LU87261A1 - Nouveaux derives de la thiouree,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Description

/ y O Û. )¾ - GRAND-DUCHÉ-DELUXEMBOURG - _ - - _ _ ......./.........L.....,...M I 1, .

9 λ IliiN 1088 Cgfe Monsieur le Ministre du___________fc O wU<fl lyOO________ r+F!tKi l’Économie et des Classes Moyennes ,,.. , Service de la Propriété Intellectuelle

Titre dehvré----| gp) LUXEMBOURG.........

Demande de Brevet d’invention T ·_______________(1) I. Requête

La......s o cle te.....dit.e.;.„__SMD.QZ._S., A.., ...Iiich.ta.tras.s.&.....3.5..,...-CÏÏ-.40û2-Bâlar.--Suis s.e.,__ (2) repre.s.entee..._p.ar....Monsi_eB.r_Lo.ui.s_ÆMRI.ÎIGER,.._aY.Q..ca.t.,......d.emeur.an.t....l.-i-uxeinb.Qurg.i______ agissant en sa qualité de mandataire_________________________________________ --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (3) * déposefnt) ce j LLsLyi 1 9 0 0 ~ Q ILCLfcfLQ*- VÂ*VIQ£ ÎtU.'L'C____ ^ .... heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ........................................Nouveaux dérivés de......la thiourée, leur préparation et leur_______ ( 5) ........................................utilisation comme médicaments___________________________________________________________ 2. la description en langue .....................„française............................................. de l’invention en trois exemplaires; 3...................................................planches de dessin, en trois exemplaires;· 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ,Aß—.IßJS„J„2ÄÄ______________; 5. la délégation de pouvoir, datée de_____________Mis........................................................................ le_____IÂ...J.3ÂI1 lîÂl______; 6. le document d’ayant cause (autorisation); Héiâl^HîtlKSigasKaK^jiacresisam^ihifcdexaittgriédarHtigDsxgisifiÏB^kHÎgoibeKgésàastrfeaEcà·: ( 6) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ........klËXÊÎ:_____________________________________:_________________i_ déposée(s) en (8) -JSrandje-Bx,e.tagn.e__ le(9) 30 juin 1987_________;______________________ sous le N° (10) §7.15357 ______________________________________

SAND0Z Institute for Medical Research, 5, Gower Place, London WClE

au nom de (11) ~3 JS7-“Grand'ë^rë'0'grie-----------------------------ïir~lTV~T7^77F~ élitÇélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ....._

Undzn 2652 LuxzmbouAg _______________________________;______________(12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette.délivrance^ .....îLL?_______________________________mois. (13)

Le déposant/mandataire:^ ------------------------:_________—__________________________________________________________ (14) pM(é JEE^ërocos-Verbal de Dépôt .

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété InteUgffi*eggLuxembourg, en date du: g g jy ^ggg f ; ^Γ’ ^™stre l’Économie et des Classes Moyeimes, \ ' w|vlïH | J Le chef du semblée la^pepriété intellectuelle,

OoÎC- ix—,-—Jqy -=- - / EXPLICATIONS RELATIVES AU formt îNjafi ngDÉroT. / ) /\ A /* - _ 11) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No/......//. du............”-(2) inscrire les nom, prénom, profession, — f\ I/kjÂ'K ~ - adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale,-forme juridique, adresse du si&e socia|, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire « i . v\ les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il y yteu: "représente par............agissant en qualité de mandataire” — ={4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention - (6) inscrire les noms-, prénoms, adresses des inventeurs ou rmdication”(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la dési- — gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l’indication ”ne pas mentionner”, lorsque l'inventeur signe ousigneraun document de non-mention à joindre à une désignation séparée présente ou future - Cl\ brevet, certificat d’addition, modèle d’utilité, brevet européen (CBÉ), protection internationale (PCT) - (8) Etat dans lequel le premier dépôt a été effectué /· (

Cas 700-0007 « REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En Grande-Bretagne Du 30 juin 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

au

LUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.

pour: Nouveaux dérivés de la thiourée, leur préparation et leur utilisation comme médicaments «

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la thiourée, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule I

S Rl I rv CH2 - NH - C - NH - (CH2)n ) (I)

(X Y

dans laquelle

Ri signifie un halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, phényle, benzyle, benzyloxy, nitro, cyano, tri-fluorométhyle, formylamino ou alcoxy en Ci-Ci6, R2 signifie l'hydrogène ou a l'une des significations indiquées pour Ri, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci~C4 et n signifie 1 ou 2, leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et leurs sels.

Les groupes alkyle représentés par Rx, r2 et R3 ainsi que les restes alkyle des groupes alcoxy re-présentéspar Ri ou R2 peuvent être linéaires ou ramifiés. Les restes alkyle des groupes alcoxy sont de préférence linéaires. Par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Dans les composés de formule I, les significations suivantes sont préférées, soit individuellement ou en association les unes avec les autres:

Ri signifie un halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, spécialement un halogène.

î 2

Ri est situé en position 4.

R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, spécialement l'hydrogène.

Lorsque R2 est autre que l'hydrogène, il est situé de préférence en position 2.

R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle.

Par l'expression "esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables" on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes non-toxiques, c'est-à-dire qu'ils ne présentent pas d'effets secondaires indésirables importants aux doses désirées. De tels esters comprennent les esters d'acides mono- et dicarboxyliques, par exemple les esters des composés de formule I dans lesquels le groupe 4-hydroxy est acétylé.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, de leurs esters et de leurs sels, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule I, on fait réagir un composé de formule II ,.u LH2 - x 0- 1

L

dans laquelle R3 a la signification indiquée plus haut,

avec un composé de formule III

Ri ’Ç)· fflW.

R2 4 » 3 dans laquelle Ri, r2 et n ont les significations indiquées plus haut et soit X signifie un groupe amino ec Y signifie -N=C=S, soit ou X signifie -N=C=S et Y signifie un groupe amino, b) pour préparer un ester physiologiquement hydro-lysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie un composé de formule I par réaction avec un agent d'acylation approprié, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme de sel.

L'étape a) du procédé peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction d'un composé de formule II, avantageusement sous forme d'un sel d'addition d'acide lorsque X signifie un groupe amino et Y signifie -N=*C=S, par exemple sous forme de chlorhydrate, avec un composé de formule III dans un solvant ou diluant inerte approprié tel que le diméthylformamide, et sous des conditions basiques, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. La réaction est effectuée de façon appropriée à une température comprise par exemple entre -20°C et 90°C.

L'étape b) du procédé peut également être effectuée selon les méthodes d'acylation habituelles, par exemple par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide appropriés, par exemple en C1-C4.

Les produits de départ de formule II ou III sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés connus.

Les composés de formule I tels que définis plus haut peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme d'un sel. Comme exemples de sels appropriés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour une utilisation selon l'invention, on peut citer par exemple les sels de sodium et de potassium.

Λ i 4 ί

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1 N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-Nf-(4-chlorobenzyl)-thio-urée A une suspension de 2,5 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-3-méthoxybenzylamine dans 20 ml de diméthyl-formamide on ajoute 5,2 ml de NaOH 5N. On refroidit la solution résultante dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 2,66 g d'isothiocyanate de 4-chloro-benzyle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, on le verse dans 250 ml de H20 et on l'extrait avec 4 portions successives de 100 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les extrait avec 50 ml d'HCl IN, 50 ml d'une solution saturée de NaHC03, 50 ml de H20 et 50 ml d'une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur MgS04, on la filtre et on l'évapore. On purifie le produit à l'état brut par chromato-grahie rapide sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (50:1) et on le recristallise dans du méthanol chaud, ce qui donne le composé du titre: F = 135-138°.

EXEMPLE 2 N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-N'-(4-chlorophénéthyl) thiourée

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à partir de 1'isothiocyanate de 4-chlorophénéthyle: F = 143-144°.

On obtient les composés suivants de formule I en procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 ou 2.

5

Exemples Ri R2 r3 n F ec 3 4-F H CH3 2 147-150 4 4-benzyloxy H CH3 2 97-101 5 4-N02 H CH3 2 161-165 6 4-C1 2-C1 CH3 2 136-138 7 4-0CH3 2-0CH3 CH3 2 124-128 8 4-F H CH3 1 145-147 9 4-octyloxy H CH3 1 110-112

Les composés de formule I, leurs esters et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, désignés ci-après "les composés de l'invention", présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Ils exercent en particulier une activité analgésique et anti-inflammatoire comme il ressort des essais suivants î

1. RETRAIT DE LA QUEUE CHEZ LA SOURIS

Cet essai est basé sur le protocole de D'Amour et coli., J. Pharmacol. Exp. Ther. 12, 74-79 (1941). On fait jeûner les animaux (femelles de 20-25 g) pendant 18-24 heures et on les répartit en groupes témoins et groupes d'essai, les premiers recevant une seule injection du véhicule. On place chaque animal dans un cylidre de perspex, la queue dépassant dans une rainure. On expose la queue de chaque animal à une chaleur radiante nocive (55°) et on détermine la période latente jusqu'au retrait de la queue. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée 30 minutes avant l'essai. On utilise des groupes de 15 animaux. Les périodes latentes déterminées avec les animaux témoins et les animaux d'essai sont comparées statistiquement selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon, et on prend comme dose efficace (DE) la dose significative statistiquement la plus faible « 6 (p < 0,05). Les composés de l'invention sont actifs dans cet essai à des doses comprises entre environ 0,5 et 120 mg/kg après administration par voie sous-cutanée .

2. ESSAI D'INFLAMMATION PROVOQUÉ! PAR LA LEVURE CHEZ LA SOURIS

On injecte 50 μΐ d'une suspension de levure fraîche à 20% dans la région plantaire d'une des pattes postérieures et on injecte le véhicule dans l'autre. On évalue le degré d'inflammation par l'augmentation relative du poids de la patte (injection de levure/so-lution de chlorure de sodium) 2 heures après l'injection. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée à diverses doses au moment du traitement (levure/solution de chlorure de sodium). On utilise 10-20 animaux pour chaque dose et on compare statistiquement les valeurs témoins et les valeurs d'essai en procédant comme décrit plus haut, la dose efficace (DE) étant la dose la plus faible nécessaire pour produire une réduction statistiquement significative de l'inflammation (telle que mesurée par le poids de la patte). Les composés de l'invention sont actifs dans cet essai à des doses comprises entre environ 0,5 et 50 mg/kg après administration par voie sous-cutanée.

Les composés de l'invention sont donc utiles comme médicaments, par exemple comme analgésiques pour le traitement des douleurs d'origine ou d'éthiolôgie diverses, par exemple pour les douleurs odontalgiques et les céphalées, en particulier les céphalées vasculaires telles que la migraine, l'algie vasculaire de la face et les syndromes vasculaires mixtes, ainsi que les céphalées non vasculaires et les céphalées de tension, et comme agents anti-inflammatoires pour le traitement de maladies ou de conditions inflammatoires, par exemple pour le traitement de l'arthrite et des « 7 rhumatismes, de la maladie de Raynaud, des troubles inflammatoires des intestins, des névralgies du trijumeau ou herpétiques, des troubles inflammatoires des yeux, du psoriasis ainsi que d'autres conditions inflammatoires chroniques.

Grâce à leur profil analgésique/anti-in-flammatoire, les composés de l'invention sont utiles en particulier pour le traitement des douleurs d'origine inflammatoire, le traitement de l'hyperalgie et, en particulier, de douleurs chroniques graves, par exemple pour le traitement des douleurs de désafférentation afin d'éviter des interventions chirurgicales.

Pour les indications ci-dessus la dose dépendra naturellement du mode d'administration, des conditions particulières à traiter et de l'effet désiré. Une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 10 à environ 1 000 ou 2 000 mg par voie orale, par exemple d'environ 75 à 750 ou 1 500 mg par voie orale pour une utilisation comme analgésique, et d'environ 10 à environ 2 000 mg par voie orale, par exemple d'environ 75 à 1 500 mg par voie orale pour une utilisation comme anti-inflammatoire, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale comprennent par exemple d'environ 2,5 à environ 500 ou 1 000 mg, par exemple d'environ 20 à environ 375 ou 750 mg (pour une utilisation comme analgésique) et d'environ 2,5 à environ 1 000 mg, par exemple d'environ 20 à environ 750 mg (pour une utilisation comme anti-inflammatoire) de substance active (c'est-à-dire de composé, d'ester ou de sel pharmaceutiquement acceptable) en association avec un véhicule ou diluant approprié solide ou liquide et pharmaceutiquement acceptable.

« * 8

Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré pour une utilisation comme analgésique et agent anti-inflammatoire.

Conformément à ce qui précède, l'invention concerne un composé de formule I ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament, par exemple comme analgésique et/ou agent anti-inflammatoire .

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également parties de 1'invention,peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de gélules.

Claims (8)

1. Les composés de formule I S «1 CH2 - NH - C - NH - (CH2)n ^ X V R2 y^3 dans laquelle Ri signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle, benzyle, benzyloxy, nitro, cyano, tri-fluorométhyle, formylamino ou alcoxy en CX-CX6, R2 signifie l'hydrogène ou a l'une des significations indiquées pour Rx, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et n signifie 1 ou 2, leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et leurs sels.

2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rx est situé en position 4.

3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cx-C4 .

4. La N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-N'-(4-chlorophénéthyl)thiourée, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. • ψ 10 5. un composé choisi parmi la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4-chlorobenzyl)-thiouree, la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4-fluorophénéthyl)thiourée 1 a N-(4-hydroxy-3-mêthoxy-benzyl)-N'-(4-benzyloxyphénethyl)thiourëe la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzy1)-N'-(4-nitrophéné thy1)thiourée la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(2,4-dichlorophénéthyl)thiourée 1 a N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzy1)-N'-(2,4-dimé thoxyphénéty1)thiourée la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4-fluorobenzyl)thiourée et 1 a N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4-octyloxybenzy1)thiourée sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceuti-quement acceptable.

6. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, de leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et de leurs sels, caractérisé en ce que a) pour préparer un composé de formule I, on fait réagir un composé de formule II CH2 - X cV OH dans laquelle R3 est tel que spécifié à la revendication 1, avec un composé de formule III Q “*' h dans laquelle Ri, R2 et n sont tels que spécifiés à la revendication 1 et soit X signifie un groupe amino et Y signifie -N=C=S, soit ou X signifie € 11 r . v î ' -N=C=S et Y signifie un groupe amino, b) pour préparer un ester physiologiquement hydro-lysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie un composé de formule I par réaction avec un agent d'acylation approprié, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme de sel.

7. Un composé tel que spécifié à l'une quelconque de revendications 1 à 5 ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament.

8. Un composé selon la revendication 7, pour l'utilisation comme analgésique ou comme agent antiinflammatoire .

9. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5 -ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.