NL7905956A - Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905956A NL7905956A NL7905956A NL7905956A NL7905956A NL 7905956 A NL7905956 A NL 7905956A NL 7905956 A NL7905956 A NL 7905956A NL 7905956 A NL7905956 A NL 7905956A NL 7905956 A NL7905956 A NL 7905956A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- salts
- compounds
- compound
- quinoxaline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
* * 793343/vdV/Ar/sn _ _
Aanvraagster* ROUSSEL-UCLAF te Parijs, Frankrijk.
Titel : Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan alsmede op een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
5 De nieuwe verbindingen der onderhavige uitvinding zijn verbin dingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, X een waterstofatoom, een alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen of een carbamoyigroep voorstelt en Y en Z al dan niet gelijk zijn en elk 10 een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstellen, alsmede de zouten daarvan.
De alkyl- en alkoxygroepen met drie of meer koolstofatomen kunnen al dan niet vertakte groepen zijn.
Aldus kan R bijvoorbeeld een waterstofatoom of een methyl-, 15 ethyl-, propyl-, butyl- of pentylgroep voorstellen. X kan bijvoorbeeld een waterstofatoom of een methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy- of pentoxygroep voorstellen, Y en Z kunnen al dan niet gelijk zijn en elk bijvoorbeeld een waterstof-, chloor- of broomatoom voorstellen.
20 De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen zuuradditie- zouten vormen met zuren zoals bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstof-zuur, joodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, azijnzuur, miere-zuur, benzoêzuur, malelnezuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, wijnsteen- 790 5 9 56 * % _ 2 _ zuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxaalzuur of asparaginezuur, alkaan-sulfonzuren, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, of arylsulfonzuren, bijvoorbeeld benzeensulfonzuur.
De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een water-5 stofatoom voorstelt, kunnen zouten vormen met metalen of basen, bijvoorbeeld stikstofhoudende basen. Metaalzouten kunnen bijvoorbeeld zouten van alkalimetalen, bijvoorbeeld natrium, kalium of lithium, aardalkalimetalen, bijvoorbeeld calcium, of metalen zoals bijvoorbeeld magnesium of aluminium zijn. Met stikstofhoudende basen gevormde 10 additiezouten zijn bijvoorbeeld ammoniumzouten en met aminen zoals lysine, arginine, triethanolamine en tris(hydroxymethyl)aminomethaan gevormde zouten,
De verbindingj met de algemene formule 1 en hun zouten bezitten belangwekkende farmacologische eigenschappen en in het bijzonder een 15 anti-allergische werking.
Voor geneeskundige doeleinden moeten de bovéngenoemde zouten vanzelfsprekend fysiologisch verdraagbare zouten zijn, doch andere zouten kunnen bijvoorbeeld toegepast worden als tussenprodukten bij de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 en hun fysio-20 logisch verdraagbare zouten.
Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn verbindingen met de formule 1, waarin R een waterstofatoom of een ethylgroep voorstel t, X een waterstofatoom of een ethoxygroep voorstelt en Y en Z al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom of een chlooratoom 25 voorstellen, alsmede zouten daarvan en in het bijzonder verbindingen met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, X een waterstofatoom of een ethoxygroep voorstelt en Y en Z al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom of chlooratoom Voorstelllen, en zouten daarvan, met name de verbindingen met formule 1, waarin R, X en Z elk 30 een waterstofatoom en Y een waterstofatoom of chlooratoom voorstelt, 790 59 56 * * _ 3 _ en de zouten daarvan.
Als bijzondere voorkeursverbindingen kunnen genoemd worden: imidazo jj,2-qj chinoxaline-2-carbonzuur, ethyl-7,8-dichloorimidazo jj,2-a] chinoxaline-2-oarboxylaat, 5 718-dichloorimidazojl,2-a] chinoxaline-2-carbonzuur, 7- chloorimidazo0,2-a]chinoxaline-2-carbonzuur, 8- chloorimidazo 0,2-ó}chinoxaline-2-carbonzuur, 4-ethoxy imidazo 0,2-aJ chinoxaline-2-carbonzuur, en 4-carbamoylimidazo0,2-a]chinoxaline-2-carbonzuur en zouten 10 daarvan, in het bijzonder: tri-(hydroxymethyl)methylammonium-imidazo-(1,2-a)chinoxaline-2--carboxylaat en natriumimidazo-(1,2-a)chinoxaline-2-carboxylaat,
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen bijvoorbeeld bereid* worden volgens de volgende werkwijzen, die eveneens deel uit 15 maken van de uitvinding.
A. Voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt: ringsluitinc van een verbinding met formule 4, waarin X, Y en Z de eerder genoemde betekenissen bezitten, R' een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen en 20 Hal een halogeenatoom zoals een chloor- of broomatoom voorstelt, waardoor een verbinding met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-5 coolstofatomen voorstelt, wordt verkregen.
De ringsluiting wordt gewoonlijk uitgevoerd door verhitting, bij voorkeur door het reactiemengsel te laten koken onder terugvloei-25 coeling, met voordeel in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals een alcohol met 1-5 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol.
De verbinding met formule 1 kan desgewenst verkregen worden door reactie van een verbinding met formule 2, waarin X, Y en Z de eerder genoemde betekenissen bezitten, met een verbinding met formule 3, 30 jraarin Hal en R' de eerder genoemde betekenissen bezitten, waardoor 790 5 9 56 T i _ 4 _ een verbinding met formule 4 wordt verkregen.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dimethoxyethaan of tetra-hydrofuran.
5 B. Voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt: hydrolyse van een verbinding met formule 1, waarin R een alkylgroep voorstelt. Bij voorkeur gebruikt men een verbinding met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitge-10 voerd met behulp van een alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld natrium-of kaliumhydroxyde.
Vanzelfsprekend kan een verbinding met formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, desgewenst door verestering omgezet worden in een verbinding met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-5 15 koolstofatomen voorstelt.
Bij alle beschreven werkwijzen voor de bereiding van verbindinger met formule 1 wordt de gevormde verbinding met formule 1 of een zout daarvan gewoonlijk uit het reactiemedium geïsoleerd.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen desgewenst 20 omgezet worden in zuuradditiezouten door reactie met een geschikt zuur, zoals de eerder genoemde zuren, bij voorkeur in in hoofdzaak equimolaire hoeveelheden.
Verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstell, cunnen desgewenst omgezet worden in metaalzouten of basische additie-25 zouten, bij voorkeur stikstofhoudende basische additiezouten, door reactie met een geschikte metaalverbinding of een organische of anorganische base,
De als uitgangsverbindingen voor de bereiding van verbindingen net de algemene formule 1 volgens de uitvinding toe te passen verbin-30 süngen met formules 2 en 3 zijn uit de literatuur bekend.
790 59 56 *- Λ _ 5 _
Zoals opgemerkt bezitten de verbindingen met formule 1 en hun zouten belangwekkende farmacologische eigenschappen en in het bijzonder een opmerkelijke anti-allergische werking, zoals hierna nog zal worden toegelicht.
5 De verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch verdraagbare zouten zijn derhalve van potentieel belang in de geneeskunde, in het bijzonder bij de behandeling van- astma en bronchiole astma van allergische oorsprong bij mensen.
Farmacologische werking.
10 Passieve cutane anafylaxie (PCA) bij ratten.
Cutane anafylaxie kan bij ratten opgewekt worden door intra-dermale (ID) sensibilisering met antiserum, drie dagen later gevolgd door systematische prikkeling met antigeen. Met het antigeen geïnjecteerd Evans' blauw wordt toegepast als middel om de hevigheid van de 15 plaatselijke reactie te schatten. Anti-allergische’ geneesmiddelen remmen deze reactie. Deze methode is beschreven door OVARY (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed. Brown:
Pergamon Press.
Als proefdieren werden mannelijke ratten met een gewicht van 180-220 g 20 in groepen van zeven gebruikt.
Bereiding van het antigeen voor de sensibilisering (met aluin neergeslagen eiwit).
1. Men wast 120 g AlfOH)^ gel in 140 ml zoutoplossing (het gebruik van een macereerapparaat vergemakkelijkt het mengen).
25 2. Men centrifugeert ongeveer 10 minuten bij 3.000 r.p.m.
3. Men suspendeert het neerslag met 300 ml eiwitpoeder in zoutoplossing (1,3 mg/ml) en laat 30 minuten staan.
4. Men centrifugeert 10 minuten bij 3.000 r.p.m.
5. Men weegt het vochtige neerslag en voegt per gram 1 ml zout-30 oplossing toe. Men bewaart het antigeen in de koelkast. De hoeveelheic 790 59 56 .* _ 6 _ is voldoende voor 60 ratten voor een driedaags sensibiliserings-programma.
Bereiding van het antiserum (anti-eiwit).
1· Men injecteert 1 ml van het met aluin neergeslagen eiwit sub-5 cutaan bij ratten van 180-200 g op de dagen 0,2 en 4.
2« Men neemt de ratten bloed af op de 14e dag door cardiale punctie of via de dorsale abdominale aorta.
3. Men voegt gelijke delen serum van elk dier bijeen en mengt grondig.
10 4, Men bewaart monsters van 2 ml bij -20°C in kunststof buisjes.
Serumverdunninq voor PCA.
Men verdunt het anti-serum voor de sensibilisering zodanig, dat een intradermale injectie van 0,1 ml bij blanco proefdieren een gemiddeld resultaat van één enkele vlek tussen 2,0 en 3,5 bij toepassing 15 van een vier punten systeem geeft.
Methode.
(A) SENSIBILISERING: de ratten worden verdoofd met Nembutal (40-60 mg/kg i.p.) en vervolgens gesensibiliseerd door vier intradermale. injecties van elk-0,1 ml op. de geschoren rug. Men laat de dieren 20 cjan drie dagen met rust om de sensibilisering te laten ontwikkelen.
(B) PRIKKELINGt men dient de gesensibiliseerde ratten oraal of intraveneus het geneesmiddel toe onmiddellijk véér intraveneuze prikkeling via de oppervlakkige penisader met 1 ml van een mengsel van antigeen en Evans' blauw (1 mg eiwitpoeder in 0,5 ml zoutoplossing 25 plus 0,5 ml λ% Evans' blauw). Men versnelt de injecties door toepassi ig van een automatische zelf-vullende glazen injectiespuit van 1 ml.
De "geprikkelde" ratten worden na 30 minuten gedood (gewoonlijk door doorsnijden van het ruggemerg) en hun huid op de rug wordt verwijderd, De mate en het oppervlak van blauwkleuring, dat evenredig is met de 30 anafylactische reactie, wordt gewaardeerd volgens een vier punten- 790 5 9 56 * + * _ 7 _ waarderings-systeem.
Berekeningen.
1. Totaalresultaat voor de plaatsen 1, 2, 3 en 4 = X 2« Gemiddelde waarde van X voor elke groep = X
53. X t = X voor de testgroep X c = X voor de blancogroep
4. % remming = X c -» 3C t ^ TOO
X c 1 5«. ED^q = dosis van het geneesmiddel, die 50$ remming geeft.
10 ED^o waarden voor volgens de passieve cutane anafylaxie- proef bij ratten onderzochte verbindingen zijn vermeld in onderstaando tabel.
Verbinding van ^5Q
voorbeeld 7. I I
. mg/kg ï.v. mg/kg p.o.
15 I 0,073 0,73 III 0,20 IV 0,12 0,71 V 0,83 VI 3,13 20 VII 0,073
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten, die. tenminste één verbinding met formule 1 of een fysiologisch * verdraagbaar zout daarvan in combinatie met een farmaceutische drager of excipiens bevatten.
25 Voor geneeskundige doeleinden kunnen de verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch verdraagbare zouten in vaste of vloeibare vorm opgenomen worden in gebruikelijke farmaceutische preparaten, desgewenst 790 59 56 * _ 8 _ in combinatie met andere aktiéve bestanddelen. De preparaten kunnen bijvoorbeeld geschikt zijn voor orale, rectale of parenterale alsmede plaatselijke toediening. Bij voorkeur toegepaste toedieningsvoimen zijn tabletten, beklede tabletten, gelatine-capsules, korrels, 5 suppositoria, siropen, aerosolen, cremes, zalven en oplossingen, bijvoorbeeld voor injectie.
Het werkzame bestanddeel kan opgenomen worden in gewoonlijk in farmaceutische preparaten toegepaste excipiëntia, zoals bijvoorbeeld talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, 10 al dan niet waterige dragers, vette stoffen van dierlijke of plant- < aardige oorsprong, parcffinederivaten, glycolen, verschillende bevoch-tigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgatoren en/of conserveermiddelen.
Met voordeel geeft men do preparaten de vorm van doseereenheden, 15 waarbij elke eenheid voorziet in een bepaalde dosis aktief bestanddeel. Geschikte doseereenheden voor volwassenen bevatten 0,25 tot 100 mg, bij voorkeur 1 tot 25 mg werkzaam bestanddeel. De orale dagelijkse dosis, die kan variëren afhankelijk van de toegepaste verbinding, de te behandelen patiënt ende betreffende aandoening, kan bijvoorbeeld' 20 0,25 tot 100 mg per dag voor volwassenen bedragen,
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden.
VOORBEELD 1: IMÏDAZ0- [ï,2-a] -CHIN0XALINE-2-CARB0NZUUR.
Trap A; 1-carbethoxycarbonylmethyl-2-aminochinoxalinium-bromide.
25 Men roert een oplossing van 0,9 g 2-aminochinoxaline en 1,25 g ethyl-broompyruvaat in 25 ml dimethoxyethaan een nacht bij kamertemperatuur, waarbij men het quaternaire zout in de vorm van een lichtgele kristailijne vaste stof verkrijgt (1,58 g).
Trap B: ethyl-imidazo-|j,2-aJ-chinoxaline-2-carboxylaat.
30 _ Men kookt een suspensie van 0,4 g l-carbethoxycarbonylmethyl-2- 790 5 9 56 _ 9 _ -aminochinoxaliniumbromide in 15 ml ethanol 2 uur onder terugvloei-.koeling, waarbij men een heldere oranje oplossing verkrijgt. Door concentratie van de oplossing tot de helft van het volume verkrijgt men 0,25 g ethyl-imidazo-[l,2-a]-chinexaline-2-carboxylaat in de voim van 5 een lichtgele kristallijne vaste stof. Herkristallisatie in ether/ methanol levert zachte witte naaldjes met een smeltpunt van 184-187°C (verzegelde buis).
Analyse i
Gevonden: 64,80$ C 4,66$ H 17,47$ N
10 3erekend: 64,72$ C 4,60$ H 17,42$ N
Trap C: imidazo-0,2-a]-chinoxaline-2-carbonzuur
Men behandelt een suspensie van 0,63 g ethyl-imidazo-£i,2-qj- -chinoxaline-2-carboxylaat in 30 ml water en 10 ml ethanol met 10 ml /an een IN natriumhydroxydeoplossing en kookt het reactiemengsel 1 uui 15 ander terugvloeikoeling, waarbij men een heldere gele oplossing ver-e \ crijgt. Men verwijdert de ethanol onder vacuüm en zuurt de waterige splossing aan met geconcentreerd zoutzuur, waarbij imidazo 0,2-a3~ -chinoxaline-2-carbonzuur zich afscheidt in de voim van een bruingele cristallijne vaste stof (0,6 g, smeltpunt 274-275°C).
20 Analyse: C^H^N,^
Sevonden: 61,82$ C 3,33$ H 19,71$ N 3erekend: 61,97$ C 3,31$ H 19,71$ N
; Voorbeeld II: ETHYL-7,8-DICHL00R-IMIDAZ0- [ï, 2-a] -CHIN0XALINE-2-CARB0XY _MT. Trap A: 1-carbethoxycarbonylmethyl-2-amino-6,7-dichloorchinoxaliniui*-25 jromide.
Men roert een oplossing van 0,2 g dichlooraminochinoxaline en 3,2 g ethyl-broompyruvaat in 15 ml droge tetrahydrofuran 24 uur bij camertemperatuur, waarbij men het quaternaire zout in de voim van een Lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt (0,1 g). Nadat men het 30 Eiltraat gedurende verscheidene dagen heeft laten staan, scheidt zich 790 59 56 ^ - -v - ίο _ een tweede hoeveelheid van het quaternaire zout in de vorm van een geel-bruine kristallijne vaste stof af (0,065 g). Totale opbrengst: 0,165 g.
Trap B: Bereiding van ethyl-7,8-dichloorimidazo-jJ,2a3-chinoxaline-2-5 -carboxylaat, Mën roert een suspensie van 0,3 g 1-carbethoxycarbonylmethyl-2--amino-6,7-dichIaorchinoxaliniumbromide· in 400 ml ethanol onder koken onder terugvloeikoeling, waarbij men in 1i uur een heldere oplossing verkrijgt. Men concentreert de oplossing tot ongeveer 20 ml, waarbij 10 ethy1-7,8-dichloorimidazo-|j,2-a]-chinoxaline-2-carboxylaat zich afscheidt in de voim van een zachte roze kristallijne vaste stof (0,22 c, smeltpunt: 297-299°C).
ferkristallisatie van het produkt in ethanol levert lichtroze/witte zachte naaldjes.
15 ANALYSE: C^N^Clg
Bevonden: 50,17$ C 2,93% H 13,48$ N 23,30$ Cl Berekendr 50,32$ C 2,90$ H 13,55$ N 22,90$ Cl
Het dichlooraminochinoxaline kan bereid worden volgens de hierna volgende methoden: 20 a) Bereiding van 7,8-dichlooralloxazine
Men roert een oplossing van 10 g 4,5-dichloor-o-fenyleendiamine, ? g alloxan-hydraat en 1,5 g boorzuur in 250 ml ijsazijn één nacht jij kamertemperatuur, waarbij men een bruin/zwarte oplossing verkrijgt, «raaruit zich een geel/bruingele kristallijne vaste stof afscheidt.
25 Hen filtreert het alloxazine en wast goed met water (opbrengst 15,0 g, smeltpunt ^ 370°C).
?) Bereiding van 2-amino-6y7-dichloorchinoxaline
Men verhit een oplossing van 2 g dichlooralloxazine in 10 ml geconcentreerd zwavelzuur geleidelijk onder roeren tot 240°C en houdt 30 i§ oplossing 10 minuten op deze temperatuur* Men koelt het reactie- 790 5 9 56 -s- -% _ 11_ mengsel, giet het uit in ijs, maakt basisch met natriumhydroxyde en extraheert verscheidene malen met ether, waarbij men het dichloor-aminochioxaline in de voim van een oranje kristallijne vaste stof verkrijgt (0,73 g, smeltpunt: 220°C), 5 ANALYSE: CgH^C^
Gevonden: U,96% C 2,55# H 19,23^ N Berekend: 44,89£ C 2,35% H 19,63# N
Voorbeeld III: 7,8-DICHLOORIMIDAZO- D,2-a]-CHIN0XALINE-2-CARB0NZUUR.
Men roert een suspensie van 0,5 g ethyl-7,8-dichloorimidazo-]j,2-c ]-10 -chinoxaline-2-carboxylaat in 60 ml water, 20 ml ethanol en 20 ml IN natriumhydroxyde-oplossing gedurende 3 dagen. De vaste stof lost langzaan op en wordt vervangen door het onoplosbare natriumzout, dat men aanzuurt in suspensie (500 ml water), waarbij men het imidazo-chinoxalinecarbonzuur in de voim van een witte kristallijne vaste stof 75 verkrijgt (0,4 g).
IR Spectrum (KBr) - OH = 3450 cms"^ CH = 3140 cms ^ (imidazool CH), CO = 1695 cms"^
Voorbeeld-IV; 7- en 8-chloorimidazo-7[j,2-a]-chinoxaline-2-carbonzuur«
Trap A: 1-carbethoxycarbonylmethyl-2-amino-6- en 20 7-chloorchinoxaliniumbromide.
Men roert een oplossing van 3 g 6-en 7-chloor-2-amino-chinoxalim en 3,5 g ethyl-broompyruvaat in 100 ml dimethoxyethaan één nacht bij kamertemperatuur, waarbij men de gemengde quatemaire zouten in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt (3,14 g).
25 Nadat men het filtraat verscheidene dagen heeft laten staan, verkrijgt nen nog twee hoeveelheden van 1,05 g en 0,28 g van het zout. De totale opbrengst van de quaternaire 6- en 7-chloor-2-amino-chinoxaliniumzout€ n bedraagt 4,47 g.
Trap B:ethyl-7- en ethyl-8-chloorimidazo- {1,2-aJ-chinoxaline-2-carbox)laat.
30 _ Men roert een suspensie van de gemengde quaternaire 790 59 56 _ 12_
5 V
1-carbethoxycarbonylmethyl-2-amino-6-chloorchinoxalinium- en l-carbethoxycarbonyl-methyl-2-amino-7-chloorchinoxaliniumzouten in 250 ml ethanoi H uur onder koken onder terugvloeikoeling, waarbij men een heidere oranje opiossing verkrijgt, waaruit bij concentreren 5 en koeien een zachte iichtroze-witte kristallijne vaste stof afscheid- , die bestaat uit een mengsel van 7- en 8-chioorimidazochinoxaiine (2,0 g, smeltpunt 220-227°C). Pogingen om de isomeren door kolomchro-matografie te scheiden faaXden, doch na chromatografie werden de zuivere gemengde isomeren (mengsei van ongeveer lil) verkregen in de vorm 10 van een zachte witte kristaiXijne vaste stof met een smeltpunt van 231-243°C.
ANALYSE: C^H^N^Cl Gevonden: 56.60$ C 2,74% H 15,14# N Berekend: 56,62% C 3,63$ H 15,25$ N 15 Trap C: 7— en 8-chloorimidazo-[ï ,2-a]-chinoxaline-2-carbonzuur
Men roert een suspensie van de gemengde ethyi-7- en ethyl-8--chioorimidazo-fl,2-qJ-chinoxaline-2-carboxylab«n.(0,6g) in 60 mi water, 20 ml ethanol en 10 mi IN natriumhydroxyde-oplossing gedurende twee dagen, waarbij men 0,54 g van een witte korreivormige vaste 20 stof verkrijgt, die bestaat uit een mengsel van de natriumzouten. Men suspendeert de vaste stof in 400 ml water en zuurt aan met geconcentreerd zoutzuur, waarbij de gemengde chloorimidazochinoxaline-carbonzuren zich afscheiden in de vorm van een witte kristallijne vaste stof (0,49 g).
25 Het monochloorchinoxaline van trap A kan op de volgende wijze bereid worden: 3ereiding van 8-chloor- en 7-chloor-alloxazine,
Men roert een oplossing van 11 g 4-chloor-o-fenyleendiamine, 10 g alloxan-hydraat en 0,64 g boorzuur in 150ml ijsazijn één nacht, 30 waarbij men de chlooralloxazinen in de voim van een lichtgele-bruine 790 5 9 56 - 13.
kristallijne vaste stof verkrijgt. Na wassen met heet water en hete ethanol verkrijgt men 14 g van een lichtgele kristallijne vaste stof. Bereiding van 6- en 7-chloor-2-aminochinoxaline.
Men verwarmt een oplossing van 8-chloor- en 7-chloor-alloxazine 5 (10 g) in 50 ml geconcentreerde zwavelzuur geleidelijk tot 240°C en houdt de oplossing 10 minuten op deze temperatuur. Men giet het gekoelde reactiemengsel uit op ijs, maakt basisch met natriumhydroxyde en extraheert met ether. Door afdampen van het oplosmiddel verkrijgt men een mengsel van 6- en 7-chloor-2-aminochinoxaline in de voim van 10 een gele kristallijne vaste stof (5 g, smeltpunt 197-203°C na her- kristallisatie in ethanol). Pogingen om te isomeren door kristallisatie of chromatografie te scheiden faalden.
Voorbeeld V: 4-ETH0XYIMIDAZ0-[ï ,2-a]-CHIN0XALINE-2-CARB0NZUUR.
Trap A: l-carbethoxycarbonylmethyl-2-amino-3-chloorchinoxaliniumbromice. 15 Men roert een oplossing van 9 g 2-amino-3-chloorchinoxaline en 12 g ethyl-broompyruvaat in 180 ml dimethoxyethaan gedurende één nachi, waarbij men het quaternaire zout in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt (5,33 g). Nadat men het filtraat verscheidene dagen in de koelkast heeft laten staan verkrijgt men nog twee 20 hoeveelheden van 1,20 en 3.62 g van het quaternaire zout. De totale opbrengst bedraagt 10,22 g.
Trap B: ethyl-4-ethoxyimidazo-|j,2-aJ-chinoxaline-2-carboxylaat.
Men verhit een suspensie van 3,5 g l-carbethoxycarbonylmethyl-2--amino-3-chloorchinoxaliniumbromide in 250 ml ethanol één uur onder 25 <oken onder terugvloeikoeling, waarbij men een heldere lichtgele oplossing verkrijgt, die men tot de helft van het volume concentreert sn laat afkoelen, waarbij men ethyl-4-(5H)-oxoimidazo-jjl,2-a]-chinoxa-Line-2-carboxylaat in de vorm van een witte kristallijne vaste stof verkrijgt (1,0 g). Men concentreert het filtraat verder, waarbij men 30 1^04 g van een witte kristallijne vaste stof verkrijgt, die bestaat uit 790 5 9 56 V' **ν _J4 _ een mengsel van het oxoimidazochinoxaline en O-ethyl-imidazochinoxaline. Men scheidt de produkten op een silicagelkolom onder toepassing van ethylacetaat als elutiemiddel, waarbij men de O-ethylverbinding in de voim van een witte kristallijne vaste stof verkrijgt (0,55 g).
5 Trap C; 4-ethoxyimidazo |,2-a]chinoxaline-2-carbonzuur.
Men roert een suspensie van 0,5 g O-ethyl-imidazochinoxaline in 50 ml water, 15 ml. ethanol en 8 ml IN natriumhydroxyde-oplossing gedurende één nacht, waarbij men een heldere kleurloze oplossing verkrijgt. Door aanzuren met geconcentreerd zoutzuur verkrijgt men 4-ethcxy-10 -imidazo[1,2-a3chinoxaline-2-carbonzuur met een smeltpunt van 220-222°C.
ANALYSE: C^H^NgOg, 1/2H20 Gevonden: 59,04$ C 4,54$ H 15,74$ N Berekend: 58,64$ C 4,54$ H 15,78$ N
15 Voorbeeld VI: 4-CARBAM0YL-IMÏDAZ0- [l, 2-^j -CHIN0XALINE-2-CARB0NZUUR.
Trap A: 1-carbethoxycarbonylmethyl-2-amino-3-carbamoyl-chinoxalinium-bromide.
Men roert een oplossing van 1 g 2-amino-3-carbamoylchinoxaline (bereid uit 2-chloor-3-carbethoxychinoxaline volgens de methode van 20 A.H. Gowenlock, G.T. Newbold & F.S. Spring - JCS (1945) 622-625) in 50 ml dimethoxyethaan gedurende 2 dagen met ethyl-broompyruvaat, waarbij nen het quaternaire zout in de vorm van een gele kristallijne vaste stof verkrijgt (1,44 g).
Trap B: Ethyl-4-carbamoylimidazo-Q,2-q]-chinoxaline-2-carboxylaat.
' 25 Men roert een suspensie van 1,0 g van het quaternaire zout in 100 ml ethanol H uur onder koken onder terugvloeikoeling, waarbij mer een heldere gele oplossing verkrijgt. Door concentratie van de oplossing verkrijgt men het carbamoylimidazochinöxaline in de vorm van een Lichtgele kristallijne vaste stof (0,55 g). Door herkristallisatie 30 Ln ethanol verkrijgt men het produkt in de voim van zachte witte naalcjes 790 5 9 56 * ' ^ _ 15_ (smeltpunt 28Q-284°C).
ANALYSE: C Η N 0 - 14 12 4 3
Gevonden: 58,78% C 4,35$ H 19,51% N
Berekend: 59,15% C 4,25$ H 19,71% N
5· Trap C: 4-carbamoylimidazo 0,2-aj chinoxaline-2-carbonzuur.
Men roert een suspensie van 0,315 g van de- ester in 35 ml water, 12 ml ethanol en 6 ml IN natriumhydroxyde-oplossing gedurende 1 nacht, waarbij men een witte suspensie van het natriumzout verkrijgt.
Men zuurt de suspensie aan met zoutzuur, waarbij men het carbonzuur 10 in de vorm van een geel/bruine kristallijne vaste stof verkrijgt (0,28 g, smeltpunt: 298-300°C).
ANALYSE: C]2H8N40a , Η£0
Gevonden: 52,12% C 3,61% H 20,02# N
Berekend: 52,56% C 3,68$ H 20,43$ N
15 Voorbeeld VII:
Tri-(hydroxymethyl)methylammonium-imidazo-(1,2-a)chinoxaline-2--carboxylaat».
Men roert een suspensie van 2,5 g imidazo(1,2-a)chinoxaline--2-carbonzuur en 1,5 g tri-(hydroxymethyl)methylamine in 2 1 methanol 20 onder koken onder terugvloeikoeling tot alle vaste stoffen zijn opgelost. Men dampt de oplossing in tot ongeveer 70 ml, koelt en filtreert en verkrijgt 2,9 g tri-(hydroxymethyl)methylammonium-imidazo-(1,2-a) chinoxaline-2-carboxylaat (opbrengst 72%, smeltpunt 242-244°C),
Analyse:. Gevonden 0 53,13 H 5,43 N 16,51 %
25 Verwacht voor . 0,25 h^O
C 53,17 H 5,51 N 16,53%
Voorbeeld VIII:
Matriumimidazo(1,2-a)chinoxaline-2-carboxylaat.
Men voegt druppelsgewijs onder roeren een 2N natriumhydroxyde-30 oplossing in water toe aan een suspensie van 2 a imidazoH.2-q^chinoxd- 790 59 56 **· <r _16 _ line-2-carbonzuur in 20 ml water tot de vaste stof is opgelost (uiteindelijke pH 9-10), Men voegt dan aceton toe en filtreert de neergeslagen vaste stof af, waarbij men 1,8 g natrium-imidazo(1,2-a)-chinoxaline-2-carboxylaat verkrijgt. Smeltpunt 300°C.
5 Voorbeeld IX;
Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: - imidazo-|i^2-a”!-chinoxaline-2-earbonzuur 2 mg - excipiens (lactose, talk, zetmeel, magnesiumstearaat) voldoende voor een tablet van ............................. 100 mg 10 Voorbeeld X:
Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: - 7,8-dichloorimidazo- [l,2-aj-chinoxaline-2-carbonzuur ···.··. 2 mg - excipiens (lactose, talk> zetmeel, magnesiumstearaat) voldoende voor een tablet van ··»·.·.·.·.·.·..·*·...·.····· 100 mg 15 Voorbeeld XI:
Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: - tri-(hydroxymethyl)methylammonium-imidazo-(l,2-a)chinoxaline-2- -earboxylaat 2 mg - excipiens (lactose, talk, zetmeel, magnesiumstearaat) 20 voldoende voor een tablet van ···...·······.··»·,··,··.·.·· 100 mc.
- conclusies - 790 5 9 56
Claims (10)
1. Verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, X een waterstofatoom, een alkoxygroep met 1-5 koolstof-atomen of een carbamoylgroep voorstelt en Y en Z al dan niet gelijk 5 zijn en elk een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstellen, als-* mede zouten daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een waterstofatoom of een ethylgroep voorstelt, X een waterstofatoom of een ethoxygroep voorstelt en Y en Z al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom 10 of chlooratoom voorstellen, alsmede zouten daarvan.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R een waterstofatoom voorstelt, X een waterstofatoom of een ethoxygroep voorstelen Y en Z al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom of chlooratoom voorstellen, alsmede zouten daarvan. 15 4,t Verbinding volgens conclusie 1-3, waarin R, X en Z elk een waterstofatoom vooirirellen en Y een waterstof-of chlooratoom voorstelt, alsmede zouten daarvan.
5. Een verbinding gekozen uit: imidazo 0,2-a}chinoxaline-2-carbonzuur, 20 ethyl-7,8-dichloorimidazo 0,2-a]chinoxaline-2-carboxylaat, 7,8-dichloorimidazo 0,2-q]chinoxaline-2-carbonzuur, 7- chloorimidazo 0,2-ö3 chinxaline-2-carbonzuur, 8- chloorimidazo [l,2-a3chinoxaline-2-carbonzuur, 4Lethoxvimidazo chinoxaline-2-carbonzuur._ 790 5 9 56 _ 18 _ en 4-carbamoylimidazo£lf2-aJ chinoxaline-2-carbonzuur en zouten daarvan.
6. Eén der verbindingen gekozen uit: Tri-(hydroxymethyl)methylammonium-imidazo-( 1,2-a)chinoxaline-2-5 -carboxylaat en natrium-imidazo-(1,2-a)chinoxaline-2-carboxylaat.
7. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, en hun zouten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin X, Y en Z de in conclusie 1 genoemde betekenissen be- TO zitten, laat reageren met een verbinding met formule 3 van het formuleblad,. waarin Hal een halogeenatoom en R' een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, onder vorming van een verbinding met for- * mule 4 van het formuleblad, waarin X, Y, Z, R' en Hal de eerder genoemde betekenissen bezitten, de aldus verkregen, verbinding met for-15 mule 4 onderwerpt aan een ringsluiting door verhitting onder vorming van'een verbinding· met. formule la van het. formuleblad, waarin X, Y, Z en R' de eerder genoemde betekenissen bezitten, de aldus verkregen verbinding met formule la desgewenst onderwerpt aan de inwerking van een anorganisch of organisch zuur onder vorming van een zout of aan 20 een hydrolyse onder vorming van het overeenkomstige zuur met formule Tb van het formuleblad, waarin X, Y en Z de eerder genoemde betekenissen bezitten, en de aldus verkregen'verbinding met formule 1b desgewenst omzet in een zout of ester.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, me t het kenmerk, 25 dat men de reactie van de verbinding met formule 2 met de verbinding net formule 3 uitvoert in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dimethoxyethaan of tetrahydrofuran, de ringsluitinc 780 5 9 56 I « _ 19_ uitvoert door verhitting, bij voorkeur op de temperatuur, waarbij het reacügmengsel kookt onder terugvloeikoeling, met voordeel in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals een alcohol met 1-5 koolstof atomen, bijvoorbeeld ëthanol, en de hydrolyse van het produkt met 5 formule la uitvoert met behulp van een alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld natrium-of kaliumhydroxyde. 9* Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 en hun fysiologisch verdraagbare zouten· 10 10, Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen met formule 1, zoals; gedefinieerd in conclusies 2', 3 of 4 en hun fysiologisch verdraagbare zouten,
11. Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen van conclusie 5 en hun fysiologisch verdraagbare zouten·
12. Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen volgens conclusie 6.
13. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel tenminste één van de in conclusies ?-12 beschreven geneesmiddelen bevat. 790 59 56 793343/Ar COOR _/ r\ zvs^v/HV’ I (1) .·*. Z\v/\>/N Μ2 yv I J (2) Hal - CH2 - CO - COOR’ (3) Θ Hal CH--C0-C00R’ • I 2 (4) ROUSSEL UCLA? 790 5 9 56
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7831934 | 1978-08-02 | ||
| GB7831934 | 1978-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905956A true NL7905956A (nl) | 1980-02-05 |
Family
ID=10498811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905956A NL7905956A (nl) | 1978-08-02 | 1979-08-02 | Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254123A (nl) |
| JP (1) | JPS5522682A (nl) |
| AT (1) | AT370734B (nl) |
| AU (1) | AU528158B2 (nl) |
| BE (1) | BE878028A (nl) |
| CA (1) | CA1121353A (nl) |
| CH (1) | CH641806A5 (nl) |
| DE (1) | DE2931418A1 (nl) |
| DK (1) | DK324979A (nl) |
| ES (1) | ES483039A1 (nl) |
| FR (1) | FR2432520A1 (nl) |
| HU (1) | HU178089B (nl) |
| IL (1) | IL57785A (nl) |
| IT (1) | IT1162359B (nl) |
| LU (1) | LU81565A1 (nl) |
| NL (1) | NL7905956A (nl) |
| PT (1) | PT70013A (nl) |
| SE (1) | SE439308B (nl) |
| ZA (1) | ZA793843B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS582508A (ja) * | 1981-06-26 | 1983-01-08 | Central Res Inst Of Electric Power Ind | 接触燃焼による加熱方法 |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| SE462338B (sv) * | 1982-04-28 | 1990-06-11 | Roussel Uclaf | Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma |
| JPS60144557A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-07-30 | Susumu Nakagawa | 湯沸し器における湯沸し熱源たるセラミツク発熱体の発熱方法 |
| JPS6367711U (nl) * | 1986-10-23 | 1988-05-07 | ||
| WO1992022552A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | The Upjohn Company | IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES |
| TR200001728T2 (tr) | 1997-11-11 | 2000-09-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Birleşik pirazin türevleri |
| US8415353B2 (en) * | 2008-03-04 | 2013-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-quinoxaline and amino-quinoline compounds for use as adenosine A2a receptor antagonists |
| WO2017037604A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Bheema Rao Paraselli | Novel fyn kinase inhibitors |
| CN106800493B (zh) * | 2017-01-16 | 2020-06-30 | 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 | 一种芳硝基还原为芳胺的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| GB1551166A (en) * | 1976-03-22 | 1979-08-22 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo (1,5-a)quinoxaline-3-carboxylic acid and derivatives thereof |
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| GB1538479A (en) * | 1976-05-21 | 1979-01-17 | Roussel Labor Ltd | Imidazobenzoxazines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
-
1979
- 1979-07-10 SE SE7906011A patent/SE439308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 IL IL57785A patent/IL57785A/xx unknown
- 1979-07-13 FR FR7918216A patent/FR2432520A1/fr active Granted
- 1979-07-25 AT AT0514379A patent/AT370734B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 ZA ZA00793843A patent/ZA793843B/xx unknown
- 1979-07-30 US US06/061,626 patent/US4254123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-31 HU HU79RO1033A patent/HU178089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 JP JP9686979A patent/JPS5522682A/ja active Granted
- 1979-08-01 CA CA000333014A patent/CA1121353A/fr not_active Expired
- 1979-08-01 ES ES483039A patent/ES483039A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 BE BE0/196568A patent/BE878028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 LU LU81565A patent/LU81565A1/fr unknown
- 1979-08-01 PT PT70013A patent/PT70013A/pt unknown
- 1979-08-01 AU AU49462/79A patent/AU528158B2/en not_active Ceased
- 1979-08-01 DK DK324979A patent/DK324979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-01 IT IT49927/79A patent/IT1162359B/it active
- 1979-08-02 CH CH710579A patent/CH641806A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-02 DE DE19792931418 patent/DE2931418A1/de active Granted
- 1979-08-02 NL NL7905956A patent/NL7905956A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL57785A0 (en) | 1979-11-30 |
| FR2432520B1 (nl) | 1982-11-12 |
| DE2931418C2 (nl) | 1989-06-29 |
| IT1162359B (it) | 1987-03-25 |
| ATA514379A (de) | 1982-09-15 |
| FR2432520A1 (fr) | 1980-02-29 |
| AU4946279A (en) | 1980-02-07 |
| AT370734B (de) | 1983-04-25 |
| HU178089B (en) | 1982-03-28 |
| IL57785A (en) | 1984-01-31 |
| SE7906011L (sv) | 1980-02-03 |
| DK324979A (da) | 1980-02-03 |
| IT7949927A0 (it) | 1979-08-01 |
| ES483039A1 (es) | 1980-09-01 |
| ZA793843B (en) | 1980-09-24 |
| SE439308B (sv) | 1985-06-10 |
| DE2931418A1 (de) | 1980-02-28 |
| AU528158B2 (en) | 1983-04-14 |
| CA1121353A (fr) | 1982-04-06 |
| US4254123A (en) | 1981-03-03 |
| CH641806A5 (fr) | 1984-03-15 |
| JPH0141637B2 (nl) | 1989-09-06 |
| LU81565A1 (fr) | 1980-04-21 |
| PT70013A (fr) | 1979-09-01 |
| JPS5522682A (en) | 1980-02-18 |
| BE878028A (fr) | 1980-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0171372B1 (en) | Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations | |
| EP0463945B1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR900005518B1 (ko) | 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법 | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| DE19649460A1 (de) | Neue substituierte Pyrazolderivate | |
| SU986297A3 (ru) | Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей | |
| NL7905956A (nl) | Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| Duschinsky et al. | Studies in the Imidazolone Series. The Synthesis of a Lower and a Higher Homolog of Desthiobiotin and of Related Substances1 | |
| JPH0146514B2 (nl) | ||
| JP2002540114A (ja) | 有機ヒ酸化合物 | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| KR900003650B1 (ko) | (1h-테트라졸-5-일)-2(1h)-퀴놀리논, 나프티리디논 및 그의 제조방법 | |
| JPS62126180A (ja) | ７−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤 | |
| JPS6365672B2 (nl) | ||
| US4496569A (en) | Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| NL8403181A (nl) | 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
| JPS63500518A (ja) | 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体 | |
| JPH0114235B2 (nl) | ||
| EP0002562B1 (en) | Triazolo-quinoline derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| JPS6222993B2 (nl) | ||
| KR20020084296A (ko) | Ｃｃｋ 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| JPS6210091A (ja) | チエノ−１，２−チアゾ−ル誘導体、それの製造方法、それを含有する製剤およびそれを脂質降下剤として使用する方法 | |
| US3542777A (en) | Derivatives of 9-pyridylalkyl-1,2,8,9-tetraazaphenalenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |