JP2002540114A - 有機ヒ酸化合物 - Google Patents

有機ヒ酸化合物

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JP2002540114A JP2000606603A JP2000606603A JP2002540114A JP 2002540114 A JP2002540114 A JP 2002540114A JP 2000606603 A JP2000606603 A JP 2000606603A JP 2000606603 A JP2000606603 A JP 2000606603A JP 2002540114 A JP2002540114 A JP 2002540114A
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ウックン、ファティ、エム．
リウ、クスィン−ピン
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パーカー ヒューズ インスティテュート
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Abstract

(57)【要約】 新規有機ヒ素化合物は、特に、ヒト白血病細胞および乳がん細胞に関して、ガン細胞に対する強力な抗ガン活性を持つ細胞毒剤として記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） この発明は、ガン細胞の治療のための新規有機ヒ素化合物に関し、白血病（le
ukemi）および乳ガンの細胞におけるアポトーシスの誘導に特に有効な前記有機
ヒ素化合物に関する。
【０００２】 （発明の背景） ガンは、どんな年齢においても、主要な死因の一つとして続いている主要な病
気である。米国だけでも、５０万人以上の米国人が１９９９年にガンで死亡する
ことが予想されている。現在、放射線療法や化学療法が、ガン治療において用い
られる二つの重要な方法である。
【０００３】 正常細胞の機能への作用が最小限である、ガン細胞に対して効果的かつ有効な
細胞毒性を有する、より強力で特異的な抗ガン療法に関する新しい化学療法剤の
開発の下、相当の努力がされている。従って、新規で、有効な抗ガン剤の開発お
よび分析が、緊急に必要とされている。
【０００４】 （発明の要旨） ガン細胞に対して強力な抗ガン活性を有する新規有機ヒ酸置換細胞毒剤を、合
成し、それらのヒト白血病細胞および乳ガン細胞への影響を調べた。前記化合物
は、有力な細胞毒活性を示すことがわかり、特に、マイクロモル濃度で、ヒト乳
ガン、および、初期の白血病細胞（leukemia cells）を含む白血病セルラインに
対して活性を示した。
【０００５】 従って、前記本発明は、強力な細胞毒活性を有する新規化合物および組成物を
含む。前記本発明は、また、患者に、抗ガンに効果的な量の本発明の化合物を投
与することによるガン治療の方法を含む。本発明の組成物は、有効な、または阻
害する量の有機ヒ酸置換化合物を含む。本発明の前記化合物は、下記式を有する
化合物を含む。
【０００６】
【化２】
【０００７】 Ｒ1は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3からなる群から選択され、Ｒ3および
Ｒ4はそれぞれ独立して水素、またはＣ1−Ｃ4アルキル基である。Ｘは、Ｎまた
はＣである。Ｒ2は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、およびＸがＣの場合に縮環
型芳香族環または５−もしくは６員環のヘテロ芳香環を形成するためにＸと結合
できる基であり、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０００８】 （発明の詳細な説明） 本発明は、細胞毒剤として強力な活性を有する新規有機ヒ酸置換化合物を提供
する。本発明の化合物は、ガン細胞、例えば、白血病および乳ガン細胞に対する
治療において有用な薬剤である。本発明の前記有機ヒ酸置換化合物は、白血病お
よび乳ガン細胞におけるアポトーシスの誘導に効果的である。
【０００９】 （定義） この明細書において使用した全ての化学用語および技術用語は、特に明記しな
い限りは、その技術において一般に使用される意味である。この明細書において
使用するように、以下の単語または熟語は、明記した意味を有する。
【００１０】 ここで「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分岐および直鎖の飽和
脂肪炭化水素基のいずれも含む。好ましい形態としては、炭素原子１〜４の鎖を
含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２級ブチル
、ｔ−ブチル等である。
【００１１】 ここで、「ハロゲン」または「ハロ」置換基とは、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを含む。
【００１２】 ここで、「縮環型芳香環」とは、未置換または置換されたベンゼンもしくはナ
フタレン環を含む。
【００１３】 ここで、「縮環型ヘテロ芳香環」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される
少なくともひとつのヘテロ原子を有する５−または６員環の複素環を含む。
【００１４】 ここで、「薬学的に許容できるそれらの塩」とは、酸付加塩（acid addition
salt）または塩基塩を含む。
【００１５】 ここで、「薬学的に許容できるキャリアー」とは、本発明の化合物と結合する
場合に、前記化合物が、白血病または乳ガン細胞のアポトーシスを誘導する能力
のような生化学的活性を維持することを許し、そして、患者の免疫システムとは
反応しない材料を含む。制限されないが、例としては、リン酸緩衝生理食塩水、
水、油／水エマルジョンのようなエマルジョン、および湿潤剤の様々なタイプの
ような、標準の薬学的なキャリアー等を含む。このようなキャリアーを含む組成
物は、よく知られた従来の方法によって処方される(例えば、Remington's Pharm
aceutical Sciences, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, P
A参照)。
【００１６】 本発明の化合物 本発明の新規有機ヒ酸置換化合物は、以下の式Ｉにより表わされる一般式を有
する。
【００１７】
【化３】
【００１８】 Ｒ1は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立し
て水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である。好ましくは、Ｒ3は水素またはメチル
であり、Ｒ4は水素である。Ｘは、ＮまたはＣである。
【００１９】 Ｒ2は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3またはＸがＣの場合に、縮環型芳香族環
または５−もしくは６員環のヘテロ芳香環を形成するためにＸと結合できる基で
あり、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２０】 一実施形態において、前記縮環型芳香環は、その環が、未置換、またはハロ、
水酸基、メルカプト基、炭素原子１〜４のアルキル基、炭素原子１〜４のアルコ
キシ基、炭素原子１〜４のチオアルキル基、炭素原子１〜４のヒドロキシアルキ
ル基、ＮＲ3Ｒ4、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｎ
Ｒ3Ｒ4、およびＳＯ2Ｆから選択された１以上の基で置換されたベンゼンまたは
ナフタレン環であることが好ましい。Ｒ3およびＲ4は前述の定義のとおりである
。より好ましくは、前記縮環型芳香環は、未置換、またはハロ、水酸基、炭素原
子１〜４のアルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基から選択された１以上の
基で置換されたベンゼン環である。前記ベンゼン環は、最も好ましくは３，４−
ジメトキシベンゼンである。
【００２１】 代りの実施形態において、前記縮環型へテロ芳香環は、好ましくは窒素、酸素
および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有する５−または６員
環の複素環である。より好ましくは、前記縮環型ヘテロ芳香環は、少なくとも１
つの窒素原子を有する５員環である。最も好ましくは、少なくとも一つの窒素原
子を有する５員環は、イミダゾールである。
【００２２】 本発明の化合物は、薬学的に許容できる酸付加物および／または塩基塩の両方
を形成することができる。塩基塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有
機アミンのような、金属またはアミンと形成される。カチオンとして使用される
金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。また
、例えば、銀、亜鉛、コバルトおよびセリウムのような重金属も含まれる。適当
なアミンの例としては、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよび
プロカインである。
【００２３】 薬学的に許容できる酸付加塩は、有機酸および無機酸と形成される。塩形成の
ための適当な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸
、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等がある。前記塩は、従来の方法によ
りモノまたはジ等の塩のいずれか一方を生成するために、前記遊離塩基型（free
base form）に、十分量の前記所望の酸を接触させることによって調製される。
前記遊離塩基型（free base form）は、塩基を有する塩型（salt form）で処理
することにより再生してもよい。例えば、水性塩基の希釈溶液として利用しても
よい。希釈溶液である水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭
酸ナトリウム溶液は、この目的に適している。前記遊離塩基型（free base form
）は、極性溶媒における溶解性のような物理的特性において、それぞれの塩（sa
lt form）と幾分異なる。しかし、前記塩は、本発明の目的に関し、それぞれの
遊離塩基型（free base form）と別の点で（otherwise）等しい。
【００２４】 本発明の有機ヒ酸置換化合物は、例えば、スキーム１に示すような、キナゾリ
ン、ピリミジン、トリアジンまたはプリン誘導体と、有機ヒ酸誘導体との縮合に
よって調製できる。スキーム１において、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、前述に定義した
基で示される。商業的に有用であり、公知の方法で調製される前記反応物は、 ２４時間たつまで、適当な溶媒中において加熱還流する。過剰量のトリエチルア
ミンを添加し、前記溶媒を蒸発させて、再結晶により精製される粗生成物を生成
させる。
【００２５】
【化４】
【００２６】 細胞毒化合物 以下の実施例に示すように、本発明の有機ヒ酸置換化合物は、例えば、白血病
細胞および乳ガン細胞のようなガン細胞に対して、効果的な細胞毒剤であり、有
用である。本発明の方法において、これらの化合物の細胞毒効果は、ターゲット
細胞にマイクロモル量の前記阻害化合物を接触させることにより達成される。
【００２７】 白血病細胞に対して強力な細胞毒効果を有する特に有用な化合物としては、4-
[(6',7'-シ゛メトキシキナソ゛リン-4')-アミノフェニルアソ゛]有機ヒ酸 (WHI-P273)、2-メチルチオ-4-[(4'-アミノフェニルアソ゛ )-有機ヒ酸]ヒ゜リミシ゛ン (WHI-P370)、6-[(4'-アミノフェニルアソ゛)-有機ヒ酸]-フ゜リン (WHI-P371)、2,6-シ゛アミノ-4[(4'-アミノフェニルアソ゛)-有機ヒ酸]-1,3,5-トリアシ゛ン (WHI-P 374)、2,6-シ゛メトキシ-4[(4'-アミノフェニルアソ゛)-有機ヒ酸]-1,3,5-トリアシ゛ン (WHI-P376)、4- (2'-有機ヒ酸)-アミノ-6,7-シ゛メトキシキナソ゛リン (WHI-P378)、2-メチルチオ-4-(4'-有機ヒ酸)-アミノヒ゜リミシ゛ン (WHI-P380)および2-メチルチオ-4-(2'-有機ヒ酸)-アミノヒ゜リミシ゛ン (WHI-P381) があげられる。
【００２８】 これらの化合物WHI-P273、WHI-P370、WHI-P371、WHI-P380およびWHI-P381は、
白血病細胞におけるアポトーシスの誘導に関して、特に強力である。最も有用な
ものは、WHI-P380およびWHI-P381である。
【００２９】 乳ガン細胞に対して強力な細胞毒効果を有する特に有用な化合物は、WHI-P370
、WHI-P374、WHI-P376およびWHI-P381である。これらの化合物WHI-P374、WHI-P3
76およびWHI-P381は、乳ガン細胞におけるアポトーシスの誘導に関して、より一
層強力である。
【００３０】 WHI-P381は、白血病細胞および乳ガン細胞の両方に対して、強力な細胞毒効果
を有する特に有用な化合物である。
【００３１】 ガン治療 本発明の目的のため、ガン治療の方法は、ガン細胞生育の阻害、ガン細胞の消
滅、腫瘍サイズの縮小、細胞アポトーシスの誘導、および／または患者の生存時
間の増加を達成するために、患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【００３２】 本発明の細胞毒化合物は、哺乳類に使用することが適当である。ここで使用す
る「哺乳類」とは、例えば、乳腺により分泌されるミルクで子供を育てる高等脊
椎動物のいずれかクラスを意味し、例えば、ヒト、ウサギおよびサルを含む。
【００３３】 アポトーシス アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、新しいタンパク質合成に必要
な活性プロセスである。一般的に、前記プロセスはＡＴＰを必要とし、新しいＲ
ＮＡ合成やタンパク質合成に関与し、そして、前記細胞のＤＮＡを分解する内因
性のエンドヌクレアーゼの活性化を最高に到達させる。これによって、細胞の恒
常性（homostasis）に必要な遺伝子鋳型を破壊する。アポトーシスは、変態、分
化および一般的な細胞のターンオーバーの間に、細胞の欠失制御において観察さ
れ、通常、レセプター結合の事象により制御されることが明らかである。これら
の理由のため、アポトーシスは、「プログラムされた細胞死」または「細胞自殺
」と呼ばれている。全ての細胞が、おそらく自殺を委ねるための遺伝的プログラ
ムを有しているが、その一方、通常は抑制されている。通常の環境下では、もは
や生体により必要とされてないそれらの細胞のみが、この自己破壊プログラムを
活性化する
【００３４】 アポトーシス細胞死は、原形質膜の水泡、細胞体積の欠失、核の凝縮（conden
sation）およびヌクレオソーム間でのＤＮＡのエンドヌクレオリティック分解（
endonucleolytic degradation）を特徴とする。無傷な原形質膜の欠失は、ネク
ローシスと呼ばれる細胞死の形式とは異なり、アポトーシスにおいて相対的に遅
い事象であって、それは、低酸素症（hypoxia）やある毒素への暴露により引き
起こされ、一般に、早い時期に、膜透過性および細胞破裂が増加する特徴がある
。
【００３５】 投与方法 本発明の化合物は、薬剤組成物として処方でき、また、選択された投与ルート
に適したさまざまな形状で、ヒト患者を含む哺乳類宿主に投与できる。前記化合
物は、好ましくは薬学的に許容できるキャリアーと結合して投与され、ターゲテ
ィング抗体および／またはサイトカインを含む特異的な輸送剤と結合させてもよ
い。
【００３６】 前記化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できるキャリアー、アジュバント
または賦形剤（vehicles）を含む処方を、投与単位で、経口的に、非経口的に（
皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内（intrasternal）または点滴方法を含む
）、吸入スプレーにより、局部的に、粘膜を通した吸収により、または直腸に投
与できる。本発明の薬剤組成物は、経口投与、鼻のスプレー、クリーム、滅菌注
射溶液や油性懸濁液のような滅菌注射製剤または座薬に適した懸濁液または錠剤
の形態でもよい。
【００３７】 懸濁液としての経口投与に関し、前記組成物は、薬剤処方の技術分野において
公知の方法に従って調製できる。前記組成物は、容積を与えるために微小結晶セ
ルロースを、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを、粘度増強
剤としてメチルセルロースを、および人口甘味料または香料剤を含んでもよい。
即時の放出錠剤（immediate release tablets）として、前記組成物は、技術分
野において公知の微小結晶セルロース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムお
よびラクトース、または他の賦形剤、バインダー、増量剤、崩壊剤（disintegra
nts）、希釈剤および潤滑油を含んでも良い。
【００３８】 吸入またはエアゾールによる投与に関し、前記組成物は、薬剤処方の技術分野
における周知技術に従って調製できる。前記組成物は、前記技術分野において公
知のベンジルアルコールもしくはその他の適当な防腐剤、生物学的利用能を増強
するための吸収プロモーター、フルオロカーボンもしくはその他の安定化剤また
は分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製できる。
【００３９】 注射溶液または懸濁液としての投与に関して、前記組成物は、合成モノ−また
はジグリセリドを含む滅菌油や、オレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な分散
剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、前記技術分野における周知技術に従っ
て処方できる。
【００４０】 座薬としての直腸投与に関して、前記組成物は、外気温度で固形であるが、前
記薬剤を放出するために直腸の空洞（cavity）において液化または溶解する、コ
コアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適
当な非刺激賦形剤との混合によって調製できる。
【００４１】 好ましい投与ルートとしては、経口経路、非経口的経路、同じく静脈内経路、
筋肉内経路または皮下経路が含まれる。
【００４２】 より好ましくは、本発明の化合物は、例えば、静脈内もしくは副腔内に点滴ま
たは注射によって、非経口的に投与される。本発明の一実施形態において、前記
化合物は、ガン注射によって直接、または静脈注射による組織的輸送（systemic
delivery）によって、投与されてもよい。
【００４３】 前記化合物の溶液または懸濁液は、水、等張生食水（ＰＢＳ）において、また
無毒性界面活性剤と適宜混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロ
ール、液体ポリエチレン、グリコール、ＤＮＡ、植物油、トリアセチンおよびこ
れらの混合物において調製できる。貯蔵および使用の通常条件下、これらの調製
物は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでもよい。
【００４４】 注射や点滴に安定な薬剤の投与の形態は、滅菌した注射可能もしくは点滴可能
な溶液または分散剤の即時調製物（extemporaneous preparation）に適した活
性成分を含む、滅菌した水溶液もしくは分散剤、または滅菌したパウダーを含ん
でもよい。多くの場合、最終の投薬形態は、製造および貯蔵の条件下、殺菌され
、流体であり、安定である。液体キャリアーまたはビヒクルは、例えば、水、エ
タノール、グリセロールやプロピレングリコールまたは液体ポリエチレングリコ
ール等のポリオール、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適当
な混合物を含有する溶剤または液体分散媒体である。特有の流動性は、例えば、
リポソームの形成により、分散剤の場合は必要な粒子の大きさの維持により、ま
たは非毒性界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用の防止は、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の
様々な抗菌剤および抗カビ剤によって達成できる。多くの場合、例えば、糖、緩
衝剤または塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい。注射組成物の延長
された吸収は、例えば、アルミニウムモノステレートハイドロゲルおよびゼラチ
ンのような吸収を遅らせる薬剤組成物を含むことにより引き起こされる。
【００４５】 滅菌された注射溶液は、上記に列挙したような様々な他の成分と、適当な溶媒
中で必要量コンジュゲートを混合することによって調製できる。そして、必要に
応じ、続いてフィルター滅菌を行う。滅菌した注射溶液を調製するための滅菌パ
ウダーの場合、調製の好ましい方法は、予め滅菌ろ過した溶液中に存在する活性
成分と付加した所望の成分のパウダーを回収できる、真空乾燥および凍結乾燥で
ある。
【００４６】 有用な投与量 インビボでガン細胞を消滅するために使用する場合、投与量は、例えば、ガン
を減少し、または除去するために十分である等、所望の効果を有することが有効
である。適当な量は、当業者であれば、実施例において提供されたインビトロで
のデータから、公知の方法および関係を用いて推測することによって決定できる
。
【００４７】 一般に、ガン細胞アポトーシス、ガン細胞の減少および生存期間の増加を達成
するために有効な新規有機ヒ酸置換化合物の投薬量は、細胞に対して、前記化合
物をマイクロモル量、好ましくは１００マイクロモルまたはそれ以上である。必
要とされる投与量は、ターゲッティング成分（moiety）への前記化合物のコンジ
ュゲーションによって小さくなり、例えば、好ましくは１００ナノモルまたはそ
れ以上の濃度でよい。
【００４８】 投与のために効果的な投与量は、各患者に特異的な状態よって変化する。一般
に、薬物への曝露に先立って、病気の重度、ガンの位置（暴露または遠隔(expos
ed or remote)）、宿主の年齢、代謝、病気などのような因子は、薬物の効力を
予想するのに役に立つ。当業者は、実施例において提供されたデータから推定す
ることにより、標準方法および患者分析を使用して、適切な投与量を計算する。
【００４９】 一般に、多少有用であるが、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を輸送する投与量が
、効果的であると推測される。
【００５０】 さらに、本発明の組成物は、他の抗ガン療法と組合わせて投与されてもよい。
このような組み合わせ療法において、前記有機ヒ酸置換化合物の投与量は、単独
の薬剤療法よりも、より少なくてもよい。
【００５１】 ターゲティング成分（moiety）の結合 本発明の化合物は、ターゲティング成分への前記化合物の結合によって処理さ
れるため、細胞への特異的な輸送を目標とできる。本発明の前記化合物への結合
に有用であるターゲティング成分は、抗体、サイトカイン、および処理のために
細胞において発現するレセプターリガンドを含む。
【００５２】 前記「コンジュゲート」という語は、２以上の化合物から形成される複合体を
意味する。
【００５３】 「ターゲティング成分（moiety）」という熟語は、所望の活性のために、本発
明の化合物を特異的部位に輸送するために働くを化合物を意味する。ターゲティ
ング成分は、例えば、特に細胞表面に存在する分子を含む。本発明において有用
なこのようなターゲティング成分は、抗細胞表面抗原抗体を含む。インターロイ
キンを含むサイトカインや、上皮成長因子（ＥＧＦ）のような因子等もまた、そ
れらのレセプターを高レベルで発現する細胞に結合する公知の特異的なターゲテ
ィング成分である
【００５４】 療法活性のために、本発明の化合物が細胞を攻撃するための特に有用なターゲ
ティング成分は、処理されるガン細胞に存在する抗原またはレセプターに結合す
るそれらのリガンドを含む。例えば、ＣＤ１９のようなＢ−系ガン細胞に存在す
る抗原は、Ｂ４３のような抗ＣＤ１９抗体で攻撃できる。一本鎖断片を含む抗体
断片も、使用できる。ＩＬ４もまた、Ｂ細胞を攻撃するために使用できる。ＥＧ
ＦまたはＩＧＦレセプターを発現するガン細胞は、前記結合リガンドとともに攻
撃できる。リガンド−レセプター結合対のような他のものは、特殊なガン細胞に
関する化学文献において知られている。本発明の化合物とターゲティング成分と
のコンジュゲートを生産する方法は、公知である。
【００５５】 （実施例） 本発明は、いくつかの実施形態を例示している以下に示す実施例との関係によ
り、さらに明確になるが、本発明は、それらに制限されない。
【００５６】 （実施例１） 置換された有機ヒ酸化合物の合成 全ての化学薬品は、アルドリッチケミカルカンパニー、ミルウォーキー（Milw
aukee）、ウィスコンシン（Wisconsin）から購入し、また、合成に直接使用した
。アセトニトリル、メタノール、エタノール、エチルアセテート、テトラヒドロ
フラン、クロロホルムおよびメチレンクロリドのような無水溶媒は、窒素条件下
、丈夫な褐色ビンとしてアルドリッチから調達し、カニュレーションにより反応
容器に移した。全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
【００５７】 本発明の有機ヒ酸置換化合物は、スキーム１に示す方法に従い、キナゾリン、
ピリミジン、トリアジンまたはプリンと、有機ヒ酸との縮合によって調製された
。
【００５８】
【化５】
【００５９】 Ｒ1は、Ｈ，ＮＲ3Ｒ4，ＳＲ3，ＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立
して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である。好ましくは、Ｒ3は水素またはメチ
ルであり、Ｒ4は、水素である。Ｘは窒素または炭素である。
【００６０】 Ｒ2は、Ｈ，ＮＲ3Ｒ4，ＳＲ3，ＯＲ3、またはＸが炭素の場合に、縮環型芳香
族または５−もしくは６員環のヘテロ芳香族環を形成するためにＸと結合できる
基、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００６１】 商業的に利用でき、または公知の方法により調製できる反応物を、所望の化合
物の合成に適当であるとして選択し、２４時間に至るまで、適当な溶媒中で熱還
流した。過剰量のトリエチルアミンを添加し、前記溶媒は、再結晶化により精製
される粗生成物を得るために蒸発させた。
【００６２】 特に、WHI-378を調製するために、４−Ｃｌ−キナゾリン（２ｍｍｏｌ）およ
びｏ−アルサニル酸（３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で熱還流した。２
４時間還流した後、過剰量のＥｔ3Ｎを添加し、そして、ＤＭＦから再結晶した
前記粗生成物（ＷＨＩ−３７８）を得るために、前記溶媒を濃縮した。
【００６３】 以下の表２に示す付加化合物は、この方法を用いて適当な反応物と共に合成し
た。
【００６４】 （実施例２） 置換されたキナゾリン誘導体の性質 以下の有機ヒ酸置換化合物は、前述のように合成され、特徴を有する。それぞ
れの構造を以下の表１に示す。それぞれの化合物についての同定した分析テスト
の結果も、以下に示す。プロトンおよびカーボンの核磁気共鳴(1Ｈおよび13C
ＮＭＲ)スペクトルは、自動ブロードバンドプローブ（automatic broad band pr
obe）を用いて、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚで、マーキュリー2000
バリアンスペクトロメーター（Mercury 2000 Varian spectrometer）により測定
した。特に示さない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、室温でＣＤＣｌ3中で測
定した。1Ｈ化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から百万分の一の低
磁場（ｐｐｍにおけるδ）に見積もり、０ｐｐｍにおける内部標準として使用さ
れ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍは、それぞれシングレット、ダブレット、トリプレット
、クウォーテットおよびマルチプレットを表示する。融点は、フィッシャー−ジ
ョーンズ溶融装置を用いて測定され、補正されていない。ＵＶスペクトルは、セ
ル経路長１ｃｍのスペクトロメーターであるＢｅｃｋｍａｎ Ｍｏｄｅｌ ＃Ｄ
Ｕ７４００ＵＶ／Ｖを用いて記録した。ＵＶスペクトルの溶剤としては、メタノ
ールを使用した。フーリエ変換赤外線スペクトルは、ＦＴ−Ｎｉｃｏｌｅｔ ｍ
ｏｄｅｌ Ｐｒｏｔｅｇｅ＃４６０装置を用いて記録した。液体サンプルの赤外
線スペクトルは、ＫＢｒディスクをニートリキッド（neat liquid）として使用
して行った。ＫＢｒペレット法を、全ての固体サンプルに使用した。ＧＣ／ＭＳ
スペクトル分析は、マスイオン検出器とChem Station ソフトウェアを備えた He
wlett-Packard GC/mass spectrometer model # 6890を用いて行われた。オーブ
ンの温度は、一様に７０℃〜２５０℃に増加させ、キャリアーガスはヘリウムを
使用した。
【００６５】
【表１】
【００６６】 4-[(6',7'-シ゛メトキシキナソ゛リン-4')-アミノフェニルアソ゛]フェニルヒ酸 (WHI-P273) 収率 71.20%；m.p. > 300.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 8.83(s, 1H,
2-H), 8,35(s, 1H, 5-H), 8.18-7.97 (m, 8H, Ph-H), 7.37(s, 1H, 8-H), 4.05(
s, 3H, -OCH3), 3.99(s, 3H, -OCH3)。UV(MeOH：204.0, 215.0, 250.0, 330.0 n
m。 IR(KBr)υmax： 3431, 2629, 1675, 1580 cm-1。 Found： C,40.91; H,3.35
; N, 10.56。 C23H22AsN5O5。4HCl requires: C, 41.37; H, 3.90; N, 10.47%。
【００６７】 2-メチルチオ-4-[(4'-アミノフェニルアソ゛)-フェニル ヒ酸]ヒ゜リミシ゛ン (WHI-P370) 収率 86.50%； m.p. 240.0-242.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.57(s, 1H
, -NH), 8.23 (d, 1H, J=6.3 Hz, 5-H), 8.07-7.92 (m, 8H, Ph-H), 6.94(d, 1H
, J=6.3 Hz, 6-H), 2.61(s, 3H, -SCH3)。 UV(MeOH)：205.0, 215.0, 250.0, 3
30.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3531, 2638, 1685, 1574 cm-1。
【００６８】 6-[(4'-アミノフェニルアソ゛)-フェニルヒ酸]-フ゜リン (WHI-P371) 収率 81.30%。 m.p. > 300.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.61(s,
1H, -NH), 9.56(s, broad, 3H, -9-NH, -As(OH)2), 8.23 (d, 1H, J=6.3 Hz, 5-
H), 8.83(s, 1H, -2H), 8.77(s, 1H, -8H), 8.32-7.91 (m, 8H, Ph-H) 6.94(d,
1H, J=6.3 Hz, 6-H), 2.61(s, 3H, -SCH3)。 UV(MeOH)：200.0, 213.0, 247.0
,328.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3549, 2638, 1674, 1574 cm-1。
【００６９】 2,6-シ゛アミノ-4[(4'-アミノフェニルアソ゛)- フェニルヒ酸]-1,3,5-トリアシ゛ン (WHI-P374) 収率 79.50%； m.p.>300.0℃。 1H NMR(DMSO-d6)； δ 12.04(s, 1H,
-NH), 8.01-7.70(m, 8H, Ph-H), 5.81(s, broad, 6H, -NH2, -As(OH)2)。
UV(MeOH)：200.0, 213.0, 247.0, 328.0 nm。 IR(KBr)υmax： 3400-3500, 263
8, 1674, 1574 cm-1。
【００７０】 2,6-シ゛メトキシル-4[(4'-アミノフェニルアソ゛)- フェニルヒ酸]-1,3,5-トリアシ゛ン (WHI-P376) 収率 82.43%； m.p.>300.0℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.17(s, 1H,
-NH), 7.99-6.71(m, 8H, Ph-H), 3.86(s, 6H, -OCH3)。 UV(MeOH)：203.0, 21
4.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3350-3550, 2640, 1633, cm-1。
【００７１】 4-(2'-フェニルヒ酸)-アミノ-6,7-シ゛メトキシキナソ゛リン (WHI-P378) 収率 83.20%； m.p.>300.0℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 8.89(s, 1H,
2-H), 8,21(s, 1H, 5-H), 8.46-7.51 (m, 4H, Ph-H), 7.40(s, 1H, 8-H), 3.99(
s, 6H, -OCH3)。 UV(MeOH)：208.0, 225.0, 253.0, 328.0 nm。
IR(KBr)υmax: 3431, 2629, 1685, 1580 cm-1。
【００７２】 4-(4'-フェニルヒ酸)-アミノ-6,7-シ゛メトキシキナソ゛リン (WHI-P379) 収率 85.40%； m.p.>300.0℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.33(s, 1H,
-NH), 8.23 (d, 1H, J=6.3 Hz, 5-H), 8.89(s, 1H, -2H), 8.26 (s, 1H, -8H),
8.32-7.91 (m, 8H, Ph-H) 6.94(d, 1H, J=6.3 Hz, 6-H), 2.61(s, 3H, -SCH3)。
UV(MeOH)：200.0, 213.0, 247.0, 328.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3549, 2638, 167
4, 1574 cm-1。
【００７３】 2-メチルチオ-4-(4'-フェニルヒ酸)-アミノヒ゜リミシ゛ン (WHI-P380) 収率 82.50%； m.p. > 300.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.19(s, 1H, -N
H), 9.82(s. broad, 2H, -As(OH)2), 8.22 (d, 1H, J=6.3 Hz, 5-H), 7.98 (d,
2H, J=8.4 Hz, 2',6'-H), ), 7.89 (d, 2H, J=8.4 Hz, 3',5'-H), 6.82 (d, 1H,
J=6.3 Hz, 6-H), 2.58(s, 3H, -SCH3)。 UV(MeOH)：205.0, 213.0, 247.0,
328.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3400-3550, 2638, 1654, 1580 cm-1。
【００７４】 2-メチルチオ-4-(2'-フェニルヒ酸)-アミノヒ゜リミシ゛ン (WHI-P381) 収率 86.40%； m.p. 225.0-228.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 10.94(s, 1H
, -NH), 8.46 (d, 1H, J=8.1 Hz, 5-H), 8.21-7.23(m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H),
6.47(d, 1H, J=8.1 Hz, 6-H), 2.49(s, 3H, -SCH3)。 13C NMR(DMSO-d6):
δ170.7（2-C), 159.0(4-C), 156.1(6-C), 141.7(5-C), 133.9(1'-C), 131.5(6'
-C), 123.3, 121.9, 121.0(3', 4', 5'-C), 103.6(2'-C), 13.8(SCH3-C)。UV(Me
OH)：201.0, 213.0, 247.0, 328.0 nm。
IR(KBr)υmax: 3420-3550, 2638, 1664, 1583 cm-1。
【００７５】 6-(4'-フェニルヒ酸)-アミノフ゜リン (WHI-P385) 収率 71.30%； m.p.>300.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.17(s, 1H, 6-NH
), 10.11(s, broad, 3H, 9-NH, As(OH)2), 8.71 (s, 1H, 2-H), 8.67(s, 1H, 8-
H), 8.24 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2', 6'-H), 7.79(d, 2H, J=8.7 Hz, 3', 5'-H)。
UV(MeOH)：205.0, 213.0, 247.0, 328.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3350-3560,
2638, 1678, 1582 cm-1。
【００７６】 6-(2'-フェニルヒ酸)-アミノフ゜リン (WHI-P386) 収率 73.40%； m.p. 288.0-290.0 ℃。 1H NMR(DMSO-d6)： δ 11.34(s, 1H
, 6-NH), 8.75 (3, 1H, 9-NH), 8.47(s,1H,2-H), 8.34(s, 1H, 8-H),
8.04- 7.27(m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H)。 UV(MeOH)：201.0, 213.0, 247.0, 32
8.0 nm。 IR(KBr)υmax: 3430-3560, 2638, 1664, 1583 cm-1。
【００７７】 （実施例３） 有機ヒ酸置換化合物の細胞毒性 特異的なガン細胞に対する前記有機ヒ酸置換化合物の細胞毒性は、以下に示す
ＭＴＴアッセイを用いて評価した。
【００７８】 細胞毒アッセイ ガン細胞に対する様々な化合物の細胞毒性アッセイは、ＭＴＴ(3-[4,5-シ゛メチルチアソ゛イル -2-イル]-2,5-シ゛フェニルテトラソ゛リウムフ゛ロミト゛)アッセイ(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN)を用いて行った。特に説明しない限りは、全てのセルライン
は、the American Type Culture Collection (ATCC)から得た。簡単に、一時的
に指数関数的に増殖した細胞は、９６ウェルのプレートに、２．５×１０4セル
／ウェルの密度で接種され、薬剤に曝露する前に３７℃で３６時間インキュベー
トした。処理日において、培養培地は、ウェルから慎重に吸引され、前記有機ヒ
酸置換化合物 WHI-P273, WHI-P370, WHI-P371, WHI-P374, WHI-P376, WHI-P378
, WHI-P379, WHI-P380, WHI-P381, WHI-P385または WHI-P386を０．１〜２５０
μＭの濃度範囲で含む新しい培地と置換した。３つのウェルは、それぞれの処理
に使用した。
【００７９】 ヒト白血病セルライン（NALM-6, MOLT-3, ALL1 および RS4;11）およびヒト乳
ガンセルライン（BT20）は、the American Type Culture Collectionから入手し
、１０％のウシ胎児血清および抗生物質を補給したダルベッコ修飾イーグル培地
（Dulbecco's modified Eagles's medium）培地中で連続的セルラインとして維
持した。
【００８０】 細胞は、様々な化合物と、湿度５％のＣＯ2雰囲気下、３７℃で２４〜３６時
間インキュベートした。それぞれのウェルに、１０μＬのＭＴＴ（終濃度０．５
ｍｇ／ｍＬ）を添加し、そして、前記プレートを、ＭＴＴが代謝活性細胞と反応
することによってホルマザン結晶を形成するように、３７℃で４時間インキュベ
ートした。前記ホルマザン結晶は、３７℃で一晩、０．０１Ｍ ＨＣｌに１０％
ＳＤＳを含む溶液に可溶化させた。各ウェルの吸収を、５４０ｎｍおよび参考波
長６９０ｎｍでミクロプレートリーダー（Labsystems）により測定した。ＯＤ54 0 の値を、各ウェルにおける生存細胞の数に変換するために、前記ＯＤ540の値は
、各セルラインに生じた標準ＯＤ540対細胞数の式における値と比較した。生存
％は、下記式を用いて算出した。
【００８１】 生存率％＝100×（生存細胞数（テスト））／（生存細胞数（コントロール））
【００８２】 細胞毒活性に関するＩＣ50の値は、非線型分析により算出された。これらを下
記表２に示す。
【００８３】
【表２】
【００８４】 この研究に用いた各有機ヒ酸置換化合物は、少なくとも一つの使用したガン細
胞に対して、強い細胞毒効果を示した。化合物WHI-P370, WHI-P374, WHI-P376
および WHI-P381は、乳ガンセルラインBT20に対する細胞毒であったのに対し、
化合物WHI-P273, WHI-P370, WHI-P371, WHI-P376, WHI-P380 および WHI-P381は
、使用した白血病セルラインの全てに対する細胞毒であった。表２に示すように
、 WHI-P380 および WHI-P381は、最も高い細胞毒活性を示し、これは、１．７
〜１４．２μＭのＩＣ50値（WHI-P380）および１．９μＭのＩＣ50値（WHI-P381
）のマイクロモル濃度で、白血病セルラインにおける細胞死の原因となる。
【００８５】 白血病セルライン（NALM-6およびMOLT-3）に対する様々な有機ヒ酸置換化合物
の投与量−感受性抗増殖活性は、下記表３に示す。図３A〜３Fは、ALL1、NALM-6
およびMOLT-3における投与応答曲線を示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】 （実施例４） 有機ヒ酸置換化合物によるガン細胞におけるアポトーシスの誘発 In situでのアポトーシスの検出 アポトーシスのアッセイは、ApopTag in situ 検出キット（Oncor, Gaithersb
urg, MD）を用いた、in situでのニックエンド標識法により、製造説明書に従っ
て行われた。指数的な増殖細胞（NALM-6 および MOLT-3）は、6−ウェル組織培
養プレートに、５０×１０4細胞／ウェルの密度で接種され、そして、湿度５％
のＣＯ2雰囲気下において、３７℃で３６時間培養した。前記上澄み培地を慎重
に吸引し、新しい培地のみ、またはWHI-P381を２μｇ／ｍＬの濃度で含む新しい
培地と置換した。
【００８８】 湿度５％のＣＯ2のインキュベーターにおいて、３７℃で３６時間インキュベ
ーションした後、前記上澄みを慎重に吸引し、前記細胞を、０．１％トリプシン
で１〜２分間処理した。分離した細胞を１５ｍＬの遠心管で回収し、培地で洗浄
し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離することによりペレットを得た。細胞は、
５０μＬのＰＢＳに再度懸濁し、ポリリジンで被覆されたカバーガラスに移し、
１５分間接着させた。前記細胞は、一度ＰＢＳで洗浄し、室温で１０分間、平衡
緩衝液とインキュベートした。
【００８９】 前記平衡緩衝液を除去した後、細胞は、核ＤＮＡ断片の露出した３’−ヒドロ
キシル末端のラベル化のために、末端デオキシヌクレエオチジルトランスフェラ
ーゼ（ＴｄＴ）およびジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰを含む反応混合液と、３７
℃で１時間インキュベートした。前記細胞は、ＰＢＳで洗浄し、結合したｄＵＴ
Ｐを検出するために、室温で１時間、ＦＩＴＣにコンジュゲートした抗ジゴキシ
ゲニン抗体とインキュベートした。ＰＢＳで細胞を洗浄した後、カバーガラスは
、プロピジウムヨウ化物を含むVectashield(Vector Labs, Burlingame, CA)と共
に、スライドの上にとりつけ、共焦点レーザースキャニング顕微鏡（confocal l
aser scanning microscope）で観察した。非アポトーシス細胞は、露出した３−
ヒドロキシル末端が欠乏しているため、かなりの量のdＵＴＰと結合せず、その
結果、露出した３’−ヒドロキシル末端が豊富なアポトーシス細胞よりも小さい
蛍光である。コントロール反応において、前記ＴｄＴ酵素は、反応混合液から除
いた。
【００９０】 結果 前記有機ヒ酸置換化合物WHI-P381 の、白血病セルラインNALM-6およびMOLT-3
におけるアポトーシス細胞死を誘導する能力を、図１に示す。処理された細胞NA
LM-6 (図１Ｂ) およ MOLT-3 (図１Ｄ)は、未処理細胞 NALM-6 (図１Ａ) および
MOLT-3 (図１Ｃ)よりも、より優れた蛍光、アポトーシス％を示した。これらの
結果は、本発明の前記化合物のアポトーシス誘導活性を証明する。
【００９１】 （実施例５） 有機ヒ酸化合物は、三酸化ヒ素（Arsenic Trioxide）よりも一層強力である。 白血病NALM-6細胞を、０．０７μＭ〜５μＭの投薬量で、WHI-P381または三酸
化ヒ素と、１日、２日、３日または４日間処理した。細胞生存は、前述のように
、ＭＴＴアッセイにより評価し、ＩＣ50を計算した。驚くことに、図２Ａ〜２Ｄ
に示すように、前記有機ヒ酸置換化合物WHI-P381は、三酸化ヒ素よりも一層細胞
毒性があり、難治性急性前骨髄球白血病細胞（refractory acute promyelic leu
kemia cells）、Ｂ−細胞白血病細胞および巨核球性（megakaryocytotic）白血
病セルラインにおいて、アポトーシスを誘導したことを示している。時間と投薬
量依存のWHI-P381活性を、三酸化ヒ素と比較して、図２Ａ〜２Ｄに示す。WHI-P3
81のＩＣ50の値を、下記表４に示す。そして、三酸化ヒ素以上の本発明の有機ヒ
酸化合物のより強力な活性を証明する。
【００９２】
【表４】
【００９３】 実施例６ 有機ヒ酸置換化合物は、初期白血病細胞に細胞毒性を有する。 初期白血病細胞に対する様々な有機ヒ酸置換化合物の細胞毒活性は、前述のよ
うなＭＴＴアッセイを用いて決定された。５人の白血病患者から得た細胞を、前
述のセルラインに関する方法に従って、WHI-P273, WHI-P370, WHI-P371, WHI-P3
80 および WHI-P381で処理した。細胞毒性は、前述の方法によって評価した。そ
の結果は、図４Ａ〜４Ｅに表し、初期白血病細胞が、前記有機ヒ酸置換化合物の
細胞毒効果に影響されやすいことを証明する。
【００９４】 ここで述べられた全ての刊行物、特許および特許文献は、完全に示すように、
参考文献によって組込まれている。ここで述べられる本発明は、代替の実施形態
を含むよう変更してもよい。このような明らかな代替の全ては、以下のクレーム
されるような本発明の意図および範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ−１Ｄは、２μＭのＷＨＩ−Ｐ３８１と２４時間インキュベ
ートし、２％パラホルムアルデヒドで固定し、浸透させ（permeabilized）、Ｄ
ＮＡ分裂を視覚化した（visualized）細胞を示す写真である（アポトーシスアッ
セイ）。未処理（１Ａ）およびＷＨＩ−Ｐ３８１処理した（１Ｂ）ＮＡＬＭ−６
細胞；未処理（１Ｃ）およびＷＨＩ−Ｐ３８１処理した（１Ｃ）ＭＯＬＴ−３細
胞を示す。
【図２】 図２Ａ−２Ｄは、１日（図２Ａ）、２日（図１Ｂ）、３日（図１Ｃ
）、４日（図１Ｄ）処理した後の白血病 ＮＡＬＭ−６細胞に対する、三酸化ヒ
素と比較した、ＷＨＩ−Ｐ３８１の時間および投与量依存性の細胞毒活性を証明
する細胞生存グラフである。
【図３】 図３Ａ−３Ｆは、白血病 ＡＬＬ細胞（図３Ａ−３Ｂ）、ＮＡＬＭ
−６細胞（図３Ｃ−３Ｄ）およびＭＯＬＴ−３細胞（図３Ｅ−３Ｄ）における有
機ヒ素化合物の投与量依存の細胞毒性を示す細胞生存グラフである。
【図４】 図４Ａ−４Ｅは、初期白血病細胞に対する有機ヒ酸置換化合物の細
胞毒活性を証明する細胞生存グラフである。ＷＨＩ−Ｐ２７３、ＷＨＩ−Ｐ３７
０、ＷＨＩ−Ｐ３７１、ＷＨＩ−Ｐ３８０またはＷＨＩ−Ｐ３８１で治療した５
人の患者由来の細胞の生存率％を示す（図４Ａ−４Ｅ）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月２１日（２００１．３．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 Ｒ1はＨ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立
して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、 ＸはＣであり、 Ｒ2はＨ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または、縮環型の置換されたもしくは未置
換のベンゼン環または縮環型イミダゾール環を形成するためにＸに結合可能な基
であり、 または、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【化２】 Ｒ1は、Ｈ、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立してＣ1−Ｃ4アルキル基である ＮＲ3Ｒ4、Ｒ3が独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるＳＲ3またはＯＲ 3 であり、 Ｘは、Ｎであり、 Ｒ2は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または、縮環型の置換されたまたは未
置換の５−もしくは６員環のヘテロ芳香族環を形成するために、Ｘと結合できる
基であり、 または、薬学的に許容できるそれらの塩である。
【化３】 Ｒ1はＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して
Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、 ＸはＣであり、 Ｒ2はＨ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または縮環型の置換されたまたは未置換の
ベンゼン環もしくはイミダゾール環を形成するためにＸに結合可能な基であり、 または、薬学的に許容されるそれらの塩である。 ただし、Ｒ1がＣＨ3の場合、Ｒ2はＣＨ3またはＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＮＨの場合、Ｒ2はＨまたはＣＨ3ＮＨではなく、 Ｒ1がＣｌの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＮＨ2の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＸを有するイミダゾール環を形成する基の場合、Ｒ2はＨではな い。
【化４】 Ｒ1はＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して
Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、 ＸはＣであり、 Ｒ2はＨ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または縮環型の置換されたまたは未置換の
ベンゼン環もしくはイミダゾール環を形成するためにＸに結合可能な基であり、 または、薬学的に許容されるそれらの塩である。 ただし、Ｒ1がＣＨ3の場合、Ｒ2はＣＨ3またはＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＮＨの場合、Ｒ2はＨまたはＣＨ3ＮＨではなく、 Ｒ1がＣｌの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＮＨ2の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＸを有するイミダゾール環を形成する基の場合、Ｒ2はＨではな い。
【化５】 Ｒ1はＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して
Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、 ＸはＣであり、 Ｒ2はＨ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または縮環型の置換されたまたは未置換の
ベンゼン環もしくはイミダゾール環を形成するためにＸに結合可能な基であり、 または、薬学的に許容されるそれらの塩である。 ただし、Ｒ1がＣＨ3の場合、Ｒ2はＣＨ3またはＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＮＨの場合、Ｒ2はＨまたはＣＨ3ＮＨではなく、 Ｒ1がＣｌの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＮＨ2の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＨの場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の場合、Ｒ2はＮＨ2ではなく、 Ｒ1がＸを有するイミダゾール環を形成する基の場合、Ｒ2はＨではな い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リウ、クスィン−ピン アメリカ合衆国、55449 ミネソタ州、ブ レイン、88ス アヴェニュー エヌイー 2712 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA31 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB21 ZB26 ZB27 4H050 AA01 AA03 AB28

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式に表される化合物。 【化１】 Ｒ1は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3およびＯＲ3であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独
    立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、 Ｘは、ＮまたはＣであり、 Ｒ2は、Ｈ、ＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＯＲ3、または、ＸがＣの場合に、縮環型芳香
    族環または５−もしくは６員環のヘテロ芳香環を形成するためにＸと結合できる
    基であり、 または、薬学的に許容できるそれらの塩である。
  2. 【請求項２】 前記縮環型芳香族環は、その環が、未置換、または、ハロ、水
    酸基、メルカプト基、炭素原子１〜４のアルキル基、炭素原子１〜４のアルコキ
    シ基、炭素原子１〜４のチオアルキル基、炭素原子１〜４のヒドロキシアルキル
    基、ＮＲ3Ｒ4、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｒ3および
    Ｒ4がそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４のアルキル基であるＳＯ2ＮＲ3
    Ｒ4、およびＳＯ2Ｆから選択された１以上の基で置換されたベンゼンまたはナフ
    タレンである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記縮環型芳香族環は、未置換、または、ハロ、水酸基、Ｃ1
    〜Ｃ4のアルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選択された１以上の基で
    置換されたベンゼン環である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記縮環型ベンゼン環がＣ1−Ｃ4のジアルコキシ基で置換され
    ている請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記縮環型ベンゼン環が、３,４−ジメトキシベンゼンである
    請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記縮環型へテロ芳香族環が、窒素、酸素および硫黄から選択
    された少なくとも１以上のヘテロ原子を有する５−、または６員環の不飽和複素
    環である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記縮環型ヘテロ芳香族環が、少なくとも窒素原子を有する５
    員環である請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記５員環のへテロ芳香族環が、イミダゾールである請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、水素またはメチルであり、Ｒ4が、水素である請求項１
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、２−メチルチオ−４−（４’−フェニルヒ酸
    ）−アミノピリミジンである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、２−メチルチオ−４−（２’−フェニルヒ酸
    ）−アミノピリミジンである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 治療上効果的な量の請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容できる希釈液またはキャリアーを含む薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 患者のガン細胞の成長を阻害する方法であって、請求項１記
    載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
  14. 【請求項１４】 前記阻害が、前記ガン細胞におけるアポトーシスを誘導する
    ことを含む請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 患者のガンを治療する方法であって、請求項１記載の化合物
    を前記患者に投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 前記ガンが白血病である請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記ガンが乳ガンである請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 細胞における細胞毒性を誘導する方法であって、細胞毒服用
    量の請求項１記載の化合物を、前記細胞に投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 前記細胞が、ガン細胞である請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、WHI-P273、WHI-P370、WHI-P371、WHI-P374、
    WHI-P376、WHI-P378、WHI-P379、 WHI-P380、 WHI-P381、WHI-P385またはWHI-P38
    6である請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が、2-メチルチオ-4-「(4'-アミノフェニルアソ゛)-フェニルヒ酸」ヒ゜リミシ゛ン (WHI-P370)、2,6-シ゛アミノ-4[(4'-アミノフェニルアソ゛)-フェニルヒ酸]-1,3,5-トリアシ゛ン （HI-P374） または2-メチルチオ-4-(2'-フェニルヒ酸)-アミノヒ゜リミシ゛ン(WHI-P381)である請求 項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 患者のガン治療のための薬剤製造における請求項１記載の化
    合物の使用。
  23. 【請求項２３】 治療上効果的な量の請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容できる希釈剤またはキャリアーを含む、患者のガン治療のための組成物。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191123B1 (en) * 1999-03-19 2001-02-20 Parker Hughes Institute Organic-arsenic compounds
AUPQ296799A0 (en) 1999-09-20 1999-10-14 Unisearch Limited A cell-membrane impermeable trivalent organoarsenical derivative and use thereof
AUPR379801A0 (en) 2001-03-19 2001-04-12 Unisearch Limited Use of a substantially cell membrane impermeable compound for treating arthritis
AUPR874601A0 (en) * 2001-11-08 2001-11-29 Unisearch Limited Selective targeting of apoptotic cells
GB0128405D0 (en) * 2001-11-27 2002-01-16 Btg Int Ltd Process for fabricating polyolefin sheet
US20030135041A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India Synthesis of ceftiofur intermediate
US6911471B2 (en) 2002-01-07 2005-06-28 The Texas A&M University System S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer
US8394422B2 (en) * 2002-04-26 2013-03-12 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans
FR2838965B1 (fr) 2002-04-26 2004-06-25 Centre Nat Rech Scient Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme
EP1563099B1 (en) 2002-11-07 2009-07-22 Newsouth Innovations Pty Limited Induction of the mitochondrial permeability transition
US6686344B1 (en) * 2003-01-30 2004-02-03 Paker Hughes Institute Organic-arsonic compounds
TW201440760A (zh) * 2004-07-16 2014-11-01 Texas A & M Univ Sys 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物
ES2532666T3 (es) 2005-07-29 2015-03-30 Solasia Pharma K.K. Compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer
TW200829261A (en) * 2006-09-29 2008-07-16 Ziopharm Oncology Inc Method for controlling angiogenesis in animals
CN101595115B (zh) 2006-11-01 2012-07-18 新南部创新有限公司 有机-氧化砷化合物及其用途
ES2392737T3 (es) * 2007-11-02 2012-12-13 Ziopharm Oncology, Inc. Terapia combinada con compuestos arsenicales orgánicos
CA2705467A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Ziopharm Oncology, Inc. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2534606C2 (ru) 2008-08-20 2014-11-27 Зайофарм Онколоджи, Инк. Мышьякорганические соединения и способы лечения рака
CN102325755B (zh) 2008-12-30 2015-07-01 艾科尔公司 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017380A (en) * 1958-12-05 1962-01-16 Dal Mon Research Co Aldehyde-triazinyl arsenic condensation products and method of making same
SU977461A1 (ru) * 1981-04-28 1982-11-30 Ордена Ленина Институт Геохимии И Аналитической Химии Им.В.И.Вернадского Способ получени 2,7-бис-(2-арсонофенилазо)-1,8-диоксинафталин-3,6-дисульфокислоты (арсеназо ш)
FR2640269B1 (fr) * 1988-12-13 1991-03-15 Maes Ludo Composes organometalliques, leurs modes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2684382B1 (fr) * 1991-12-02 1994-10-21 Rhone Merieux Medicaments et preparations pures de dichlorhydrate de melarsomine, leur procede d'obtention et produits intermediaires obtenus.
DE69529575T2 (de) * 1994-11-30 2003-08-21 Univ Hospital Boston Arzneimittel zur behandlung von parasitischen und pilzartigen infektionen
US6191123B1 (en) * 1999-03-19 2001-02-20 Parker Hughes Institute Organic-arsenic compounds

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