LU81565A1 - Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents
Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDFInfo
- Publication number
- LU81565A1 LU81565A1 LU81565A LU81565A LU81565A1 LU 81565 A1 LU81565 A1 LU 81565A1 LU 81565 A LU81565 A LU 81565A LU 81565 A LU81565 A LU 81565A LU 81565 A1 LU81565 A1 LU 81565A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- quinoxaline
- acid
- salts
- product
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- FFQDAHCLGUATRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloroimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 FFQDAHCLGUATRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JVKYTWZLUFMIKS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 JVKYTWZLUFMIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 5
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical group CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- IEUXCSKRIXCLGL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloroquinoxalin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(N)=CN=C21 IEUXCSKRIXCLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUJKPWSJHLFEU-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CN=C21 YQUJKPWSJHLFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZMKSGSOBKQGJX-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-quinoxalinecarboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN=C21 HZMKSGSOBKQGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-M quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VLZNCHUOPLEEDT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoquinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C(N)C(C(=O)N)=NC2=C1 VLZNCHUOPLEEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1N BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSHNDRSNPWRHY-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N2C1=NC(C(O)=O)=C2 ZZSHNDRSNPWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVWRUWYXLAQRT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloroquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 YAVWRUWYXLAQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOJPTWSIBQWFS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloroimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 CQOJPTWSIBQWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQJCNTQHXSUKCH-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1C(=O)N2C3=CC=CC=C3N=CC2=N1 Chemical compound CCOC(=O)C1C(=O)N2C3=CC=CC=C3N=CC2=N1 IQJCNTQHXSUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKSUVDBPHLWFE-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(C2=C(C=C3)N=CN2)=C3N=C1 Chemical class ClC1=NC(C2=C(C=C3)N=CN2)=C3N=C1 GYKSUVDBPHLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTZHKWLTOJGOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloroquinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 YGTZHKWLTOJGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- VTNBGTYLJIUATL-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N3C=CN=C3C=NC2=C1 VTNBGTYLJIUATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
·./. D-79/41 P a J, GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG .........I......v.......0 j du .QX..t..08,,. 192.9................ Jmjyfà Monsieur le Ministre , örslSn de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ______________________________________ iVS YH?
Service de la Propriété Industrielle ^3^7 LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
Société Anonyme dite: Roussel-Uclaf, 35 boulevard des (1, 'ïnvâT'i'dës,.....F-75323 Paris,fepresenteëpaF'JeM^^^ .........
21-25 Allée Scheffer,Luxembourg, agissant en qualité de {2) "'mandataire............................................................................................
dépose ce Premier a°ût mil neuf cent soixante dix-neuf (3) à ..99...‘..99.______heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ................................................................................................................................................................................................................................................................................(41 4 Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sâs , leur procédé de préparation,leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :
Peter John Ramm,......"EASBY" ,......39.....Woolsington Park South,__________________________________________(5)
Woolsington, Newcastle-Upon-Tyne NF 13 8BJ,Grande-Bretagne Al an’ ' Châ rles^larnes', 12 St7Pët¥rrs""^.....'ëlos'I........................
Grande-Bretagne 2. la délégation de pouvoir, datée de ....................Paris.............................. le ----------------.3......ÏU.i.X.l..§.t.....1.9.7 9 3. la description en langue..................française.......................... <je l’invention en deux exemplaires ; 4............/.................... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....pr.eniie.r.....ao.û.t....mil....ne.uf.....cent.....soixante.....dix-neuf---------------------------------------------------------------------- revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)______________________ZHiŸËÈ..........................................déposée® en (7)..................tagne..................................................
le ..............deux....ao.ût...mil.....neuf......cent....so.ixante....dix-.huit....s.o.us.....l.e....ncu____________________(8) ______________________31934/78...................................................................................................................................
J Roussel Laboratories Ltd.
au nom de .......................................................................................................................................................................................................................................................(9) j élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................
* .....J.e.an.....W.a.^.....Sche.f.fer..r.L.u.x.einb.o.ur.g..........................................................(io) j sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ............................6.................mois.
T- , mandataire ......... ........... ..................................
_______________________M :v, ..........................
II. Procès-verbal de Dépôt 1 · La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : /a w ^ 01.08.1979 ce Z D - il / Ί /C 15.00 .......Pr. le Ministre W & ί à heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / \ P- d.
A 68007 '.........' f1\ ·Μηττι nrAnnm firme «flresea _ fO\ r’il n Han »ranroran té riar · <* afliccant en fia m rn _ rv\ rinfA *Vt< i Λ-
Μ K MOIRE D E S G R I P T I F
déposé à l'appui d'une demande
Inventeurs : de
Peter John RAMM B R E V E T D'INVENTION
Mm Charles BARNES, _______________________ au
GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG
Conv. Int, Priorité ------------------------------------------- 0*un-V lernnndc âe „ , _ . . . . , . . , brevet déposée en Nouvelles xmxdazoquxnoxalxnes et leurs sels,
Grande-Bretagne le leur procédé de préparation, leur application 2 août 1978 sous le * . . . , ... , , , ...
r® 31934/78 au nom a ΐ1ΐΓΘ “e medxcaments et les composatxons de ROUSSEL LABORA- pharmaceutiques les renfermant, f TORirS LTD.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF
La présente invention concerne de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, ainsi que leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant, 5 L'invention a pour objet les nouvelles imidazoquinoxa- lines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ;
^COOR
I—I
XXX
dans laquelle : 10 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement carbamoyle, Y et Z représentent un atome 15 d'hydrogène ou un atome d'halogène, R peut représenter, par exemple, un atome d'hydrogène, un 2 radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, X peut représenter, par exemple, un atome d’hydrogène, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou pentoxy, Y et Z peuvent représenter, par exemple, un atome d'hydro-5 gène, un atome de chlore ou de brome.
Les sels des composés de formule I peuvent être des sels d’addition avec les acides, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, formique, benzoïque, maléique, 10 fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxalique ou aspatique, les acides alcane-sulfoniques tels que l’acide méthanesuifonique ou les acides arylsulfonijues tels que l’acide benzène suifonique·
Les sels des composés de formule I, dans laquelle R 15 représente un atome d'hydrogène, peuvent être également des sels métalliques ou des sels d’addition avec les bases azotées «
Los sels métalliques peuvent, par exemple, être formés avec les métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium 20 ou le lithium, les métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou les métaux tels que le magnésium ou l’aluminium·
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d’ammonium ou les sels d’amines tels que la lysine, l’arginine, la triéthanolamine ou le tris(hydroxy-25 mé thy1)aminomé thane·
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer, notamment, les produits répondant à la formule I, ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite .« formule I ï 30' R représente un atome d’hydrogène ou un radical éthyle, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d’hydrogène ou un atome de chlore, et, notamment, les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que 35 dans ladite formule I ï R représente un atome d’hydrogène, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d’hydrogène ou un atome de chlore et plus particulièrement, les produits répondant à la 3 formule I ci-dessus et leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule : R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et * Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore· 5 Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment, les produits décrits ci-après dans les exemples et, notamment : - l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate 10 d'éthyle, - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 15 - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- carboxylique, - l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- 20 carboxylique ainsi que leurs sels, parmi lesquels i - le sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique.
25 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II ï 1 dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà énoncée, avec un halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule III :
Hal-CH2-CO-COOR' III
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R* représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV : k
HalG> fH2-C0-C00R»
7 Θ I
iv dans laquelle X, Y, Z, R· et Hal ont la signification déjà 5 indiquée, que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un produit de formule 1^ : __^XOOR * nn dans laquelle X, Y, Z et R* ont la signification déjà /indiquée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un 10 acide minéral ou organique pour en former le sel, ou hydrolyse pour obtenir l'acide de formule Ig correspondant :
_^-COOH
nnf
Y^X/^N^'X
* dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie ou estérifie.
15 Dans des conditions préférentielles d'exécution du procédé ci-dessus, a) la réaction du produit de formule II avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule III est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ouïe tétra- 20 hydrofuranne, b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique tel un alcanol renfermant de T à 5 atomes de carbone, comme l’éthanol, 5 c) l'hydrolyse du produit de formule 1^ est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que 1’hydroxyde de sodium ou 1*hydroxyde de potassium*
Les sels d'addition avec les acides, des produits de for-5 mule I, peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire*
Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, 10 peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec la base correspondante.
Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués, notamment de remarquables propriétés anti-•jtj allergiques*
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des produits, objet de la présente demande, et de leurs sels pharmaceuti— 20 quemont accoptables, è. titre do médicaments*
La présente demande a ainsi également pour objet, l'application à titre de médicament, des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables* 25 Parmi ces médicaments, on retient , notamment : - les produits, répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, 30, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, - les produits répondant à la formule X ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés *35 en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, J.
6 - les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans ladite formule I : R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et 5 Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.
Parmi ces médicaments, on retient tout particulièrement, les produits décrits ci-après dans les exemples et, notamment ; - l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 10 -le 7>8-dichloroiraidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- 1*5 carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, . - l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 20 - l'acide 4-carbamoyliraidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment ï - le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 25. - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique· A titre de médicaments, les produits de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme 30 « allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique ·
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple; de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale, chez l'homme.
35-, L'invention a enfin pour objet les compositions pharma ceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule I précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
A titre de médicaments, les produits répondant à la kB . formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 7 peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes 5 pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades les crèmes j elles sont préparées selon les méthodes 10 usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l’amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps 15 gras d’origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustrent l’invention, sans toutefois la limiter.
20 Exemple 1 : Acide imidazo (1,2—a) quinoxaline-2-carboxylique
Stade_A_£_Bromure_de_2~carbéthoxy_carbon^l raéthjrl_2-amino
Pendant une nuit à température ambiante, on agite 0,9 g de 2-aminoquinoxaline et 1,25 g de bromopyruvate d'éthyle 25 dans 25 cm3 de diméthoxyéthane et obtient après essorage 1,58 g de produit attendu, cristallisé, jaune pâle.
Stade B : Imidazo ΛΐΛζύ. quinoxaline-2-caxbox^late d’éthyle·
On met en suspension 0,4 g du produit ci-dessus dans 30' 15 cm3 d’éthanol, porte au reflux pendant deux heures, concentre la solution à mi-volume, refroidit, essore et obtient 0,25 g de produit cristallisé jaune pâle.
Celui-ci est recristallisé dans un mélange éther-méthanol et donne un produit blanc. P = 184-187°C.
35 Analyse :
Trouvé : C <fo 64,80 H # 4,66 N 56 17,47 Calculé : 64,72 4,60 17,42.
Stade C : Acide^imidazo^J^-a^quinoxaline-S-^ 8
On mélange 0,63 g du produit précédent, 30 cm3 d'eau et 10 cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 d’une solution normale de soude et porte au reflux pendant une heure. On chasse l'éthanol sous pression réduite et acidifie la solution tj aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore et obtient 0,6 g de produit. F s 274-275°C*
Analyse : C^H^N^O^
Trouvé s C $ 61,82 H # 3,33 N # 19,71 • Calculé : 61,97 3,31 19,71.
10 Bxemple 2 : 7.8-dichloro imidazo ( 1.2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
Stade A : Bromure de 1-carbéthoxy^carbonyl méthyl_2-ajnino__ ô^J-dichloroguinoxaliniunw
On agite 0,2 g de 2-amino 6,7-dichloroquinoxaline et 0,2 g 15 de bromopyruvate d'éthyle dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne pendant 2k heures à température ambiante. On obtient apres essorage 0,1 g de produit, puis un deuxième jet de 0,065 g· 20 Pendant une heure et demie, on agite sous reflux 0,3 g du produit ci-dessus dans 400 cm3 d1éthauiol. On concentre la solution à 20 cm3 puis sépare par essorage 0,22 g de produit. Celui-ci est recristallisé dans l'éthanol. P = 297 — 299°0* Analyse : C1^H^N^OgClg 25:' Trouvé : C ?» 50,17 H # 2,93 N % 13,48 Cl % 23,30
Calculé : 50,32 2,90 13,55 22,90
Le 2-aunino 6,7-dichloroquinoxaline utilisé au début de l'exemple peut être préparé de la manière suivante : a) 7.8-dichloroalloxazine.
30 On agite pendant une nuit à température ambiante 10 g de 4,5-dichloro-o-phénylènediamine, 9 g d'hydrate d'alloxane et 1,5 g d'acide borique dans 250 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et obtient 15,9 S de produit.
F y370°C.
35 b) 2-amino 6.7-dichloroquinoxaline.
On chauffe graduellement jusqu'à 240°C sous agitation, 2 g de produit ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient 10 minutes à cette température.
On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur de la 40 glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther.
9
On évapore à sec et obtient 0,73 g de produit attendu· F = 220°C·
Analyse ï CgH^N^C^
Trouvé : C 56 44,96 H Ί> 2,55 N °/o 19,23 5 Calculé : 44,89 2,35 19,63
Exemple 3 : Acide 7,8-dichloroimidazo ( 1,2-a) quinoxaline- 2-carboxvlique.
On agite pendant 3 jours 0,5 g de 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d’éthyle dans 60 cm3 10 d'eau, 20 cra3 d’éthanol et 20 cm3 d'une solution de soude 1N. On étend la suspension à 500 cm3 avec de l'eau, acidifie, essore et obtient 0,4 g de produit attendu*
Spectre I.R* (KBr) OH = 3450 cm”1 15 CH s 3140 cm”1 (imidazole CH) CO a 1695 cm”1
Exemple 4 : Acides 7 et 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxyliques * carbonyl méthyl 2-amino 20 6_et_7-£hloroquinoxaiinium.
On agite pondant une nuit à température ambiante 3 g des 6 et 7-cliloro 2-amino quinoxalinos et 3,5 S de bromopyruvate d'éthyle dans 100 cm3 de diméthoxyéthane* On essore et obtient 3,14 g des produits attendus puis, après plusieurs 25 jours de repos des liqueurs-mères, en récupère un deuxième jet de 1,05 g puis un troisième jet de 0,28 g. ·
Stade__B__2__2_£Î_6“Çhloroimidazo_^_1 ^^-a^guinoxaline-2-_
Pendant une heure et demie, on agite, au reflux, 3,1 g 30 du mélange ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre, refroidit et isole par essorage 2 g d'un mélange de 7 et 8-chloroimidazoquinoxalines* F a 231-243°C.
Analyse : C^H^N^O^Cl
Trouvé : C & 56,60 H $ 3,74 N $ 15,14 35 Calculé : 56,62 3,63 15,25.
Stade C : Acides 7 et 8-chloroimidazo ^1j,2-aj guinoxaline-On agite pendant deux jours 0,6 g du mélange précédent 10 dans 6O cm3 d'eau, 20 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de solution de soude IN. On obtient après essorage 0,54 g du mélange des sels de sodium. On le met en suspension dans 400 cm3 d'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, 5 essore et obtient 0,49 S des produits attendus.
La raonochloroquinoxaline utilisée au stade A peut être préparée selon la méthode suivante ï a) 7-chloro et 8-chloroalloxazines
On agite, pendant une nuit, 11 g de 4-chloro-o-phénylène 10 diamine, 10 g d'hydrate d'alloxane et 0,64 g d'acide borique dans 150 cm3 d'acide acétique. On essore et obtient les chloroalloxazines attendues que l'on lave à l'eau chaude puis à l'éthanol chaud. On obtient 14 g de produit, b) 6-chloro et 7-chloro 2-aminoquinoxalines 15 On chauffe graduellement jusqu'à 240°, 10 g de mélange de 8-chloro et 7-chloroalloxazines dans 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient à cette température pendant dix minutes. On refroidit, verse sur de la glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther.
20 Après évaporation du solvant, on obtient 5 g d'un mélange de 6 et 7-chloro 2- aminoquinoxalines (P = 197-203°C apres recristallisation dans l'éthanol).
Exemple V t Acido 4—éthoxylmidnzo (1,2—n) quinoxalino-2-carboxyliquo.
25 Stade_A-£ -Bromure_.de 1-carbé thox^ carbonyl^mé thvl_2-amino 2z£2i2£2-3Hi22£2ii2îïïïîi
On agite pendant une nuit, 9 g de 2-amino 3~chloro~ quinoxaline et 12 g de bromopyruvate d'éthyle dans 180 cm3 de diméthoxyéthane. On obtient après essorage 5»33 g de sel 30 d'ammonium quaternaire. Le filtrat, conservé plusieurs jours dans un réfrigérateur donne deux autres jets de 1,2 g et 3,62 g de produit.
StadeB^4-é thoxyimidazo^J^g-a^guinoxaline-g-carboxy-iS^-.i·*.!. é thyle · *35 On chauffe au reflux pendant une heure 3,5 g du produit ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre la solution à moitié de son volume, refroidit, essore et isole 1 g de 4-(5H) oxoimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle. On concentre le filtrat et obtient 1,04 g d'un 40 mélange du dérivé oxoimidazo quinoxaline ci-dessus et de 0-éthyl imidazoquinoxaline attendue. On chromatographie 11 sur silice, en éluant avec de l’acétate d’éthyle, et obtient 0,55 g de produit attendu.
Stade C: Acide 4-éthoxyimidazo (1?2-a) quinoxaline-2- 22£52:£ïii222· 2 On agite pendant une nuit 0,5 g du produit précédent ' dans 50 cm3 d’eau, 15 cm3 d’éthanol et 8 cm3 d'une solution de soude 1N# On acidifie avec de l’acide chlorhydrique concentré, essore et obtient le produit attendu.
F = 220-222°C.
10 Analyse : C^H^N^O^, 1/2H,,0
Trouvé : C fi 59,04 H fi 4,5** N fi 15,74
Calculé : 58»64 4,54 15»78.
Exemple 6 : Acide 4-carbamoyl imidazo ( 1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique .
15 Stade A : Bromure de ^-carbéthoxy_carbonyl méthyl 2-amino
Pendant deux jours, on agite 1 g de 2-amino 3-carbamoyl quinoxaline (préparée à partir de 2-chloro 3-carbéthoxy-quinoxaline selon J.Chem.Soc.(1945)“ 622-625) dans 50 cm3 20 de diméthoxyéthane avec 1,7 g de bromopyruvate d'éthyle.
On essore et obtient 1,44 g du sel attendu.
Stade_B__£ 4-carbamo^l_irnida22_><(i2i«!lâ2 3uinoxaliue-2-
On agite pendant une heure et demie au reflux, 1, g 25 du produit précédent dans 100 cm3 d'éthanol. Apres concentration de la solution, on obtient après essorage 0,55 g de produit attendu qui, recristallisé, dans l’éthanol fond à 280-284°C.
Analyse : 30 Trouvé s C fi 58,78 H fi 4,35 N fi 19,51
Calculé : 59,15 4,25 19,71.
Stade C : Acide 4-carbamoyl_imidazo ^1j,2-aJ[ quinoxal ine-2-c arbo^lique .
On agite pendant une nuit 0,315 g de l'ester précédent 35 dans 35 cm3 d'eau, 12 cra3 d'éthanol et 6 cm3 de solution • de soude 1N, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique essore et obtient 0,28 g de produit. F = 298-300°C.
Analyse : C^HgN^O^, HgO
Trouvé : C fi 52,12 H fi 3,61 N fi 20,02 40 Calculé : 52,56 3,68 20,43.
y 12
Exemple 7 t Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de lucide imidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
On porte au reflux une suspension de 2,5 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et 1,5 g de cj tris (hydroxyméthyl)aminométhane dans 2 litres de méthanol. Lorsque le solide est entièrement passé en solution, on évapore le solvant jusqu'à 70 ml environ, refroidit et essore le produit obtenu. On obtient 2,9 S de sel attendu. F s 2k2-2kk°C, 10 Analyse î C^H^gN^O^ , 0,25H20
Trouvé s C # 53,13 H # 5,^3 N °/o 16,51 Calculé : 53,17 5,51 16,53.
Exemple 8 : Sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
1*5 On ajoute goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium à une suspension de 2 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique dans 20 cm3 d'eau jusqu'à dissolution totale de la matière solide (pH 9-1°)·
On ajoute ensuite de l'acétone, essore le précipité 20 et obtient 1,8 g de produit attendu. F y 300°C.
Exemple 9 i Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant î acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.·.·..··.··.····.··.·····.·.·· 2 mg 25. Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé·.··.·······.·.······ 100 mg.
Exemple 10 î Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant : 30* acide 7»8-dichloro imidazo (1,2-a) quinoxaline-2- carboxylique·········..··.................... 2 mg
Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magné sium) q.s. pour un comprimé..................... 100 mg.
35 Exemple 11 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant :
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.......................·.·.·· 2 mg.
13
Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
q.s. pour un comprimé.....................100 mg.
Etude pharmacologique 5 Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat.
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un anti-sérum suivi trois jours plus tard par un traitement 10 général avec un antigène. Le bleu d’Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in 15 Allergology" 358-367 Ed. BROWN ; Pergamon Press.
Animaux :
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupe de 7·
Préparation de l'antigène pour la sensibilisation (ovalbu— 20 mine précipité par l'alumine).
1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 1^0 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélango).
2) On centrifuge à une vitoeso do 3000 t.p.m. pendant 25 environ 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cra3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans mie solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.
k) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant 30 10 minutes.
5) On pèse le précipité humide et ajoute 1 volume de solution isotonique· On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 jours).
* 35 Préparation de l'antisérum (anti-ovalbumine) l) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et k, '1 cm3 d'ovalbumine précipité par l'alumine, à des rats pesant de 180 à 200 g.
2) On saigne les rats au l4ème jour soit par ponction ^0 cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.
1½ 3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20°C dans des tubes plastiques.
5 Dilution du sérum pour ACP : L’antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle •manière qu’une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3»5 lorsqu*on emploie une échelle de référence comportant 4 degrés.
10 Méthode employée : A) Sensibilisation î
Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg I.P), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les '15 animaux tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensibilisation.
B) Traitement :
Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection le composé anti-20 allergique, immédiatement avant l’injection dans la veine du pénis de 1 cm3 de mélange antigène-bleu d’Evans (1 mg d’albumine de poudre d’oeuf dans 0,5 cm3 d’une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d’Evans à 1 $)·
Les injections sont accélérées en employant une seringue 25 en verre de 1 cm3» se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière) ; on enlève alors la peau du dos. Le degré et l’étendue du bleuissement qui sont proportionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par 30 rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés Calculs :
1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4 = X
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X
3) X t s X par groupe examiné.
35 X c = X par groupe de témoin.
4) i* d’inhibition = X c - X t 100 X c 1 5) DE 50 = dose de médicament donnant une inhibition de 50 * 15
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans 1*essai d’anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) : I COMPOSE DE L1 EXEMPLE : DE 50 ) : mg/kg I«V. : mg/kg p.o. (
1 ï 0,073 ï 0,73 J
3 : 0,20 : - < ^ : 0,12 : 0,71 j 5 0,83 ; ) 6 : 3,13 : - j 7 î 0,073 : |
Claims (6)
- 3. Dérivés selon la revendication 2 ainsi que leurs sels 20 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. If) Dérivés selon la revendication 2 ainsi que leurs sels caractérisés en ce que R, X et Z représentent un atome d'hydrogène. » «
- 5. L'un quelconque des composés de formule I, choisi dans 25 le groupe constitué par : - 1'acideimidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- • carboxylate d'éthyle ; - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- “ 30 carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a)*quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 17 - l'acido h-όthoxyimidazo (1,2-a) quinoxalino-2- » carboxyliquo, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels* 5 6) L'un quelconque des composés de formule X, choisi dans le groupe constitué par : - le sel de tris(hydroxyraéthyl)aminométhane de l’acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-10 2-carboxylique.
- 7. Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II ; '4 z
- 5 XI dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà énoncée avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule III : Hal-CH2-CO-COOR* III dans laquelle Hal représente un atome d'halogene et 20 R* représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV : ch2 -CO-COOR» HalG©| 'WV™2 dans laquelle X, Y, Z, R* et Hal ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise, par chauffage pour obtenir '25 un produit de formule 1^ : » ^COOR» ι”Γ 18 dans laquelle X, Y, Z et R* ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou hydro-5 lyse pour obtenir l'acide de formule Ig correspondant : | —pCOOH dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie ou estérifie·
- 8. Procédé de préparation selon la revendication 7> 10 caractérisé en ce que : a) la réaction du produit de formule II avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule ΠΙ est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tét .a-hydrofuranne, 15 b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique tel un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, comme l'éthanol, * c) L'hydrolyse du produit de formule 1^ est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium 20 ou 1*hydroxyde de potassium.
- 9. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués , par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies par la formule I de la revendication 1, ainsi que par - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies par l'une quelconque des revendications 2, 3 ou b, ainsi que J- 19 y i par lourn nol.i phnrmacoutiquomont nccoptnblos. 1l) Médicaments, caractérisés on co qu1ils sont constitués ' par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies à la revendication 5 ou 6, 5 12) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu1elles renferment, à titre de principe actif, l’un au moins des médicaments tels que définis à l’une quelconque des . revendications 9» 10 °u 111 « >
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7831934 | 1978-08-02 | ||
| GB7831934 | 1978-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU81565A1 true LU81565A1 (fr) | 1980-04-21 |
Family
ID=10498811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU81565A LU81565A1 (fr) | 1978-08-02 | 1979-08-01 | Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254123A (fr) |
| JP (1) | JPS5522682A (fr) |
| AT (1) | AT370734B (fr) |
| AU (1) | AU528158B2 (fr) |
| BE (1) | BE878028A (fr) |
| CA (1) | CA1121353A (fr) |
| CH (1) | CH641806A5 (fr) |
| DE (1) | DE2931418A1 (fr) |
| DK (1) | DK324979A (fr) |
| ES (1) | ES483039A1 (fr) |
| FR (1) | FR2432520A1 (fr) |
| HU (1) | HU178089B (fr) |
| IL (1) | IL57785A (fr) |
| IT (1) | IT1162359B (fr) |
| LU (1) | LU81565A1 (fr) |
| NL (1) | NL7905956A (fr) |
| PT (1) | PT70013A (fr) |
| SE (1) | SE439308B (fr) |
| ZA (1) | ZA793843B (fr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS582508A (ja) * | 1981-06-26 | 1983-01-08 | Central Res Inst Of Electric Power Ind | 接触燃焼による加熱方法 |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| SE462338B (sv) * | 1982-04-28 | 1990-06-11 | Roussel Uclaf | Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma |
| JPS60144557A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-07-30 | Susumu Nakagawa | 湯沸し器における湯沸し熱源たるセラミツク発熱体の発熱方法 |
| JPS6367711U (fr) * | 1986-10-23 | 1988-05-07 | ||
| CA2110942A1 (fr) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Imidazo¬1,5-a|quinoxalines |
| BR9814628A (pt) | 1997-11-11 | 2001-11-27 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de pirazina fundidos |
| AU2009222040A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Schering Corporation | Amino-quinoxaline and amino-quinoline compounds for use as adenosine A2a receptor antagonists |
| WO2017037604A1 (fr) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Bheema Rao Paraselli | Nouveaux inhibiteurs de kinases fyn |
| CN111646908B (zh) * | 2017-01-16 | 2023-03-10 | 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 | 一种制备芳胺化合物的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| GB1551166A (en) * | 1976-03-22 | 1979-08-22 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo (1,5-a)quinoxaline-3-carboxylic acid and derivatives thereof |
| GB1538479A (en) * | 1976-05-21 | 1979-01-17 | Roussel Labor Ltd | Imidazobenzoxazines |
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
-
1979
- 1979-07-10 SE SE7906011A patent/SE439308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 IL IL57785A patent/IL57785A/xx unknown
- 1979-07-13 FR FR7918216A patent/FR2432520A1/fr active Granted
- 1979-07-25 AT AT0514379A patent/AT370734B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 ZA ZA00793843A patent/ZA793843B/xx unknown
- 1979-07-30 US US06/061,626 patent/US4254123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-31 HU HU79RO1033A patent/HU178089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 JP JP9686979A patent/JPS5522682A/ja active Granted
- 1979-08-01 ES ES483039A patent/ES483039A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 CA CA000333014A patent/CA1121353A/fr not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49927/79A patent/IT1162359B/it active
- 1979-08-01 AU AU49462/79A patent/AU528158B2/en not_active Ceased
- 1979-08-01 PT PT70013A patent/PT70013A/fr unknown
- 1979-08-01 BE BE0/196568A patent/BE878028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 DK DK324979A patent/DK324979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-01 LU LU81565A patent/LU81565A1/fr unknown
- 1979-08-02 DE DE19792931418 patent/DE2931418A1/de active Granted
- 1979-08-02 CH CH710579A patent/CH641806A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-02 NL NL7905956A patent/NL7905956A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5522682A (en) | 1980-02-18 |
| AU4946279A (en) | 1980-02-07 |
| US4254123A (en) | 1981-03-03 |
| BE878028A (fr) | 1980-02-01 |
| DE2931418C2 (fr) | 1989-06-29 |
| ATA514379A (de) | 1982-09-15 |
| IT1162359B (it) | 1987-03-25 |
| ZA793843B (en) | 1980-09-24 |
| SE439308B (sv) | 1985-06-10 |
| AU528158B2 (en) | 1983-04-14 |
| CH641806A5 (fr) | 1984-03-15 |
| DE2931418A1 (de) | 1980-02-28 |
| HU178089B (en) | 1982-03-28 |
| SE7906011L (sv) | 1980-02-03 |
| ES483039A1 (es) | 1980-09-01 |
| CA1121353A (fr) | 1982-04-06 |
| PT70013A (fr) | 1979-09-01 |
| JPH0141637B2 (fr) | 1989-09-06 |
| IT7949927A0 (it) | 1979-08-01 |
| IL57785A (en) | 1984-01-31 |
| IL57785A0 (en) | 1979-11-30 |
| NL7905956A (nl) | 1980-02-05 |
| FR2432520B1 (fr) | 1982-11-12 |
| AT370734B (de) | 1983-04-25 |
| DK324979A (da) | 1980-02-03 |
| FR2432520A1 (fr) | 1980-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0070767A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0012639B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1103676A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels | |
| LU81565A1 (fr) | Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0040573B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus | |
| EP0099766B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0080941B1 (fr) | Nouvelles pyrimido quinoxalines et leurs sels, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1097647A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels | |
| CH643257A5 (fr) | Derives tricycliques et leurs sels, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. | |
| CH649994A5 (fr) | Derives du 4h-1,2,4-triazole, procedes de preparation et compositions les renfermant. | |
| CA1142521A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline | |
| CH637397A5 (fr) | Imidazobenzoxazines et leurs sels, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques. | |
| EP0172058A1 (fr) | Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères | |
| CA1128946A (fr) | Procede de preparation de derives du piperidyl-indole | |
| LU84841A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
| EP0062580B1 (fr) | Dérivés de l'imidazo(1,2-a)quinoléines | |
| CA1100963A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazobenzoxazines | |
| EP0214004B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-OH quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement dihydroxylé éventuellement éthérifié ou estérifié, procédé et inter-médiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| LU84429A1 (fr) | A titre de medicaments,certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant | |
| CA1115276A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique | |
| EP0234995B1 (fr) | Dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0086723B1 (fr) | Nouvelles pyrimidones substituées et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| CH648295A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives. | |
| WO1979000206A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro imadazo (4, 5-b) pyridin-2-one, procede, application, compositions et intermediaires obtenus | |
| FR2512817A1 (fr) | Nouveaux derives de l'aminomethyl 1h-indole-4-methanol et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions les renfermant et leurs intermediaires de preparation |