benzeno-sulfonilo em 25 cm3 de tetra-hidrofurano. Obtem-se 2 gramas do produto esperado P.f. = 852-902C.

Após cristalização em isopropanol obtem-se l,5g de produto fundindo a uma temperatura entre 922-932C.

Análise : : 324,454

Calculado: CX 59,23 HX7,46 NX8,63

Encontrado: 59,13 7,53 8,44

O cloreto de (4-dipropil-amino)-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 14 foi preparado do modo seguinte.

Adiciona-se 10,2 g de (Ν,Ν-dipropil-anilina) (Annalen der Chemie 214, 168) a uma solução arrefecida para +52C/+102C constituída por 10,86 g (isto é, 8,86 cm3) de cloro-sulfonato de trimetil-sililo e por 50 cm3 de cloreto de metileno; deixa-se a temperatura subir até â temperatura ambiente, evapora-se até à secura, remove-se o resíduo com acetona, filtra-se, seca-se e obtem-se 4,9 g de ácido ao qual se adiciona 100 cm3 de cloreto de metileno e 2,63 g de pentacloreto de fósforo e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente, evapora-se até â secura, remove-se o resíduo oleoso com benzeno e com água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Obtem-se 4,5g do produto esperado que se utiliza tal como está.

Exemplo 15 : 1-[(4-dibutil-amino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Procede-se de modo idêntico ao do exemplo 12 utilizando 1,76 g de 2-pirrolidinona em 51 cm3 de tetra-hidrofurano, 13,8 cm3 de uma solução 1,5M de n-butil-lítio em n-hexano a uma temperatura compreendida entre -209C e -15QC, e depois utiliza-se 6,3g de cloreto de 4-dibutil-amino-benzeno-sulfonilo em 35 cm3 de tetra-hidrofurano.

Após a cromatografia sobre sílica (eluente:acetato de etilo/ /n-hexano 1:1) e cristalização em isopropanol obtêm-se 3g do produto esperado.

P.f. = 73Q-74QC.

Análise : ^cj,8^H28^N2°3^S : 352,51

Calculado : CZ 61,33 HZ 8,01 Encontrado: 61,14 8,03

NZ 7,95 7,86

O cloreto de 4-dibutil-amino-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 15 foi preparado do modo seguinte.

Procede-se conforme indicado para a preparação do produto inicial do exemplo 14 utilizando lOg de (Ν,Ν-dibutil-anilina) (J.Chem.Soc. (1956), 3293)), 9,19g (isto é, 7,5 cm3) de cloro-sulfonato de trimetil-sililo em 50 cm3 de cloreto de metileno.

Após a evaporação até â secura remove-se o resíduo com 100 cm3 de cloreto de metileno e depois adiciona-se 10,1 g de pentacloreto de fósforo, aquece-se ao refluxo durante a hora e meia, arrefece-se, evapora-se até à secura, remove-se o resíduo com ãgua e extrai-se com clorofórmio. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, eva pora-se atê à secura, faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (diluente:acetato de etilo/n-hexano 1:1) proporcionando 6,3 g do produto esperado que se utiliza tal como está.

Exemplo 16:1-[(4-di-isopropil-amino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Procede-se como no exemplo 12 utilizando 2,76 g de 2-pirrolidinona em 81 cm3 de tetra-hidrofurano,

21,7 cm3 de uma solução 1,5 M de n-butil-lítio em n-hexano a uma temperatura compreendida entre -20QC e -15QC e depois 9 g de cloreto de (4-di-isopropil-amino)-benzeno-sulfonilo em 45 cm3 de tetra-hidrofurano. Após a cromatografia (eluente: acetato de etilo /n-hexano 1:2) obtem-se 3,4 g do produto esperado.

P.f. =140°-145°C e depois 142Q-1452C após cristalização em isopropanol.

Análise : ^C16^H24^N2°3 ^{: 324}’⁴⁵

Calculado: CZ 59,23 HZ 7,46 Encontrado: 59,09 7,38

NZ 8,63 8,57

O cloreto de 4-di-isopropi-l —amino-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exmeplo 16 foi preparado do modo seguinte.

Procede-se conforme indicado para a preparação do produto inicial do exemplo 14 utilizando 13g de (N,N-di-isopropil-anilina) [J.Org.Chem.22,832 (1957)] 14g (isto é 11,43 cm3) de cloro-sulfonato de trimetil-sililo em 50 cm3 de cloreto de metileno.

Após a evaporação até â secura, remove-se o resíduo com 100 cm3 de cloreto de metileno, adiciona-se 14g de pentacloreto de fósforo e durante 4 horas leva-se

até ao ponto de ebulição. Evapora-se até â secura, remove-se o resíduo com 50 cm3 de água, extrai-se com éter, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Obtem-se 9,6 g do produto esperado que se utiliza tal como está.

Exemplo 17 : 1-(4-isopropil-tio-fenil-sulfonil·)-2-pirrolidinona

Procede-se como no exemplo 12 utilizando l,7g de 2-pirrolidinona em 51 cm3 de tetra-hidrofurano, 13,3 cm3 de uma solução 1,5 M de n-butil-lítio em n-hexano e 5g de cloreto de 4-isopropil-sulfureto-benzeno-sulfonilo em 5cm3 de tetra-hidrofurano. Espera-se que a temperatura varie até à temperatura ambiente, evapora-se atê à secura, remove-se o resíduo com água, filtra-se o precipitado e seca-se. Obtem-se 3,lg do produto esperado.

za em isopropanol proporciode fusão entre 682-702C.

P.f.= 622-662C, o qual recristali nando 2,4 g de produto com ponto

Análise ^C13^H17^NO3^S2

Calculado : Encontrado:

% 52,15 51,86

H% 5,72 5,63

N%4,68

4,57 cloreto de 4-isopropil-sulfureto-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 17 foi preparado do modo seguinte.

A uma temperatura compreendida entre -52C e +32C, adiciona-se gota a gota 5,8g de dioxano a uma solução constituída por 5,32 g de anidrido sulfúrico (Coll. Org. Synth. IV, p. 846) em 24 cm3 de 1,2-dicloro— etano, e depois adiciona-se lOg de sulfureto de isopropil-fenilo [J.Chem.

Soc. (1948), 1820] dissolvidos em 20 cm3 de 1,2-dicloro-etano sem que a temperatura ultrapasse +52C.

Deixa-se a temperatura variar até à temperatura ambiente durante uma hora e depois aquece-se ao refluxo durante uma hora e meia.

Evapora-se atê â secura, dissolve-se o j resíduo em 50 cm3 de ãgua, neutraliza-se com bicarbonato de sódio em solução a 10%, filtra-se e seca-se. Obtem-se 15g de sal sódico que se trata com 150 cm3 de cloreto de

metileno e com 11,55 g de pentacloreto de fósforo aquecendo durante 2 horas ao refluxo. Deixa-se arrefecer até ã temperatura ambiente, filtra-se e evapora-se o solvente. Obtem-s 5g de produto puro.

Exemplo 18: 1-[4-(4-hexa-hidro-azepin)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Passo A: Acido 4-(4-hexa-hidro-azepim-fenil-sulfonil-amino) -butírico

Adiciona-se 6g de cloreto de 4-hexa-hidro-azepina-benzeno-sulfonilo a uma solução constituída por

2,26 g de ácido 4-amino-butírico, por 2,6 g de carbonato de sódio em solução em 60 cm3 de ãgua e por 60 cm3 de tetra-hidrofurano de modo a obter uma solução. Agita-se durante 3 horas ã temperatura ambiente, evapora-se o solvente, acidi fica-se com ácido acético, dilui-se com 100 cm3 de ãgua, filtra-se o precipitado e seca-se. Obtem-se 3,8 g do produto esperado.

P.f.=1332-13520

Após recristalização na mistura etanol/ãgua (1:1),obtem-se P.f. =1342-13520.

Análise : C-^Hg^NgO^S : 340,454

Calculado : C% 56,45 H7 7,10 Encontrado: 54,55 7,12

N7 8,23 8,22

Passo B : 1-[4-(4-bexa-bidro-azepin)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Durante 1 hora leva-se ao refluxo uma mistura constituída por 3,5 g do produto obtido pelo processo do passo A e por 3,5 g de acetato de sódio em 35 cm3 de anidrido acético. Arrefece-se atê ã temperatura ambiente e evapora-se até ã secura, remove-se o resíduo com 30 cm3 de água, filtra-se e seca-se. Obtem-se 3 g de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo). Após cristalização na mistura isopropanol/água (1:1) obtem-se 2g de produto .

P.f.= 1552-1562C.

Análise :

Calculado: C% 59,60 Encontrado: 59,66

322,438

6,88 N%8,69 6,94 8,66

O cloreto de 4-hexa-hidro-azepina-benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 18 foi preparado do modo seguinte.

Adiciona-se 2,9 g de dioxano a uma solução constituída por 2,64 g de anidrido sulfúrico em 78 cm3 de cloreto de metileno arrefecida para +52C/+102C e depois adiciona-se à mesma temperatura 5,26 g de 1-fenil-hexa-hidro -azepina em solução em 53 cm3 de cloreto de metileno. Deixa -se a temperatura variar até ã temperatura ambiente e depois aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefece-se novamente até à temperatura ambiente, adiciona-se 200 cm3 de éter etílico, filtra-se o precipitado, lava-se com éter, seca-se e obtem-se 7,2 g de ãcido cujo ponto de fusão é de 2352C (decomposição). Trata-se este ácido com 36 cm3 de oxi-cloreto de fósforo, com 34 cm3 de cloreto de metileno e com

5,87 g de pentacloreto de fósforo durante 4 horas ã temperatura ambiente. Evapora-se até ã secura, remove-se o resíduo com clorofórmio e com ãgua, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até â secura. Obtem-se 6,6g de produto que se utiliza tal como está.

P.f. = 852-88QC.

Exemplo 19: 1-[(4-piperazino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Passo A : Ácido 4-[4-(4-benzil-oxi-carbonil-piperazin-l-il) fenilsulfonil-amino]butírico.

A uma solução constituída por 2,7g de ácido 4-amino-butírico e por 3,18 g de carbonato de sódio em 50 cm3 de água adiciona-se 10,5 g de cloreto de 4-[(4-benzil-oxi-carbonil)piperazin-l-il]-benzeno-sulfonilo e depois adiciona-se 70 cm3 de tetra-hidrofurano a fim de se obter uma solução. Agita-se durante uma hora ã temperatura ambiente, evapora-se o solvente, acidifica-se com ácido acético, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica

sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura.

Obtem-se 8,2 g do produto esperado.

Passo B : 1-[(4-piperazino)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona

Durante 30 minutos aquece-se ao refluxo 8,2 g do produto obtido no passo A, 8,2 g de acetato de sódio e 123 cm3 de anidrido acético. Arrefece-se até ã temperatura ambiente, evapora-se até â secura, remove-se o resíduo com 100 cm3 de água, filtra-se e seca-se. Obtem-se 5,6g de 1-[4-(4-benzil-oxi-carbonil-piperazin-l-il)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona.

p.f. = 1532-15520.

Após recristalização na mistura etanol/acetona (10:1),obtem-se 3,7 g de produto cujo ponto de fusão é de 1582-1602C.

Com 7g do produto preparado comóreferido anteriormente e com 1 g de paládio prepara-se uma suspensão em 105 cm3 de dimetil-acetamida, adiciona-se algumas gotas de trietil-amina e depois adiciona-se hidrogénio ã pressão ambiente (cerca de 280 cm3 de hidrogénio). Filtra-se o catalizador e evapora-se até â secura proporcionando 2g de produto que se dissolve em ácido acético, evapora-se até ã secura, remove-se o resíduo com·álcool isopropílico e obtem-se 1,5 g de produto cristalizado.

p.f. = 1082C.

Análise: C-^H^N^S, CH₃COOH, 0,5 H₂0 : 378,46

Calculado: C% 50,78 6,39 N£ 11,10

Encontrado: 50,39 6,15 11,14 cloreto de 4-[(4-benzil-oxi-carbonil) piperazin-l-il]benzeno-sulfonilo utilizado no início do exemplo 19 foi preparado do modo seguinte:

Passo A : 4-carbobenziloxi-l-fenil-piperazina

A uma solução constituída por 4,05 g de N-fenil-piperazina em 50 cm3 de benzeno e por 2,5 g de trietil-amina adiciona-se uma solução de 4,4 g de cloro-formato de benzilo em toiueno a uma temperatura entre +52C e +102C. Deixa-se a temperatura variar até à temperatura ambiente, agita-se durante duas horas, filtra-se o cloreto de trietil22

-amina e evapora-se até à secura. Obtem-se um resíduo oleoso que solidifica em n-hexano obtendo-se 7,lg do produto esperado .

P.f = 492-51° C.

Após recristalização :	na mistura de	éter etílico/hexano obtem-
-se p.f.= 512-522C.
Análise: 0^_οΗ_οθΝ_ο0_ο :	296,37
Calculado : C% 72,95	HZ 6,80	NZ 9,45
Encontrado: 73,13	6,79	9,38
Passo B : Cloreto de	4-[(4-benzil-	oxi-carbonil)piperazin-

-1-il]-benzeno-sulfonilo

Adiciona-se uma solução constituída por 3,04 g de anidrido sulfúrico em 90 cm3 de cloreto de metileno a llg do produto obtido no passo a) em solução em 110 cm3 de cloreto de metileno e depois adiciona-se 3,6 g de dioxano a uma temperatura compreendida entre +52C e +102C. Deixa-se a temperatura aumentar até â temperatura ambiente e depois aquece-se ao refluxo durante duas horas. Arrefece-se até â temperatura ambiente, dilui-se com 300 cm3 de éter etílico, filtra-se e seca-se. Obtem-se 3,7g de produto cujo ponto de fusão é de 21.02C, o qual se trata com 100 cm3 de oxicloreto de fósforo e com 7,57 g de pentacloreto de fósforo durante 4 horas â temperatura ambiente. Evapora-se até â secura, remove-se o resíduo com clorofórmio e com água, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até â secura. Obtem-se 10,6g de produto que se utiliza tal como está.

Exemplos de composições farmacêuticas

a) Preparam-se comprimidos correspondentes à formula seguin te:

- Produto do exemplo 1 ........................10 mg

- Excipiente q.s.para um comprimido com o máximo de ................................300 mg (Pormenor do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio,talco).

b) Faz-se a preparação de géis correspondentes à fórmula

seguinte:

- Produto do exemplo 1 .......................20 mg

- Excipiente q.s. para um gel com o mãximo de ................................ 300 mg (Pormenor do excipiente : talco, estearato de magnésio, aerosil).

ESTUDOS BIOQUÍMICOS E FARMACOLÓGICOS

D Ligação aos diferentes receptores cerebrais

No quadro que se segue faz-se a apresentação dos resultados obtidos por dois exemplos significativos da presente invenção.

a) Receptor muscarinico 1

Faz-se a sua preparação a partir de Córtex retirado do cérebro de ratazanas macho com um peso entre 150 e 200 g, (Iffa Crédo) triturado em Polytron com um tampão de Na/K mM pH 7,4.

Após a incubação (aliquotas de 0,5 ml de homogenato) durante 60 minutos a 252C na presença de 0,25 nM de 3H pirenzepina, quer isoladamente, quer com o produto que se pretende testar, que com um excejs so de pirenzepina até 10^-¾ (para determinar a radioactividade fixa não específica), procede-se ao arrefecimento e â filtraçao do produto de incubação .

Efectua-se a filtração em filtros Whatman GF/C previamente lavados com uma solução de poli-etileno -imina a 0,05%. Os filtros são lavados com 3 x 5ml de tampão fosfato Na/k lOmM pH 7,4 e depois efectua-se a medição por cintilação líquida.

b) Receptor muscarinico 2

Faz-se a preparação a partir do cérebro de ratazanas macho pesando entre 150 e 200 g ((Iffa Crédo).

Os cérebros são triturados (Têflon/vidro) numa solu ção de sacarose 0,32 M. Faz-se a centrifugação do homogenato durante 10 minutos a 1000 g (0-42C).

Recolhe-se o sobrenadante obtido e faz-se a centrifugação a 30.000 g durante 15 minutos (0-42C).

Com o resíduo faz-se uma suspensão em tampão Tris 50 mM pH 7,5 e procede-se â centrifugação do novo homogenato a 30.000 g durante 15 minutos (0-4QC). Após eliminação do sobrenadante é possível utilizar os resíduos ou conservá-los durante um mês a -30QC. Para se fazer uma experiência os resíduos são primeiramente descongelados, se necessário, até ã temperatura ambiente e colocam-se em suspensão com auxí. lio de uma Dounce em tampão Tris 50mM pH 7,5. Colocam-se aliquotas de 2 ml em incubação durante 60 minutos a 252C na presença de 0,3 mM de 3H quinu clidinil-benzilato, quer isoladamente, quer com o produto a testar, quer com a benzatropina até 10^-¾ para se determinar a radioactividade fixada não específica.

No fim da incubação os tubos de incubação são arrefecidos para 42C e procede-se rapidamente â filtragem em filtros Whatman GF/C. Os filtros são lavados com 3 x 5 ml de tampão Tris 50 mM pH 7,5 e depois efectua-se a medição por cintilação líquida (Henry Y Yamamura, Solomon H. Snyder, Proc.Nat.Acad. Sc. (1974)71 ηθ.5, 1725 - 1729).

Os resultados são expressos em valores CI^q ( concentração necessária para inibir em 50Z a radioactividade específica fixada).

QUADRO 1

COMPOSTOS	AFINIDADE PARA OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
M^ e	m₂

DO EXEMPLO	3 / H/Pirenzepina	/⁸H/.Quinuelidinil Benzilato
1	130	1300
2	98	1300

Os compostos dos exemplos 1 e 2 demonstram uma notável e interessante afinidade para o receptor muscarínico e principalmente para o receptor do tipo Mp Pelo contrário, os mesmos compostos apresentaram uma afinidade desprezável (CI^q 5000-10000) para os outros receptores examinados, entre os quais se pode referir os da dopamina, da serotonina (5 HT^ e 5 HT^), das benzodiazepinas, de GABA, dos adrenoreceptores (alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2) ou ainda para os receptores opiáceos (mu, kappa).

2) Interacção e afinidade com os diversos receptores intestinais

Estimam-se a interacção dos compostos com os diversos receptores sobre o íleo isolado de cobaia, de acordo com o método seguinte.

Procedeu-se â lavagem de segmentos de íleo de cobaias de 2,5-3 cm e imediatamente se colocaram em suspensão num banho contendo 10 ml de uma solução de Tyrode a 372C e arejada com uma mistura de oxigénio (95%) e de gás carbónico (5%). Decorrido pelo menos um período de estabili. zação de 30 minutos faz-se o registo das contracçoes, mantendo-se a preparação sob tensão constante de um grama, com au26 «a«»c«S3 xílio de um transdutor ligado a um polígrafo. Determina-se a acção agonista deixando o composto em contacto com o tecido isolado durante um período necessário para exprimir a concentração máxima; seguidamente, lava-se com a solução de Tyrode. A dose que se indica a seguir só se adiciona ao banho depois de a preparação ter retomado a linha de base.

Como produto de referência utiliza-se a arecolina. Fez-se a avaliação da acção antagonista sobre as contracções induzidas por acetil-colina ( 1 x 10 Μ), “5 ~6 histamina (1 x 10 Μ), serotonina (1 x 10 °M) e pelo cloreto de bário ( 2 x 10 Sí). A atropina, a difenidramina, a metisergida e a papaverina foram utilizadas como produtos de referência. O tempo de contacto antes de se adicionar o agonis ta foi de um minuto.

Para cada composto as curvas dose/resposta foram obtidas com 4 a 6 concentrações diferentes e para 3 a 5 ensaios independentes. A actividade agonista exprime -se por valores pD₂ (logaritmo negativo da dose que produz 50Z do efeito máximo). A actividade antagonista exprime-se pelo valor ΟΙ^θ (concentração que inibe 50Z da resposta máxima) . Os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 1 e 2 estão indicados no quadro seguinte:

ο

Os estudos in vitro sobre o íleo isolado da cobaia evidenciaram que os compostos da presente inven ção constituem poderosos agentes antimuscarínicos. Antagonizam as contracções induzidas pela acetilcolina mas não as induzidas pela estamina, e pela serotonina. Os compostos demonstraram uma actividade antagonista ligeiramente inferior (aproximadamente 7 vezes) â da atropina.

Confirmou-se a notável acção antagonista dos compostos da presente invenção sobre o cólon isolado da ratazana. Neste ensaio demonstrou-se que a actividade antagonista ê do tipo competitivo ou não competitivo.

Utilizou-se o método seguinte: procedeu-se ã lavagem de segmentos de cólon de ratazanas de 2,5 cm e com eles fez-se uma suspensão num banho isolado contendo 10 ml de uma solução de De Jalon possuindo a composição seguinte : (mM): NaCL 154; KCL 5,7; CaCi₂ 0,27 ; NaHCOg 5,9 e glicose 2,5.

Manteve-se a temperatura do banho a 322C. Nestas condições mantendo-se a preparação sob uma tensão de 1 g, a actividade expontânea do cólon é mínima. Decorrido um período de estabilização de pelo menos 30 minutos, faz-se o registo das variações de tensão com o auxílio de um transdutor isométrico ligado a um registador. Efectua-se uma série de ensaios para determinar a actividade antagonista relativamente âs contracções induzidas por uma dose máxima de acetilcolina (3 x 10⁶M) .

Deixa-se os compostos em contacto com a preparaçao durante um período de 3 minutos antes de se adicionar a acetilcolina.

Como produto de referência utilizou-se a atropina. Para cada composto as curvas dose-resposta são obtidas com 4 a 6 concentrações diferentes e para 3 a 5 ensaios independentes.

Exprime-se a actividade antagonista pelos valores CI^q (concentração que inibe 50% da resposta máxima induzida pela acetilcolina).

Numa segunda série de ensaios adiciona-se

a acetilcolina ao banho em doses cumulativas de acordo com o método de van Rossum (J.M. Van Rossum, Arch.Int.Pharmacodyn: 143, 299,1963).

Depois de ser ter obtido 2 curvas dose/ /resposta iguais e consecutivas com a acetilcolina obtem-se uma terceira curva dose/resposta na presença do composto (tempo de contacto do composto antes da acetilcolina = 5 minu tos). Cada composto foi ensaiado com 3-4 concentrações diferentes .

A afinidade antagonista e o tipo de anta gonismo (competitivo; nao competitivo) para os receptores muscarínicos foi calculada de acordo com o método de Schild (H.D. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2, 189, 1947).

QUADRO 3

COMPOSTO DO EXEMPLO	^CI50	COLON ISOLADO DE RATAZANA
pA₂	Inclinação
1	2,8xl0^-7	7,77	0,89
2	1,6x1o^-7	7,35	1,08
Atropina	2,7xl0⁸	8,31	0,97

Os dois compostos dos exemplos 1 e 2, assim como a atropina originaram um deslocamento paralelo para a direita da curva dose/resposta da acetilcolina sem reduzir a concentração máxima.

A inclinação das rectas de regressão no traçado de Schild corresponde ao valor teórico de 1 (quadro 3). Com estes dados e com os valores de PA£ obtidos (quadro 3) é possível concluir que os compostos da presente invenção são antagonistas competitivos para os receptores muscaríni- 30

2-3CTK5 cos, implicados nas contracçoes do cólon de ratazana induzidas pela acetilcolina, e demonstram uma potência cerca de 4 a 10 vezes inferior â da atropina.

3) Acção antícolinérgica in vivo

Determina-se a actividade anticolinérgica dos compostos por avaliação da capacidade para inibirem os efeitos colinomimétricos induzidos peio carbachol. Utiliza-se ratos macho CD-^ pesando entre 25 a 30 g. Repartem-se em grupos de 5 animais e tratam-se por via intraperitonial com doses escalares dos produtos ou com 0,25% de methocel para os grupos de controlo. Utiliza-se 10 animais para cada dose. Decorridos 30 minutos após a administração dos cornp o s_ tos injecta-se nos ratos por via subcutânea img/kg de carbachol, dissolvido em soro fisiológico.

Examina-se cada animal decorridos 30 minutos após a injecção de carbachol para avaliar a presença de diarreia, salivação e lacrimação; mede-se também a temperatura corporal por meio de um termopar inserido 1,5 cm dentro de recto.

Verifica-se que o carbachol (1 mg/kg s.c.) induziu diarreia, salivação e lacrimação em todos os ratos do grupo de controlo e uma diminuição da temperatura rectal de aproximadamente 2,52C.

Determinou-se e registou-se para cada composto conforme se indica no quadro seguinte, a dose susceptível de inibir em cerca de 50% dos animais, a aparição dos sintomas colinomimétricos periféricos induzidos pelo carbachol e susceptíveis de aumentar 1°C o efeito hipotérmico induzido pelo agente colinêrgico.

QUADRO 4

COMPOSTO DO EXEMPLO	Dose mg/kg i.p.	Temperatura Corporal
Diarreia	Salivação	Lacrimação
1	7	10	>50	50
2	7	> 50	>50	>50
10	3	50	>50	>50
18	1	15	50	15
Atropina	0,04	0,06	0,05	0,03

Os resultados obtidos demonstram que, ao contrário da atropina, os compostos dos exemplos e em particular os dos exemplos 1, 2 e 10 exercem in vivo uma aeção anticolinérgica selectiva ao nível da musculatura intestinal.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I) (I) na qual R representa - ou um radical na qual R·^ numa posição qualquer no nó fenilo representa quer um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono, linear, ramificado ou ciclico, saturado ou insaturado,

Rr quer um radical

R, no qual R2 e R3 iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear, saturado ou insatu rado contendo atê 8 átomos de carbono, ou formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical hetero ciclico carbonado contendo eventualmente um outro heteroãtomo, quer um radical NC^, quer um radical OR';

representando R' um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ramificado ou ciclico contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arilo contendo até 14 átomos de carbono, quer um radical SR^ ou S(O)R^, representando R^ e R^ um radical alquilo linear, ramificado ou ciclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono,

- ou R representa um radical naftilo, eventualmente substituído por um radical R'p podendo R'^ representar um dos valores anteriores indicados para Rp caracterizado por se submeter a 2-pirrolidinona à acção de um composto de fórmula (II):

R - S0₂ - Hal· (II) na qual Hal representa um ãtomo de cloro ou de bromo, e R conserva o mesmo significado que anteriormente, para se obter o composto de fórmula (I) correspondente, ou por se submeter o ácido 4-amino-butírico ã acção de um composto de fórmula (II) :

R - S0₂ - Hal (II) na qual R a Hal têm o significado anteriormente, para obter um composto de fórmula (III) :

COOH (III)

R ^_Λ ‘u-v·*¹*¹·*¹¹ '•.‘•'^-ihç^j^-··*' i j»^.t .;·*· na qual R tem a significação indicada anteriormente, que se ciclisa para obter o produto de fórmula (I) correspondente .

- 2§. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produtos de fórmula I tal como definida na reivindicação 1, caracterizado por se submeter a 2-pirrolidinona

N À

I 0

H â acção de um composto de fórmula (II) :

R - SO₂Hal na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, e R conserva o mesmo significado que anteriormente, para obter o composto de fórmula (I) correspondente.

- 3d. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos produtos da fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1, caracterizado por se submeter o ácido 4-amino-butírico â acção de um composto de fórmula (II):

R - S0₂ - Hal (II) na qual R e Hal tem a significação indicada anteriormente, para obter um composto de fórmula (III):

I (III)

COOH

R *k na qual R tem a significação anterior, que se ciclisa para obter o produto de fórmula (I) correspondente.

- 4ã. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar ã partida um composto de fórmula (II) na qual R representa um radical

R, conservando R·^ o mesmo significado que anteriormente.

- 5â. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar â partida num composto de fórmula (II) na qual R representa um radical conservando R^ a mesma significação que anteriormente.

- 6§. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o radical R^ estar na posição 4.

- 7ã. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o radical R^ estar na posição 4.

- 8ã. Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 6, caracterizado por R^ representar um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono e nomea damente um radical terc-butilo.

Processo de acordo com as reivindicações

5 ou 7, caracterizado por R^ representar um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono e nomea damente um radical terc-butilo.

- 10§.Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 6, caracterizado por representar /^R,2 um radical N em que R’g e R’g representam um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical heterociclico.

- 11§.Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 7, caracterizado por R^ representar /^R'2 um radical N em que R'g e R’g representam um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterociclico.

- 12ê.Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 6, caracterizado por R^ representar um radical SR^ , representando R^ um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 4 átomos de carbono e nomeadamente um radical metilo.

Processo

5 ou 7, caracterizado por R^ representando R^ um radical de acordo com as reivindicações representar um radical SR^, alquilo linear ou ramificado

- 13§.

4 Η contendo até 4 átomos de carbono e nomeadamente um radical metilo.

- 14â. Processo de acordo com a reivindicação
2, caracterizado por se escolher 0 produto de fórmula (II) de forma a obterem-se os compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, cujos nomes são os seguintes :

1-(4-terc-butil-benzeno-sulfonil)2-pirrolidinona,

1-[4-(dietilamino)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(dimetil-tio)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(metil-tio)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(1-piperidinil)fenil-sulfonil]-2-pirrolidinona.

- 155. Processo de acordo com a reivindicação
3, caracterizado por se escolher o produto de fórmula (II) de forma a prepararem-se os compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, cujos nomes são os seguintes:

1-(4-terc-butil-benzeno-sulfonil)2-pirrolidinona,

1-[4-(dietilamino)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(dimetilamino)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(metil-tio)benzeno-sulfonil]2-pirrolidinona,

1-[4-(1-piperidinil)fenil-sulfonil]2-pirrolidinona.

- 16Ê. _

Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

- 17a. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se utilizar como princípio activo pelo menos um dos derivados de fórmula (I) tal como obtidos na reivindicação 14.

- 18a. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se utilizar como princípio activo pelo menos um dos derivados de fórmula (I) tal como obtidos na reivindicação 15.