KR900005518B1 - 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900005518B1
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Abstract

내용 없음.

Description

퓨로-(3, 4-C)-피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 퓨로-(3, 4-C)-피리딘으로부터 유도되는 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이들 화합물은 하기의 일반식(Ⅰ)의 1,3-디하이드로-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘 유도체 및 치료상 허용가능한 그 부가염이다.
Figure kpo00001
[식중, A1및 A2는 각각 독립적으로 탄소수 1-5개의 직쇄상 포화 또는 불포화 탄화수소기, 환(ring)원자 6개까지의 복소환기, 카보모노사이클기, 페닐알킬기 또는 페닐아케닐기를 나타내며, A1및 A2로 표시되는 각각의 기는 비치환이거나, 또는 1개 또는 그 이상의 염소 또는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 탄소기 1-5개의 알킬기, 탄소수 1-5개의 알콕시기, 탄소수 1-5개의 알킬티오기, 각 알킬기가 1-5개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기 각 알킬기 및 알콕시기가 1-5개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노 알콕시기, 또는 알콕시기 1-5개의 탄소원자를 갖는 α- 또는 β-알콕시-N-피롤리디닐기로 치환되어 있다]
본 발명에 따른 화합물은, 주로 이뇨, 혈압강하 및 신장보호의 분야에서 흥미있는 치료활성을 갖고 있으며, 또한 항 히스타민제로서도 유용하다.
본 발명은 또한, 상기에서 정의된 바와같은 일반식(Ⅰ)의 1,3-디하이드로-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘 유도체의 제조방법을 제공하며, 이 방법은, (1) 하기의 일반식 :
Figure kpo00002
[식중, A1은 전기한 바와같다]의 제2알코올인 α 4,3-O-이소프로필리덴-1-메틸-5-(1-하이드록시-1-A1)-메틸피리딘을 임의의 공지기술, 예컨대, 이산화망간을 사용하여 산화시켜서 케톤을 생성시키고, (2) 결과로서 얻어진 케톤을 비등하는 디에틸에테르중에서 마그네슘의 존재하에 일반식 XA2[식중, X는 Br 또는 I를 나타내며, A2는 전기한 바와같다]의 화합물과 반응시키며, (3) 결과로서 얻어진 제3알코올을 산성제로 처리하여 이소프로필리덴환의 개열 및 3, 4-환화 작용을 일으키는 것으로 구성된다. 출발물질인 제2알코올은 본 출원인의 특허출원번호 제82-536호 명세서에 기재된 방법에 따라 얻어진다.
본 발명에 따른 방법은 다음과 같은 반응 도식으로 표시된다.
Figure kpo00003
본 발명은 또한, 상기에서 정의된 바와같은 일반식(Ⅰ)의 퓨로-(3,4-C)-피리딘 유도체와 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체로 구성되는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예증된다.
[실시예 1]
1,3-디하이드로-3,3,6-트리메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
교반장치, 가열장치, 냉각장치가 장착된 3ℓ 반응기를 미리 질소 순환시킨 다음 3.47g(0.143몰)의 마그네슘을 붓는다. 그런다음 100㎖의 증류된 디에틸에테르내에 용해된 20.3g(0.143몰)의 메틸 아이오다이드를 교반하면서 천천히 부가한다. 혼합물을 2-3시간 동안 환류시키고 10-15℃까지 냉각시킨 후 600㎖의 증류된 디에틸에테르내에 용해된 α 4,3-0-이소프로필리덴 피리독산 22.8g(0.11몰)을 천천히 가한다. 혼합물을 실내온도에서 12시간 동안 교반한 후감압하에서 디에틸에테를 증발시켜 없애버린다(출발 이차 알코올의 제조 마지막단계). 30.6g(0.142몰)의 피리디니움 클로로크로메이트를 가진 무수 메틸렌 디클로라이드 450㎖와 2.35g(0.0285몰)의 순수한 무수 소듐 아세테이트를 모두 한꺼번에 반응기내에 붓는다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 200㎖의 무수 에틸에테르를 첨가한 후 몇분동안 교반한다. 불용성 물질을 제거시킨후, 유기상을 여과하고 증발건조시켜 오일 생성물을 얻는다((2) 단계 끝).
이 생성물을 400㎖의 디에틸에테르내에 용해시키고 400㎖의 디에틸에테르, 20g(0.14몰)의 메틸 아이오다이드 및 3.45g(0.14몰)의 마그네슘을 2시간 동안 환류시켜 얻는 혼합물로 실온에서 12시간 동안 교반하면서 처리한다. 디에틸에테르를 감압하에 증발시켜 없앤다 ; 냉각후에 0.5ℓ의 클로로포름을 가하고 교반하면서 150㎖의 2N염산을 방울방울 떨어뜨린다. 2시간 동안 교반을 계속한 후 혼합물을 따라내고 침전물을 물로 씻은 다음 무수 소듐 설페이트상에 건조시키고 다시 디에틸에테르에 용해시키고, 재결정시킨 후, 세척하고 건조한다(3단계 끝).
얻어진 화합물을 실온에서 교반하면서 12시간 동안 100㎖의 농축 염산으로 처리한다. 얻어진 침전물을 에탄올로 두 번 처리한 후 아세톤으로 재결정한다. 생성물 15.9g(67%)은 247℃ m.p(Tottoli)의 엷은 노란색 물질이며, 이것을 성분 분석하면 일반식 C10H13NO2HCl과 잘 일치됨을 알게된다. 생성물은 실온에서 물에 잘 용해된다.
[실시예 2]
1,3-디하이드로-3-(n-펜틸)-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (3) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 n-펜틸 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 72%이며 222℃(Tottoli)의 m.p.를 가진다. 생성물은 성분 분석하면 일반식 C14H21NO2HCl과 잘 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 매우 잘 용해된다.
[실시예 3]
1,3-디하이드로-3-펜틸-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 69%이며 생성물은 m.p.245℃(Tottoli)의 크리임색 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C15H15NO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 4]
1,3-디하이드로-3-(p-클로로페닐)-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 p-클로로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 63%이며 생성물은 m.p.245℃(Tottoli)의 흰색 결정성 분말이다. 성분 분석하면 일반식 C15H14NO2HCl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 5]
1,3-디하이드로-3-(p-플로오로페닐)-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 p-플루오로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 71%이며 생성물은 m.p.238℃(Tottoli)의 흰색 결정성 분말이다. 성분 분석하면 일반식 C15H14FNO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 0.1N의 HCl에는 가용성이다.
[실시예 6]
1,3-디하이드로-3-(α-티에닐)-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 n-펜틸 브로마이드 대신 α-티에닐 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 74%이며 생성물은 m.p.198℃(Tottoli)이고 베이지색이다. 성분 분석하면 일반식 C13H13NO2SHCl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 물에 가용성이다.
[실시예 7]
1,3-디하이드로-3-[2-3,4,5-트리메톡시페닐)-에틸]-3,6-디메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 1-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄을 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 83%이며 생성물은 m.p.219℃(Tottoli)인 흰색물질이다. 성분 분석하면 일반식 C20H25NO5HCl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 가용성이다.
[실시예 8]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-(n-프로필)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 n-프로필 브로마이드를 사용하고 (3) 단계에선 에틸 아이오다이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 71%이며 생성물은 m.p.212℃(Tottoli)의 흰색 결정성 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C13H19NO2HCl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 9]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-(n-부틸)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 n-프로필 브로마이드 대신 n-부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 8에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 67%이며 생성물은 m.p.238℃(Tottoli)의 흰색 결정성 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C14H21NO2HCl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 가용성이다.
[실시예 10]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
n-프로필 브로마이드 대신 페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 8과 같은 방법으로 얻는다. 수율은 66%이며 생성물은 m.p.234℃(Tottoli)의 흰색 결정성 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C16H17NO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 11]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-(p-클로로페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
n-프로필 브로마이드 대신 p-클로로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 8에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 77%이며 생성물은 215℃(Tottoli)의 크림색 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C16H16ClNO2과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 12]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-m-트리플루오로메틸페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
n-프로필 브로마이드 대신 m-트리플루오로메틸페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 8에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 69%이며 생성물은 m.p.207-208℃(Tottoli)의 흰색 결정성 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C16H16F3NO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다. 0.1NHCl에선 가용성이다.
[실시예 13]
1,3-디하이드로-3-에틸-3-(α0퓨틸)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
n-프로필 브로마이드 대신 α-퓨틸 브로마이드를 사용하여 실시예 8에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 73%이며 생성물은 192℃(Tottoli)에서 용해 및 분해되는 핑크색 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C14H15NO2HCl와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 14]
1,3-디하이드로-3-비닐-3-(p-메틸티오-페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 p-메틸티오-페닐 브로마이드를 사용하고 (3) 단계에선 비닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 63%이며 생성물은 200℃(Tottoli)의 m.p.를 가지는 크림색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C17H17NO2SHCl와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이나, 디메틸설폭사이드엔 가용성이다.
[실시예 15]
1,3-디하이드로-3-프로필-3-p-클로로페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
(1) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 p-클로로페닐 브로마이드를 사용하고 (3) 단계에선 프로필 아이오다이드를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 얻는다. 수율은 61%이며 생성물은 188-190℃(Tottoli)에서 용해 및 분해되는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C17H18ClNO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이며, 0.1NHCl엔 가용성이다.
[실시예 16]
1,3-디하이드로-3-디메틸아미노프로필-3-p-클로로페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 프로필 아이오다이드 대신 디메틸아미노-프로필 브로마이드를 사용하여 실시예 15에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 56%이며 생성물은 212℃m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C19H23N2O2Cl과 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이며 디메틸설폭사이드엔 가용성이다.
[실시예 17]
1,3-디하이드로-3,3-디페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계 및 (3) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 66%이며 생성물은 260℃m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 결정성 분말이다. 성분 분석하면 일반식 C20H17NO2와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 18]
1,3-디하이드로-3-페닐-3-(p-톨루일)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 페닐 브로마이드 대신 p-톨루일 브로마이드를 사용하여 실시예 17에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 73%이며 생성물은 253℃(Tottoli)에서 용해 및 분해되는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C21H19NO2SHCl와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 19]
1,3-디하이드로-3-페닐-3-(p-플루오로페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 P-플루오로페닐 브로마이드 대신 페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 17에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 74%이며 생성물은 295℃m.p. (Tottoli)를 가지는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C20H16FNO2HCl과 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 20]
1,3-디하이드로-3-(P-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 페닐 브로마이드 대신 P-트리플루오로메틸페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 17에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 71%이며 생성물은 248℃에서 용해 및 분해된다. 성분-분석하면 일반식 C21H16F3NO2HCl과 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 21]
1,3-디하이드로-3-(P-에톡시페닐)-3-페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 페닐 브로마이드 대신 P-에톡시페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 17에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 58%이며 생성물은 230℃m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 물질이다. 성분 분석하면 일반식 C22H21NO3HCl와 일치함을 알게된다. 이 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 22]
1,3-디하이드로-3-(P-디에틸아미노메톡시페닐)-3-페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (3) 단계에서 페닐 브로마이드 대신 P-디에틸아미노메톡시페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 16에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 56%이며 생성물은 202℃ m.p.(Tottoli)를 가지는 베이지색 분말이다. 성분 분석하면 일반식 C25H28N2O3와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 23]
1,3-디하이드로-3-P-[N-(α-메톡시피롤리디닐]-페닐-3-페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (3) 단계에서 페닐 브로마이드 대신 P-[N-(α-메톡시피롤리디닐)]-페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 17에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 73%이며 생성물은 189℃m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C25H26N2O3HCl과 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이다.
[실시예 24]
1,3-디하이드로-3,3-디-(P-폴루오로페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계 및 (3) 단계에서 메틸 아이오다이드 대신 P-플루오로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 71%이며 생성물은 236-239℃m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C20H15F2NO2와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 디메틸설폭사이드엔 가용성이다.
[실시예 25]
1,3-디하이드로-3-(α-퓨틸)-3-(P-메틸티오-페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (3) 단계에서 에틸 아이오다이드 대신 P-티오메틸페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 13에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 52%이며 생성물은 176℃ m.p.(Tottoli)를 가지는 베이지색 분말이다. 화합물은 실온에서 물에 약간 용해된다.
[실시예 26]
1,3-디하이드로-3,3-디-(α-퓨틸)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (3) 단계에서 에틸 아이오다이드 대신 α-퓨틸 브로마이드를 사용하여 실시예 13에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 56%이며 생성물은 184℃ m.p.(Tottoli)를 가지는 베이지색 분말이다. 성분 분석하면 일반식 C16H13NO4HCl과 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 약간 용해된다.
[실시예 27]
1,3-디하이드로-3-사이클로헥실-3-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 메틸 아이오다이드 대신 (1) 단계에선 2,3-디클로로페닐 브로마이드를 , (3)단계에선 사이클로헥실 브로망드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 76%이며 생성물은 195-197℃ (Tottoli)에서 용해 및 분해되는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C20H21Cl2NO2와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 0.1N HCl에는 가용성이다.
[실시예 28]
1,3-디하이드로-3-사이클로헥실-3-(P-클로로페닐-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 2,3-디클로로페닐 브로마이드 대신 P-클로로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 27에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 79%이며 생성물은 205-208℃ m.p.(Tottoli)를 가지는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C20H22ClNO2와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 0.1N HCl에는 가용성이다.
[실시예 29]
1,3-디하이드로-3-사이클로헥실-3-(P-폴루오로페닐)-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 (1) 단계에서 P-클로로페닐 브로마이드 대신 P-플루오로페닐 브로마이드를 사용하여 실시예 28에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 83%이며 생성물은 208-210℃ (Tottoli)에서 용해 및 분해되는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 일반식 C20H22FNO2와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 0.1NHCl에는 가용성이다.
[실시예 30]
1,3-디하이드로-3,3-디사이클로헥실-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘
위의 화합물은 각각의 단계에서 사이클로헥실 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻는다. 수율은 69%이며 생성물은 187-190℃ (Tottoli)에서 용해 및 분해되는 흰색 결정물이다. 성분 분석하면 C20H29NO2와 일치함을 알게된다. 화합물은 실온에서 물에 불용성이나 0.1n HCl에는 가용성이다.
[독성]
본 발명에 따른 화합물의 독성을 쥐 및 생쥐에서 경구투여하여 측정하였다. 쥐에게 5g/㎏, 생쥐에게 2g/㎏의 복용량을 투여하였으나 사망예는 전혀 없었으며, 따라서 LD50은 측정될 수 없었다.
쥐와 생쥐에게 6주동안 10, 60 및 360㎎/㎏의 복용량을 경구투여하여 아(亞)급성 독성을 실험하였다 : 사망에는 물론 측정가능한 인자에 대한 변화도 전혀 인정되지 않았다.
[약리학적 평가]
여러가지의 약리학적 시험에 의해, 분 발명의 화합물의 유용성이 증명되었다.
1') 쥐에 대한 배뇨성의 검토
이 시험은 체중 250-260g의 위스터(wistar) 수컷쥐를 사용하여 행하였다.
각각 8마리씩 들어있는 16군을 사용하였다 : 1군은 대조용으로, 1군은 참고 화합물로서의 티에닐 산으로 처리하고, 나머지 14군은 본 발명에 따른 화합물로 처리하였다. 이들 15군의 시험 동물은 모두 50㎎/㎏ 1일의 동일 복용량을 투여하였다.
동물들을 3일동안 처리하였으며 뇨를 수집하기 위해 대사용 상자(metabolic cage)내에 넣어놓았다 : 오염을 방지하기 위해 처리 기간에는 어떤 음식물이나 음료도 제공하지 않았다. 6시간 및 24시간후에 수집된 뇨의 부피를 측정하였다. 6시간 후 각 시험 동물들에 25㎖/㎏의 생리적 혈청을 투여하였다. 4일째에, 동물들에 마지막 처리를 하였으며, 디에틸에테르를 사용하여 약간 마취시킨 상태에서 후안과 혈맥동(retroorbitalsinus)으로 부터 혈액을 채취하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00004
2°) 혈압에 대한 작용
이 시험은 유도된 고혈압 상태에 있는 쥐에 대해, Indapamine과 비교하여 GOLDBLATT법에 의해 수행하였다. 이 방법은 잘 알려진 것이므로 상세한 설명은 생략한다. 이 방법에 있어서, 동일한 치료 용량으로, 본 발명의 화하물의 쥐의 혈압 강하에 있어서 동등한 작용을 나타낸다는 것이 인정되었다.
3°) 토기에 관한 실험적 과지방 혈중에 대한 작용
이 시험은 C.B. AMMERMAN 및 Coll의 방법(Am. J. PHYS(1961) 200, 75-79)에 따라 수행하였다 :
이 방법에 있어서는, 시험용 토끼에 5일간 음료를 주지 않음으로써 토기의 간내에 더 높은 콜레스테롤의 생합성을 유도한다. 6일후 복부 대동맥으로부터 혈액을 채취하여, 전체 지질, 트리글리세라이드, 전체 콜레스테롤, H이 콜레스테롤(셀룰로즈 아세테이트 상에서의 전기 영동후의 효소법)의 양을 측정한다.
간장을 절제하여 칭량한다. 모든 경우에 있어서, 투여는 3일째로부터 5일째까지 식도로 직접 수행하였다. 이러한 실험은 각각 6마리의 토기로 구성되는 15군에 대하여 동시에 수행되었다. 여기서, 2군은 대조용 군(통상적인 대조군 및 음식물을 주지않는 대조군)이고, 1군은 참조용군(음식물을 제공하지 않고, 티에닐 산으로 처리한 동물)이며, 나머지 12군은 본 발명의 화합물을 투여한 군이다. 대조용 이외의 상기한 13군에 대하여 각각 50㎎/㎏/일의 복용량을 투여하였다. 결과를 표 2에 나타내며, 표중의 기호 A-F는 다음의 의미를 나타낸다 :
A : 간의 무게(g)
B : 전체 기질(g/ℓ)
C : 트리글리세라이드(g/ℓ)
D : 전체 콜레스테롤(g/ℓ)
E : H이 콜레스테롤(g/ℓ, 두개의 컬럼)
F : L이 콜레스테롤(g/ℓ)
[표 2]
Figure kpo00005
여러가지 실험을 한 결과, 본 발명의 화합물은 화학적으로 동일한 족(thiazidic)에 속하는 공지된 이뇨제보다 좀더 좋은 이뇨효과를 가지고 있다는 것을 알 수 있다. 사람을 치료하는데 있어서, 혈압을 낮추는데는 통상적인 이뇨제와 같으나 환자의 고혈압증을 제한한다. 다른 중요한 점은 혈액중 지질의 비율을 현저히 저하시키는 것이다 : 이것은 매우 바람직한 작용이며, 그 이유는 이뇨제 처리를 한 환자들은 일반적으로 동맥 경화나 순환 부전등을 겪게되므로 지질의 비율을 낮추는 것이 매우 바람직하기 때문이다. 이러한 이유로 본 발명의 화합물은 환자를 보호하는데 더 좋은 이뇨제로서 고려될 수 있다.
[임상실험]
실시예 3,4 및 5의 화합물을 사용하여 127명의 환자에게 임상실험하였다. 각각의 환자들은 다음과 같이 처리되었다. 1,3,5 및 7일째에 100㎎ 또는 200㎎ 또는 400㎎의 선택한 화합물 또는 동일량의 위약(僞藥)을, 완전히 방뇨한후, 오전 10시에 투여하였다. (이중 맹겁법) 투여후, 24시간동안, 이뇨작용을 검사하기 위해 뇨를 수집하였다. 2, 4 및 6일째는 처리하지 않았다.
이뇨는 100㎎ 복용시에는 130-164%, 200㎎ 복용시에는 192-248%, 400㎎ 복용시에는 288-371% 증가하였으며(위약의 작용을 참조하여 부여된 %이다.), 2페이지에 참고된 특허출원의 화합물 보다 더 나은 내약력(耐藥力)을 보여준다.
[투여]
바람직한 투여 방식에는 정제 및 젤라틴 캡슐이 있다 : 정제의 경우, 복용단위는 예컨데, 전분과 같은 적당한 담체와 혼합된 50 또는 100㎎의 활성 성분으로 구성된다.
[투여량]
사람을 치료할 경우, 최소한 한주일, 더욱 일반적으로 2 또는 3주일 동안 100-400㎎/일을 투여하는 것이 통상적으로 적당하다.

Claims (1)

  1. 일반식 (1)의 이차 알코올인 α4, 3-0-이소프로필리덴-1-메틸-5-(1-하이드록시-1-A1)-메틸 피리딘을 산화시켜 일반식 (2)의 케톤을 생성시키고 : 상기의 케톤을 비등하는 디에틸에테르중에서 마그네슘의 존재하에 일반식 XA2의 화합물과 반응시키며, 결과로서 얻어지는 일반식(3)의 삼차 알코올을 산성제로 처리하여 이소프로필리덴환의 개열 및 3,4-환화시키는 것으로 구성되는, 일반식(Ⅰ)의 1,3-디하이드로-6-메틸-7-하이드록시-퓨로-(3,4-C)-피리딘 유도체 또는 치료상 허용가능한 그 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00006
    식중, X는 Br 또는 I를 나타내며, A1및 A2는 각각 독립적으로 탄소수 1-5개의 직쇄상 포화 또는 불포화 탄화수소기, 환(ring)원자 6개까지의 복소환기, 카보모노사이클기, 페닐알킬기 또는 페닐아케닐기를 나타내며, A1및 A2로 표시되는 각각의 기는 비치환이거나, 또는 1개 또는 그 이상의 염소 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1-5개의 알킬기, 탄소수 1-5개의 알콕시기, 탄소수 1-5개의 알킬티오기, 각 알킬기가 1-5개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기, 각 알킬기 및 알콕시기가 1-5개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노알콕시기, 또는 알콕시기가 1-5개의 탄소원자를 갖는 α- 또는 β-알콕시-N-피롤리디닐기로 치환되어 있다.
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