LU81565A1 - Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents
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Description
·./. D-79/41 P a J, GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG .........I......v.......0 j du .QX..t..08,,. 192.9................ Jmjyfà Monsieur le Ministre , örslSn de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ______________________________________ iVS YH?
Service de la Propriété Industrielle ^3^7 LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
Société Anonyme dite: Roussel-Uclaf, 35 boulevard des (1, 'ïnvâT'i'dës,.....F-75323 Paris,fepresenteëpaF'JeM^^^ .........
21-25 Allée Scheffer,Luxembourg, agissant en qualité de {2) "'mandataire............................................................................................
dépose ce Premier a°ût mil neuf cent soixante dix-neuf (3) à ..99...‘..99.______heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ................................................................................................................................................................................................................................................................................(41 4 Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sâs , leur procédé de préparation,leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :
Peter John Ramm,......"EASBY" ,......39.....Woolsington Park South,__________________________________________(5)
Woolsington, Newcastle-Upon-Tyne NF 13 8BJ,Grande-Bretagne Al an’ ' Châ rles^larnes', 12 St7Pët¥rrs""^.....'ëlos'I........................
Grande-Bretagne 2. la délégation de pouvoir, datée de ....................Paris.............................. le ----------------.3......ÏU.i.X.l..§.t.....1.9.7 9 3. la description en langue..................française.......................... <je l’invention en deux exemplaires ; 4............/.................... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....pr.eniie.r.....ao.û.t....mil....ne.uf.....cent.....soixante.....dix-neuf---------------------------------------------------------------------- revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)______________________ZHiŸËÈ..........................................déposée® en (7)..................tagne..................................................
le ..............deux....ao.ût...mil.....neuf......cent....so.ixante....dix-.huit....s.o.us.....l.e....ncu____________________(8) ______________________31934/78...................................................................................................................................
J Roussel Laboratories Ltd.
au nom de .......................................................................................................................................................................................................................................................(9) j élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................
* .....J.e.an.....W.a.^.....Sche.f.fer..r.L.u.x.einb.o.ur.g..........................................................(io) j sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ............................6.................mois.
T- , mandataire ......... ........... ..................................
_______________________M :v, ..........................
II. Procès-verbal de Dépôt 1 · La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : /a w ^ 01.08.1979 ce Z D - il / Ί /C 15.00 .......Pr. le Ministre W & ί à heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / \ P- d.
A 68007 '.........' f1\ ·Μηττι nrAnnm firme «flresea _ fO\ r’il n Han »ranroran té riar · <* afliccant en fia m rn _ rv\ rinfA *Vt< i Λ-
Μ K MOIRE D E S G R I P T I F
déposé à l'appui d'une demande
Inventeurs : de
Peter John RAMM B R E V E T D'INVENTION
Mm Charles BARNES, _______________________ au
GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG
Conv. Int, Priorité ------------------------------------------- 0*un-V lernnndc âe „ , _ . . . . , . . , brevet déposée en Nouvelles xmxdazoquxnoxalxnes et leurs sels,
Grande-Bretagne le leur procédé de préparation, leur application 2 août 1978 sous le * . . . , ... , , , ...
r® 31934/78 au nom a ΐ1ΐΓΘ “e medxcaments et les composatxons de ROUSSEL LABORA- pharmaceutiques les renfermant, f TORirS LTD.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF
La présente invention concerne de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, ainsi que leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant, 5 L'invention a pour objet les nouvelles imidazoquinoxa- lines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ;
^COOR
I—I
XXX
dans laquelle : 10 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement carbamoyle, Y et Z représentent un atome 15 d'hydrogène ou un atome d'halogène, R peut représenter, par exemple, un atome d'hydrogène, un 2 radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, X peut représenter, par exemple, un atome d’hydrogène, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou pentoxy, Y et Z peuvent représenter, par exemple, un atome d'hydro-5 gène, un atome de chlore ou de brome.
Les sels des composés de formule I peuvent être des sels d’addition avec les acides, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, formique, benzoïque, maléique, 10 fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxalique ou aspatique, les acides alcane-sulfoniques tels que l’acide méthanesuifonique ou les acides arylsulfonijues tels que l’acide benzène suifonique·
Les sels des composés de formule I, dans laquelle R 15 représente un atome d'hydrogène, peuvent être également des sels métalliques ou des sels d’addition avec les bases azotées «
Los sels métalliques peuvent, par exemple, être formés avec les métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium 20 ou le lithium, les métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou les métaux tels que le magnésium ou l’aluminium·
Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d’ammonium ou les sels d’amines tels que la lysine, l’arginine, la triéthanolamine ou le tris(hydroxy-25 mé thy1)aminomé thane·
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer, notamment, les produits répondant à la formule I, ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite .« formule I ï 30' R représente un atome d’hydrogène ou un radical éthyle, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d’hydrogène ou un atome de chlore, et, notamment, les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que 35 dans ladite formule I ï R représente un atome d’hydrogène, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d’hydrogène ou un atome de chlore et plus particulièrement, les produits répondant à la 3 formule I ci-dessus et leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule : R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et * Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore· 5 Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment, les produits décrits ci-après dans les exemples et, notamment : - l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate 10 d'éthyle, - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 15 - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- carboxylique, - l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- 20 carboxylique ainsi que leurs sels, parmi lesquels i - le sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique.
25 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II ï 1 dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà énoncée, avec un halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule III :
Hal-CH2-CO-COOR' III
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R* représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV : k
HalG> fH2-C0-C00R»
7 Θ I
iv dans laquelle X, Y, Z, R· et Hal ont la signification déjà 5 indiquée, que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un produit de formule 1^ : __^XOOR * nn dans laquelle X, Y, Z et R* ont la signification déjà /indiquée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un 10 acide minéral ou organique pour en former le sel, ou hydrolyse pour obtenir l'acide de formule Ig correspondant :
_^-COOH
nnf
Y^X/^N^'X
* dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie ou estérifie.
15 Dans des conditions préférentielles d'exécution du procédé ci-dessus, a) la réaction du produit de formule II avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule III est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ouïe tétra- 20 hydrofuranne, b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique tel un alcanol renfermant de T à 5 atomes de carbone, comme l’éthanol, 5 c) l'hydrolyse du produit de formule 1^ est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que 1’hydroxyde de sodium ou 1*hydroxyde de potassium*
Les sels d'addition avec les acides, des produits de for-5 mule I, peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire*
Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, 10 peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule I avec la base correspondante.
Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués, notamment de remarquables propriétés anti-•jtj allergiques*
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des produits, objet de la présente demande, et de leurs sels pharmaceuti— 20 quemont accoptables, è. titre do médicaments*
La présente demande a ainsi également pour objet, l'application à titre de médicament, des produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables* 25 Parmi ces médicaments, on retient , notamment : - les produits, répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, 30, X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, - les produits répondant à la formule X ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés *35 en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d’hydrogène ou un radical éthoxy, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, J.
6 - les produits répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que dans ladite formule I : R, X et Z représentent un atome d'hydrogène et 5 Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.
Parmi ces médicaments, on retient tout particulièrement, les produits décrits ci-après dans les exemples et, notamment ; - l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 10 -le 7>8-dichloroiraidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle, - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- 1*5 carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, . - l'acide 4-éthoxyimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 20 - l'acide 4-carbamoyliraidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment ï - le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 25. - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique· A titre de médicaments, les produits de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme 30 « allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique ·
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple; de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale, chez l'homme.
35-, L'invention a enfin pour objet les compositions pharma ceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule I précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
A titre de médicaments, les produits répondant à la kB . formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 7 peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes 5 pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les sirops, les aérosols, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades les crèmes j elles sont préparées selon les méthodes 10 usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l’amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps 15 gras d’origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustrent l’invention, sans toutefois la limiter.
20 Exemple 1 : Acide imidazo (1,2—a) quinoxaline-2-carboxylique
Stade_A_£_Bromure_de_2~carbéthoxy_carbon^l raéthjrl_2-amino
Pendant une nuit à température ambiante, on agite 0,9 g de 2-aminoquinoxaline et 1,25 g de bromopyruvate d'éthyle 25 dans 25 cm3 de diméthoxyéthane et obtient après essorage 1,58 g de produit attendu, cristallisé, jaune pâle.
Stade B : Imidazo ΛΐΛζύ. quinoxaline-2-caxbox^late d’éthyle·
On met en suspension 0,4 g du produit ci-dessus dans 30' 15 cm3 d’éthanol, porte au reflux pendant deux heures, concentre la solution à mi-volume, refroidit, essore et obtient 0,25 g de produit cristallisé jaune pâle.
Celui-ci est recristallisé dans un mélange éther-méthanol et donne un produit blanc. P = 184-187°C.
35 Analyse :
Trouvé : C <fo 64,80 H # 4,66 N 56 17,47 Calculé : 64,72 4,60 17,42.
Stade C : Acide^imidazo^J^-a^quinoxaline-S-^ 8
On mélange 0,63 g du produit précédent, 30 cm3 d'eau et 10 cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 d’une solution normale de soude et porte au reflux pendant une heure. On chasse l'éthanol sous pression réduite et acidifie la solution tj aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore et obtient 0,6 g de produit. F s 274-275°C*
Analyse : C^H^N^O^
Trouvé s C $ 61,82 H # 3,33 N # 19,71 • Calculé : 61,97 3,31 19,71.
10 Bxemple 2 : 7.8-dichloro imidazo ( 1.2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle.
Stade A : Bromure de 1-carbéthoxy^carbonyl méthyl_2-ajnino__ ô^J-dichloroguinoxaliniunw
On agite 0,2 g de 2-amino 6,7-dichloroquinoxaline et 0,2 g 15 de bromopyruvate d'éthyle dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne pendant 2k heures à température ambiante. On obtient apres essorage 0,1 g de produit, puis un deuxième jet de 0,065 g· 20 Pendant une heure et demie, on agite sous reflux 0,3 g du produit ci-dessus dans 400 cm3 d1éthauiol. On concentre la solution à 20 cm3 puis sépare par essorage 0,22 g de produit. Celui-ci est recristallisé dans l'éthanol. P = 297 — 299°0* Analyse : C1^H^N^OgClg 25:' Trouvé : C ?» 50,17 H # 2,93 N % 13,48 Cl % 23,30
Calculé : 50,32 2,90 13,55 22,90
Le 2-aunino 6,7-dichloroquinoxaline utilisé au début de l'exemple peut être préparé de la manière suivante : a) 7.8-dichloroalloxazine.
30 On agite pendant une nuit à température ambiante 10 g de 4,5-dichloro-o-phénylènediamine, 9 g d'hydrate d'alloxane et 1,5 g d'acide borique dans 250 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et obtient 15,9 S de produit.
F y370°C.
35 b) 2-amino 6.7-dichloroquinoxaline.
On chauffe graduellement jusqu'à 240°C sous agitation, 2 g de produit ci-dessus, dans 10 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient 10 minutes à cette température.
On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur de la 40 glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther.
9
On évapore à sec et obtient 0,73 g de produit attendu· F = 220°C·
Analyse ï CgH^N^C^
Trouvé : C 56 44,96 H Ί> 2,55 N °/o 19,23 5 Calculé : 44,89 2,35 19,63
Exemple 3 : Acide 7,8-dichloroimidazo ( 1,2-a) quinoxaline- 2-carboxvlique.
On agite pendant 3 jours 0,5 g de 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d’éthyle dans 60 cm3 10 d'eau, 20 cra3 d’éthanol et 20 cm3 d'une solution de soude 1N. On étend la suspension à 500 cm3 avec de l'eau, acidifie, essore et obtient 0,4 g de produit attendu*
Spectre I.R* (KBr) OH = 3450 cm”1 15 CH s 3140 cm”1 (imidazole CH) CO a 1695 cm”1
Exemple 4 : Acides 7 et 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline- 2-carboxyliques * carbonyl méthyl 2-amino 20 6_et_7-£hloroquinoxaiinium.
On agite pondant une nuit à température ambiante 3 g des 6 et 7-cliloro 2-amino quinoxalinos et 3,5 S de bromopyruvate d'éthyle dans 100 cm3 de diméthoxyéthane* On essore et obtient 3,14 g des produits attendus puis, après plusieurs 25 jours de repos des liqueurs-mères, en récupère un deuxième jet de 1,05 g puis un troisième jet de 0,28 g. ·
Stade__B__2__2_£Î_6“Çhloroimidazo_^_1 ^^-a^guinoxaline-2-_
Pendant une heure et demie, on agite, au reflux, 3,1 g 30 du mélange ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre, refroidit et isole par essorage 2 g d'un mélange de 7 et 8-chloroimidazoquinoxalines* F a 231-243°C.
Analyse : C^H^N^O^Cl
Trouvé : C & 56,60 H $ 3,74 N $ 15,14 35 Calculé : 56,62 3,63 15,25.
Stade C : Acides 7 et 8-chloroimidazo ^1j,2-aj guinoxaline-On agite pendant deux jours 0,6 g du mélange précédent 10 dans 6O cm3 d'eau, 20 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de solution de soude IN. On obtient après essorage 0,54 g du mélange des sels de sodium. On le met en suspension dans 400 cm3 d'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, 5 essore et obtient 0,49 S des produits attendus.
La raonochloroquinoxaline utilisée au stade A peut être préparée selon la méthode suivante ï a) 7-chloro et 8-chloroalloxazines
On agite, pendant une nuit, 11 g de 4-chloro-o-phénylène 10 diamine, 10 g d'hydrate d'alloxane et 0,64 g d'acide borique dans 150 cm3 d'acide acétique. On essore et obtient les chloroalloxazines attendues que l'on lave à l'eau chaude puis à l'éthanol chaud. On obtient 14 g de produit, b) 6-chloro et 7-chloro 2-aminoquinoxalines 15 On chauffe graduellement jusqu'à 240°, 10 g de mélange de 8-chloro et 7-chloroalloxazines dans 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et maintient à cette température pendant dix minutes. On refroidit, verse sur de la glace, alcalinise avec de la soude et extrait à l'éther.
20 Après évaporation du solvant, on obtient 5 g d'un mélange de 6 et 7-chloro 2- aminoquinoxalines (P = 197-203°C apres recristallisation dans l'éthanol).
Exemple V t Acido 4—éthoxylmidnzo (1,2—n) quinoxalino-2-carboxyliquo.
25 Stade_A-£ -Bromure_.de 1-carbé thox^ carbonyl^mé thvl_2-amino 2z£2i2£2-3Hi22£2ii2îïïïîi
On agite pendant une nuit, 9 g de 2-amino 3~chloro~ quinoxaline et 12 g de bromopyruvate d'éthyle dans 180 cm3 de diméthoxyéthane. On obtient après essorage 5»33 g de sel 30 d'ammonium quaternaire. Le filtrat, conservé plusieurs jours dans un réfrigérateur donne deux autres jets de 1,2 g et 3,62 g de produit.
StadeB^4-é thoxyimidazo^J^g-a^guinoxaline-g-carboxy-iS^-.i·*.!. é thyle · *35 On chauffe au reflux pendant une heure 3,5 g du produit ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol, puis concentre la solution à moitié de son volume, refroidit, essore et isole 1 g de 4-(5H) oxoimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylate d'éthyle. On concentre le filtrat et obtient 1,04 g d'un 40 mélange du dérivé oxoimidazo quinoxaline ci-dessus et de 0-éthyl imidazoquinoxaline attendue. On chromatographie 11 sur silice, en éluant avec de l’acétate d’éthyle, et obtient 0,55 g de produit attendu.
Stade C: Acide 4-éthoxyimidazo (1?2-a) quinoxaline-2- 22£52:£ïii222· 2 On agite pendant une nuit 0,5 g du produit précédent ' dans 50 cm3 d’eau, 15 cm3 d’éthanol et 8 cm3 d'une solution de soude 1N# On acidifie avec de l’acide chlorhydrique concentré, essore et obtient le produit attendu.
F = 220-222°C.
10 Analyse : C^H^N^O^, 1/2H,,0
Trouvé : C fi 59,04 H fi 4,5** N fi 15,74
Calculé : 58»64 4,54 15»78.
Exemple 6 : Acide 4-carbamoyl imidazo ( 1,2-a) quinoxaline- 2-carboxylique .
15 Stade A : Bromure de ^-carbéthoxy_carbonyl méthyl 2-amino
Pendant deux jours, on agite 1 g de 2-amino 3-carbamoyl quinoxaline (préparée à partir de 2-chloro 3-carbéthoxy-quinoxaline selon J.Chem.Soc.(1945)“ 622-625) dans 50 cm3 20 de diméthoxyéthane avec 1,7 g de bromopyruvate d'éthyle.
On essore et obtient 1,44 g du sel attendu.
Stade_B__£ 4-carbamo^l_irnida22_><(i2i«!lâ2 3uinoxaliue-2-
On agite pendant une heure et demie au reflux, 1, g 25 du produit précédent dans 100 cm3 d'éthanol. Apres concentration de la solution, on obtient après essorage 0,55 g de produit attendu qui, recristallisé, dans l’éthanol fond à 280-284°C.
Analyse : 30 Trouvé s C fi 58,78 H fi 4,35 N fi 19,51
Calculé : 59,15 4,25 19,71.
Stade C : Acide 4-carbamoyl_imidazo ^1j,2-aJ[ quinoxal ine-2-c arbo^lique .
On agite pendant une nuit 0,315 g de l'ester précédent 35 dans 35 cm3 d'eau, 12 cra3 d'éthanol et 6 cm3 de solution • de soude 1N, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique essore et obtient 0,28 g de produit. F = 298-300°C.
Analyse : C^HgN^O^, HgO
Trouvé : C fi 52,12 H fi 3,61 N fi 20,02 40 Calculé : 52,56 3,68 20,43.
y 12
Exemple 7 t Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de lucide imidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
On porte au reflux une suspension de 2,5 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique et 1,5 g de cj tris (hydroxyméthyl)aminométhane dans 2 litres de méthanol. Lorsque le solide est entièrement passé en solution, on évapore le solvant jusqu'à 70 ml environ, refroidit et essore le produit obtenu. On obtient 2,9 S de sel attendu. F s 2k2-2kk°C, 10 Analyse î C^H^gN^O^ , 0,25H20
Trouvé s C # 53,13 H # 5,^3 N °/o 16,51 Calculé : 53,17 5,51 16,53.
Exemple 8 : Sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.
1*5 On ajoute goutte à goutte une solution 2N d'hydroxyde de sodium à une suspension de 2 g d'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique dans 20 cm3 d'eau jusqu'à dissolution totale de la matière solide (pH 9-1°)·
On ajoute ensuite de l'acétone, essore le précipité 20 et obtient 1,8 g de produit attendu. F y 300°C.
Exemple 9 i Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant î acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.·.·..··.··.····.··.·····.·.·· 2 mg 25. Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé·.··.·······.·.······ 100 mg.
Exemple 10 î Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant : 30* acide 7»8-dichloro imidazo (1,2-a) quinoxaline-2- carboxylique·········..··.................... 2 mg
Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magné sium) q.s. pour un comprimé..................... 100 mg.
35 Exemple 11 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant :
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique.......................·.·.·· 2 mg.
13
Excipient (lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
q.s. pour un comprimé.....................100 mg.
Etude pharmacologique 5 Anaphylaxie cutanée passive (ACP) expérimentale chez le rat.
On peut induire une anaphylaxie cutanée chez le rat par sensibilisation intradermique (ID) avec un anti-sérum suivi trois jours plus tard par un traitement 10 général avec un antigène. Le bleu d’Evans injecté avec l'antigène est employé comme marqueur pour évaluer l'intensité de la réaction locale. Les médicaments anti-allergiques inhibent cette réaction. Cette méthode a été décrite par OVARY (1962) dans "Passive Cutaneous Anaphylaxis in 15 Allergology" 358-367 Ed. BROWN ; Pergamon Press.
Animaux :
On utilise des rats mâles pesant de 180 à 220 grammes par groupe de 7·
Préparation de l'antigène pour la sensibilisation (ovalbu— 20 mine précipité par l'alumine).
1) On lave 120 g d'un gel d'hydroxyde d'aluminium par 1^0 cm3 de solution isotonique (l'emploi d'un agitateur facilite le mélango).
2) On centrifuge à une vitoeso do 3000 t.p.m. pendant 25 environ 10 minutes.
3) On met le précipité avec 300 cra3 d'albumine de poudre d'oeuf (1,3 mg/cm3) en suspension dans mie solution isotonique et laisse reposer pendant 30 minutes.
k) On centrifuge à une vitesse de 3000 t.p.m. pendant 30 10 minutes.
5) On pèse le précipité humide et ajoute 1 volume de solution isotonique· On conserve au froid. (Quantité suffisante pour 60 rats, pour un programme de sensibilisation de 3 jours).
* 35 Préparation de l'antisérum (anti-ovalbumine) l) On injecte par voie sous-cutanée aux jours 0, 2 et k, '1 cm3 d'ovalbumine précipité par l'alumine, à des rats pesant de 180 à 200 g.
2) On saigne les rats au l4ème jour soit par ponction ^0 cardiaque, soit par l'aorte abdomino-dorsale.
1½ 3) On met ensemble des quantités égales de sérum de chaque animal et les mélange soigneusement.
4) On conserve 2 cm3 aliquote à -20°C dans des tubes plastiques.
5 Dilution du sérum pour ACP : L’antisérum pour la sensibilisation est dilué de telle •manière qu’une injection ID de 0,1 cm3 à des animaux témoins donne un résultat moyen, se situant entre 2 et 3»5 lorsqu*on emploie une échelle de référence comportant 4 degrés.
10 Méthode employée : A) Sensibilisation î
Les rats sont anesthésiés avec du Nembutal (40 à 60 mg/kg I.P), puis sont sensibilisés par quatre injections ID (0,1 cm3 chacune) sur le dos rasé. On laisse ensuite les '15 animaux tranquilles pendant trois jours en vue de développer la sensibilisation.
B) Traitement :
Les rats sensibilisés sont anesthésiés. On administre alors soit oralement, soit par injection le composé anti-20 allergique, immédiatement avant l’injection dans la veine du pénis de 1 cm3 de mélange antigène-bleu d’Evans (1 mg d’albumine de poudre d’oeuf dans 0,5 cm3 d’une solution isotonique additionnée de 0,5 cm3 de bleu d’Evans à 1 $)·
Les injections sont accélérées en employant une seringue 25 en verre de 1 cm3» se remplissant automatiquement. Les rats traités sont sacrifiés après 30 minutes (habituellement en coupant la moelle épinière) ; on enlève alors la peau du dos. Le degré et l’étendue du bleuissement qui sont proportionnels à la réaction anaphylactique, sont évalués par 30 rapport à une échelle de référence comportant 4 degrés Calculs :
1) Résultats totaux pour les sites 1, 2, 3 et 4 = X
2) Valeur moyenne pour X pour chaque groupe = X
3) X t s X par groupe examiné.
35 X c = X par groupe de témoin.
4) i* d’inhibition = X c - X t 100 X c 1 5) DE 50 = dose de médicament donnant une inhibition de 50 * 15
On a obtenu les valeurs DE 50 suivantes pour les composés examinés dans 1*essai d’anaphylaxie cutanée passive (chez le rat) : I COMPOSE DE L1 EXEMPLE : DE 50 ) : mg/kg I«V. : mg/kg p.o. (
1 ï 0,073 ï 0,73 J
3 : 0,20 : - < ^ : 0,12 : 0,71 j 5 0,83 ; ) 6 : 3,13 : - j 7 î 0,073 : |
Claims (6)
- 3. Dérivés selon la revendication 2 ainsi que leurs sels 20 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. If) Dérivés selon la revendication 2 ainsi que leurs sels caractérisés en ce que R, X et Z représentent un atome d'hydrogène. » «
- 5. L'un quelconque des composés de formule I, choisi dans 25 le groupe constitué par : - 1'acideimidazo (l,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- • carboxylate d'éthyle ; - l'acide 7»8-dichloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2- “ 30 carboxylique, - l'acide 7-chloroimidazo (1,2-a)*quinoxaline-2-carboxylique, - l'acide 8-chloroimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, 17 - l'acido h-όthoxyimidazo (1,2-a) quinoxalino-2- » carboxyliquo, - l'acide 4-carbamoylimidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que leurs sels* 5 6) L'un quelconque des composés de formule X, choisi dans le groupe constitué par : - le sel de tris(hydroxyraéthyl)aminométhane de l’acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-2-carboxylique, - le sel de sodium de l'acide imidazo (1,2-a) quinoxaline-10 2-carboxylique.
- 7. Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II ; '4 z
- 5 XI dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà énoncée avec un halogénopyruvate d'alcoyle de formule III : Hal-CH2-CO-COOR* III dans laquelle Hal représente un atome d'halogene et 20 R* représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV : ch2 -CO-COOR» HalG©| 'WV™2 dans laquelle X, Y, Z, R* et Hal ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise, par chauffage pour obtenir '25 un produit de formule 1^ : » ^COOR» ι”Γ 18 dans laquelle X, Y, Z et R* ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir, le cas échéant, avec un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou hydro-5 lyse pour obtenir l'acide de formule Ig correspondant : | —pCOOH dans laquelle X, Y et Z ont la signification déjà indiquée, que, si désiré, l'on salifie ou estérifie·
- 8. Procédé de préparation selon la revendication 7> 10 caractérisé en ce que : a) la réaction du produit de formule II avec l'halogéno-pyruvate d'alcoyle de formule ΠΙ est effectuée dans un solvant organique tel que le diméthoxyéthane ou le tét .a-hydrofuranne, 15 b) la cyclisation est effectuée par chauffage au reflux du mélange au sein d'un solvant organique tel un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, comme l'éthanol, * c) L'hydrolyse du produit de formule 1^ est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium 20 ou 1*hydroxyde de potassium.
- 9. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués , par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies par la formule I de la revendication 1, ainsi que par - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies par l'une quelconque des revendications 2, 3 ou b, ainsi que J- 19 y i par lourn nol.i phnrmacoutiquomont nccoptnblos. 1l) Médicaments, caractérisés on co qu1ils sont constitués ' par les nouvelles imidazoquinoxalines, telles que définies à la revendication 5 ou 6, 5 12) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu1elles renferment, à titre de principe actif, l’un au moins des médicaments tels que définis à l’une quelconque des . revendications 9» 10 °u 111 « >
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