PT87854B - Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia - Google Patents
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Description
/ * íC . V4 ·*
Nos compostos de fórmula I, preferem-se as significações seguintes, quer seja individualmente quer seja em qualquer combinação ou sub-combinação.
Rj^ é halogéneo ou alquilo em C-j-C,, em especial halogéneo. R-^ está na posição 4. R2 é hidrogénio, halogéneo ou alquilo em Cj-O^, em especial hidrogénio.
Quando tem uma significação diferente de hidrogénio, ocupa de preferência, a posição 2. R^ é hidrogénio ou metido.
Pelo termo "ésteres fisiologicanente hidrolisáveis e fisiolo-gicamente aceitáveis" entende-se os ésteres que se podem hi~ drolisar em condições fisiológicas para produzir ácidos que em si mesmos não sejam tónicos, ou seja que não têm efeitos secundários indesejáveis significativos aos níveis de dosagem desejados. Tais ésteres incluem os ésteres com ácidos mono--carboxílicos ou di-carboxílicos, por exemplo os ésteres dos compostos de fórmula I em que o grupo 4-hidroxí é acetilado. A presente invenção oferece igualmente um processo para a preparação dos compostos, dos ésteres e sais da presente invenção, processo esse que se caracteriza pelo facto de:
a) para a preparação de um composto de fórmula I, se fazer reagir um composto de fórmula II
5 que
tem as significações acima iefinidas, com um composto de fórmula íll
em que R^, R2 e n são tal como se definiu acima e ou X significa amino e Y significa -X=G=S, ou então X significa -i\T=C=S e Y significa amino, b) para a preparação de um éster de um composto de fórmula I fisiologicamente hidrolisável e fisiologicamente aceitável, se esterificar um composto de fórmula I, mediante reacção com um agente de acilação apropriado; e se recuperar o composto de fórmula I resultante na forma de base livre ou na forma de sal. 0 processo da fase a) acima indicada pode ser levado a cabo de maneira usual, por exemplo, por reacção do composto de fórmula II, vantajosamente na forma de um sal de adição de ácido quando X significa amino e Y significa -Y=C=S, por exemplo, na forma de cloridrato, com o composto de fórmula III, num dissolvente ou diluente inerte apropriado, tal como dime-tilformamida, em condições básicas, por exemplo, na presença de um hidróxido de metal alcalino. A reacção realiza-se vantajosamente a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre -20° e 90°C.
0 processo da fase b) pode ser efectuado utilizando métodos de aoilação convenientes, por exemplo, por reacção com um ha-logeneto ou um anidrido de acilo em C^-C^.
As matérias de partida das fórmulas II e III são conhecidas e podem ser obtidas no comércio, ou podem ser preparadas de forma análoga a compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula I, tal como foram definidos anterior-mente, podem existir na forma de base livre ou na forma de sal. Gomo sais farmaceuticomente aceitáveis dos compostos de I fórmula I, adequados para serem utilizados de acordo com a presente invenção, entram em consideração, por exemplo, os sais de sódio e de potássio.
Os Exemplos seguintes ilustrem, mais detalhadamente, o processo da presente invenção. EXEMPLO 1
Preparação de IJ-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)-iI,-(4-clorobenzil) -tio-ureia
Adicionam-se 5,2 ml de IlaOH 5U a uma suspensão de 2,5 g de cloridrato de 4-hidroxi-3-metoxibenzilamina em 20 ml de dime-tilformamida. Arrefece-se a solução resultante num banho de gelo e adicionam-se-lhe, gota a gota, 2,66 g de 4-clcroben-zil-isotiocianato. Agita-se a mistura reaccional, durante 3 horas, à temperatura ambiente, vaza-se em 250 ml de H^C e extrai-se quatro vezes sucessivas com porções de cada vez de 100 ml de éter dietílico. Introduzem-se novamente os estratos de éter combinados no funil de separação e extraem-se com 50 ml de HC1 IN, 50 ml de EaliCO^ saturado, 50 ml de H20 e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o
produto em bruto por cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica com diclorometano:metanol 50:1 e recristaliza-se em metanol muito quente para dar o composto do título. Ponto de fusão: 135-138°0. EXEETLO 2 N- (4-hidroxi~3-metoxibenzil)--N(4-clorofenetil) tio- ureia
Prepara-se o composto do título de maneira análoga à descrita no Exemplo 1 partindo de 4-clorofenetil-isotiocianato. 0 composto tem um ponto de fusão de 143-144°C.
Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1 ou 2, obtêm-se os compostos de fórmula I seguintes:
Exemplo R1 r2 R3 n 1-¾ • o o 3 4-F H ch3 2 147-150 4 4-benziioxi H OH-, 2 97-101 5 C\J o 1 H 0H3 2 161-155 6 *—i o 1 2-C1 ch3 2 136-133 7 4-OOH3 2-0CH3 ch3 2 124-128 8 4-F II gh3 1 145-147 9 4-octiloxi H OH, 1 110-112
Os compostos de fórmula I, seus ésteres e sais farmacclogica-mente aceitáveis (referidos na descrição seguinte como "Com-postos/sais da invenção") exibem actividade farmacêutica e, por conseguinte, têm utilidade como medicamentos. Os compostos, possuem, em particular uma actividade anti-inflamatória, tal como o mostram os ensaios clássicos, por exemplo: 8
1. ENSAIO DENOMINADO "TAIL-EIIOK E33" HA RAIAZANA O método "baseia-se no método de D'Amour et al. J. Pharnacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). Mantêm-se ratazanas (fêmeas com um peso de 20 a 25 g) em jejum durante 18 a 24 horas, e em seguida dividem-se os animais em grupos de ensaio e grupos de controlo; os grupos de controlo recehem apenas uma injecção de substância veicular. Introduz-se cada animal de ensaio num cilindro de perspex individual e coloca-se-se-lh.es a cauda j num::·, fenda estreita. Expõe-se a cauda de cada animal a uma fonte de calor de irradiação nocivo (55°0) e determina-se a latência da cauda para se retirar. Administra-se a substância do ensaio por via sub-cutânea 30 minutos antes de se efectuar o ensaio. Utilizam-se grupos, de cada vez, de 15 animais. Comparam-se estatisticamente as latências dos animais de controlo com as dos animais do ensaio, de acordo com o método de Litchfield-Uilcoxon e a dose mínima significativa estatisticamente (p <0,05-95 Limite de confiança) e tomada como dose eficaz, (DE). Os Compostos/sais da invenção são activos no modelo de ensaio acima citado em dosagens da ordem de aproxi-madamente 0,5 até 120 mg/kg, por via sub-cutânea.
2. ENSAIO DE INFLAMAÇÃO INDUZIDA POR LEVEDURA NA RA1AZAUA
Injectam-se 50 ^ul de uma suspensão a 20 % de levedura fresca na região plantar de uma das patas traseiras, enquanto que na outra se injecta um agente veicular. Avalia-se o grau de inflamação por um aumento relativo no peso da pata (levedura injectada v.s. salina) nas 2 horas posteriores à injecção. Simultaneamente com o tratamento com levedura/salina, adminis tra-se-lhes, por via sub-cutânea, a substância em diversas dosagens. Utilizam-se para cada dose, 10-20 animais, tal como para o controlo e comparam-se estatisticamente os valores do 9
ensaio tal como se descreveu acima, sendo a dose eficaz (DE) a dose mínima necessária para produzir uma redução estatisticamente significativa da inflamação (medição do peso da pata). Os Compostos/sais da invenção são activos no modelo de ensaio acima indicado em dosagens compreendidas entre aproximadamen-te 0,5 e 50 mg/kg, administrados por via súb-cutânea.
Dor conseguinte, os Compostos/sais da invenção têm utilidade como medicamentos, por exemplo, como analgésicos, para o tratamento da dor de diversa génese ou etiologia, por exemplo» a dor de dentes, as cefalalogias, em particular as cefalalo-gias vasculares, tal como a enxaqueca, a dor de cabeça e os síndromas vasculares mistos, como também os não vasculares, a cefalalogia devido a tensão, e, como agentes anti-inflamatórios para o tratamento de doenças ou estados inflamatórios, por exemplo, para o tratamento da artrite e de doenças reumáticas, a doença de Raynaud, os distúrbios do intestino inflamatório, a neuralgia trigeminal ou herpética, os distúrbios inflamatórios do lóbulo ocular, a psoriasis e de outros estados inflamatório crónicos.
Graças ao seu perfil analgésíco/anti-inflamatório, os Compostos/sais são particularmente úteis para o tratamento da dor inflamatória, para o tratamento da hiperalgesia e, em particular, para o tratamento da dor crónica grave, por exemplo, para o tratamento da dor de "deafferentacion" como uma alternativa a processos cicúrgicos. i A dosagem necessária para as indicações acima citadas variará desde logo, dependendo do modo de administração, do estado particular a ser tratado e do efeito desejado. Uma dosagem diária indicada estará compreendida entre aproximadamente 1C e aproximadamente 1 000 ou 2 000 mg, administrada por via oral por exemplo, de aproximadamente 75 a aproximadamente 750 ou 1500 mg por via oral, para o uso como analgésico e da ordem de 10
l aproximadamente 10 a aproxinadarnente 2 000 mg, administradas por via oral, por exemplo, de aproximadamente 75 a 1500 mg por via oral, para o uso anti-inflamatório; as referidas dosagens são administradas convenientemente uma vez ao dia ou em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, ou então na forma de lilertação retardada. As formas de dosagem adequadas para a administração por via oral compreendem, por conseguinte, por exemplo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 50C ou 100C mg, por exemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 375 ou 750 mg (uso analgésico) ou de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 1000 mg, por exemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 750 mg (uso anti-inflamatório) do ingrediente activo (ou seja, do composto, do éster ou do sal farmaceuti-camente aceitáveis, preparados de acordo com a invenção, em associação com um diluente ou agente veicular apropriado, sólido ou líquido, farmaceuticamente aceitável). 0 composto do Exemplo 2, é o composto preferido para a indicação tal como acima citada, como agente analgésico e anti--inflamatório.
De acordo com o que se disse anteriormente, a presente invenção oferece igualmente: i) um composto de fórmula I ou um éster do mesmo fisio-logicamente Mdrolisável e fisiologicamente aceitável, tal como se definiu anteriormente, ou ur:i sal do mesmo farmacêutica: ente aceitável, destinado a ser utilizado corno composição farmacêutica, por exemplo, para o uso como agente analgésico e/ou anti-inflamatório; ii) um método para c tratamento da dor e/ou para o tratamento da inflamação num paciente que necessite de tal tratamento, earaeterizando-se o referido método por se administrar a tal paciente, um compGsto de fórmula 11
I ou um 6:.ter do mesmo fisiologicamente Riarolisável e fisiologicamente aceitável, tal como se definiu anterior-mente, ou um sal do referido composto farmaeeutieemente aceitável, numa concentração com eficácia analgésica ou ant i-inflamatória; iii) uma composição farmacêutica que compreende um composto de formula I ou um éster do mesmo fisiologicamente hidro-lisável e fisiologicamente aceitável, tal como se definiu acima, ou um sal do referido composto farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou agente veicular adequado, farmaceuticamente aceitável, Tais composições podem ser preparadas de maneira hatâtual.
Ia. - Processo para a preparação de um derivado de tio-ureia de fórmula I
I c:i2 - m - c - m - (cu
OR 3 OH (I)
Claims (1)
12
em que R^ significa halogéneo, alquilo em Cj-O^, fenilo, benzi-lo, benziloxi, nitro, ciano, trifluormetilo, formil-amino ou alcoxi em Gj-C-^j R2 significa hidrogénio ou tem qualquer das significações indicadas anteriormente para R^; R^ significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^, n significa 1 ou 2, ou de um éster do mesmo fisiologicamente hidrolisável e acei tável do ponto de vista fisiológico ou de um sal do mesmo far jmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de a) para a preparação de um composto de fórmula I, se fazer reagir um composto de fórmula II X p~r li*
OH
(II) em que é tal como se definiu acima, com um composto de fórmula III
(III) 13
em que R·^, e n são tal como se definia acima e οα X significa amino e Y significa -X=C=S, ou então X significa -n=G=3 e Y significa amino, 1) para a preparação de um éster fisiologicamente hidrolisá-vel e fisiologicamente aceitável de um composto de fórmula I, se esterificar um composto de fórmula I mediante reacção com um agente de acilação apropriado} e se recuperar o composto de fórmula I assim obtido na forma de liase livre ou na forma de um sal. 2ã. - Processo para se obter um efeito analgésico e/ou anti--inflamatório em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu éster ou sal farmaceuti-camente aceitável numa quantidade diária de preferência compreendida entre a) cerca de 75 e 75C ou 15C0 mg por via oral para se obter ur efeito analgésico ou b) cerca de 75 mg e 1500 mg por via oral, para se obter um efeito anti-inflamatório, em associação coai um di-luente ou ura agente veicular farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 28.Juw. ISSS 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial
Américo da Silva Carvalhc Agente Oficiei de Propriedade Indmlrlel Rua Castilho, 201-3.° Esq. Telef. 651330- 1000 LISBOA
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