DE69529575T2

DE69529575T2 - Arzneimittel zur behandlung von parasitischen und pilzartigen infektionen

Info

Publication number: DE69529575T2
Application number: DE69529575T
Authority: DE
Inventors: P. Mccaffrey; M. Sugar; L. Wigzell
Original assignee: HOSPITAL BOSTON, University of
Current assignee: Boston Medical Center Corp
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2015-12-01
Also published as: AU4241196A; JPH10511345A; EP0794787A1; CA2206511A1; ATE232104T1; DE69529575D1; WO1996016664A1; EP0794787B1

Description

Rechte an der Erfindung

Diese Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung der Vereinigten Staaten unter der Bewilligungsnummer CA 52020 gemacht, gewährt vom National Cancer Institute of the National Institutes of Health, und die Regierung der Vereinigten Staaten hat bestimmte Rechte an der Erfindung.

Hintergrund der Erfindung

1. Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen, die durch Pilzorganismen und pilzartige Organismen hervorgerufen wurden. Nützliche Zusammensetzungen enthalten Adenosin oder ein Adenosinderivat und gegebenenfalls einen Desaminaseinhibitor. Die Zusammensetzungen können in vivo verwendet werden, um Patienten zu behandeln, und auch in vitro, um infektiöse Organismen in Zellkulturen, in Flüssigkeiten, wie beispielsweise Blut und Blutprodukten, in biologischen Produkten, die von Zellen abstammen, und in Lebensmitteln zu inaktivieren oder zu zerstören. Diese Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von neoplastischen Erkrankungen.

2. Beschreibung des Hintergrundes

Mykologie betrifft die Lehre von Pilzen und betrachtet im Allgemeinen Hefen und Schimmelpilze. Die medizinische Mykologie befaßt sich mit den Organismen, welche Krankheiten in Menschen und Tieren hervorrufen. Die meisten der klinisch wichtigen mykotischen Organismen sind eukaryotisch, wobei es jedoch eine einzigartige Gruppe von Bakterien gibt, welche als verzweigte lange oder kurze Filamente wie Pilze wachsen. Diese pilzähnlichen Prokaryoten sind die Actinomyceten, und sie umfassen mindestens acht verschiedene Familien.
Die meisten Actinomyceten sind harmlos, obwohl einige gegenüber Menschen pathogen sind. Unter diesen sind am bemerkenswertesten Nocardia asteroides und N. brasiliensis, die Verursacher der Nocardiose, und Actinomyces israelii, der Erreger der Actinomycose. Nocardiose tritt am häufigsten in den Atemwegen auf und manifestiert sich als Atemstörung. Ein typischer Krankheitsverlauf beinhaltet die Entwicklung eines oder mehrerer Lungenabszesse, welche sich über einen Zeitraum unter Bildung von Hohlräumen vergrößern. Die Organismen verbreiten sich von der Lunge in das Blut und verteilen sich selbst über den ganzen Körper unter Bildung von Abszessen. Diese Abszesse zerstören weiche Gewebe und Knochen und können durch die Haut hervorbrechen. Wenn sich Metastasen bilden, besteht nur eine geringe Chance auf Heilung. Die Behandlungen beinhalten normalerweise die systemische Verabreichung von Sulfadiazin, aber die Prognose ist immer schlecht. Patienten mit Nocardiose sind normalerweise abwehrgeschwächt und reagieren nur sehr schlecht auf jede Behandlung. Resistenz gegen die Behandlung scheint auch ziemlich häufig zu sein.
Eine andere pilzartige Bakterie ist Actinomyces israelii. Anders als Nocardia, existieren diese Organismen als Teil der normalen Flora der meisten Säugetiere, einschließlich Menschen. Infektionen scheinen von einer endogenen Quelle auszugehen. Zervikofaziale Actinomycose tritt als Ergebnis eines Traumas der Schleimhautmembran des Kopfes auf. Frühe Symptome umfassen Schmerzen, die mit einem knotenartigen Anschwellen der Schleimhautmembran des Kiefers verbunden sind. Wenn die Schwellung nachläßt, breiten sich die Organismen auf den ganzen Körper aus. Die Stellen, an denen sich die Infektionen festsetzt, können sich auch durch die Haut unter Bildung von Abszessen ausdehnen. Diese Organismen infizieren häufig die Mundhöhle bei Patienten mit schlechter Zahnhygiene.
Abdominale Actinomycose wird normalerweise durch Nahrungsaufnahme von Organismen in einen schwachen oder debilen Magen-Darm-Trakt hervorgerufen. Die Infektion kann den Darm unter Bildung von Geschwüren perforieren, die sich in die Hauptorgane, wie beispielsweise die Leber, in das Urogenitalsystem und die Knochen ausdehnen. Penicillin und seine Derivate sind das Mittel der Wahl, aber es wurde gezeigt, daß Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Streptomycin, Sulfadiazin und andere Sulfonamide nützlich sind.
Echte Pilze sind eukaryotische Organismen, welche als einzelne Zellen oder weitverzweigte, fadenförmige Strukturen wachsen. Die meisten haben sowohl eine geschlechtliche als auch eine ungeschlechtliche Phase. Es gibt einige Hauptklassen, die in Menschen Krankheiten hervorrufen, obgleich ihre vollständige Pathologie meist bestenfalls als unklar zu beschreiben ist. Viele erzeugen Enzyme und Toxine, welche gegenüber einem Wirt allergen sein können, während andere die Gewebe physikalisch schädigen und zerstören.
Pilzerreger von Menschen können in zwei Kategorien unterteilt werden. Diejenigen, die oberflächlich infizieren, und diejenigen, die in die tieferen Organe und Gewebe eindringen und diese infizieren. Vier wichtige Familien, welche in Menschen pathogen wirken, sind die Zygomycetes, die Basidiomycetes, die Ascomycetes und die Deuteromycetes. Allen Zygomycetes fehlen reguläre Zwischenwände (Querwände) in ihren Hyphenfäden, und die Zellen besitzen normalerweise mehrere Kerne. Zygomycetes sind normalerweise opportunistische und nosokomiale Infektionen (Mukomykose), die durch verschiedene Spezies von Brotschimmelpilzen, einschließlich der Gattungen Mucor, Absidia, Rhizopus, Cunninghamella und anderen Mucorales hervorgerufen werden. Einige verursachen Krankheiten bei Menschen welche bei immunsuppressiven und anderen immungeschwächten Menschen schwerwiegend werden können. Da die meisten Patienten mit Mukormykose eine ernsthafte Grundstörung haben, ist eine effektive Behandlung häufig unmöglich.
Eine andere große Gruppe pathogener Pilze sind die Deuteromycetes, welche eine große Anzahl von Organismen einschließen, die normalerweise oberflächliche Verletzungen der Haut besiedeln. Kutane Infektionen neigen dazu, sich auf verhorntes Gewebe zu beschränken, aber Deuteromycetes kann auch tiefsitzende systemische Infektionen hervorrufen, die lebensbedrohlich werden können.
Solche Organismen, welche normalerweise oberflächlich infizieren, umfassen Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes und T. floccosum. Dies sind die Organismen, die am häufigsten für Fußpilz, auch als Sportlerfuß bezeichnet, verantwortlich sind. Es wird davon ausgegangen, daß geschätzte 30%-70% der Bevölkerung der westlichen Welt mindestens subklinisch infiziert sind. Chronisch infizierte Patienten können eine Hypersensitivität und eine schwere allergene Reaktion entwickeln. Die meisten haben mit müderen Symptomen zu tun, welche eine juckende, sich schuppende Haut, und Vereiterungen und Aufreißen der Dermis umfassen.
Trichophytie, Tinea corporis, kann überall am Körper auftreten und ist nicht auf Menschen beschränkt. Verschiedene Spezies von Dermatophyten verursachen Trichophytie, einschließlich T. mentagrophytes und T. rubrum, wobei beide ausgehend von Tieren auf Menschen übergehen können. Die meisten Infektionen bei normal gesunden Individuen klingen mit der Zeit ab. Trichophytie des Nagels, Tinea unguium (Onychomykose) ist eine häufige Infektion der Zehennägel. Obgleich die meisten Infektionen leicht sind, wird die Tinea unguium immer von systemischen Dermatophyten-Infektionen begleitet.
Tinea capitis ist eine allgemeine Hautinfektion, welche als rote schuppige Läsion auf dem Körper zusammen mit Haarausfall (Alopecia) des infizierten Gebietes erscheint. Die am häufigsten vorkommenden ätiologischen Erreger sind T. tonsurans, Microsporum audouini und M. canis. Die Entzündungsreaktionen können tiefe Geschwüre mit permanenter Alopecia erzeugen.
Die Behandlungen dieser Krankheiten sind alle ziemlich ähnlich und beinhalten örtliche Auftragungen von langkettigen Fettsäuren, Salicylsäure, Selensulfid und Schwefel in Salben. Eine gegenwärtige Behandlung wird durchgeführt mit örtlichem Griseofulvin, einem Antibiotikum, das durch einen Schimmelpilz vom Penicillintyp erzeugt wird. Die Behandlungen benötigen normalerweise Wochen oder Monate und in bestimmten Fällen sogar Jahre.
Pilzinfektionen im tiefen Gewebe sind alle sehr schwerwiegend. In vielen Fällen ist eine solche Diagnose ein Todesurteil. Die meisten menschlichen Krankheiten, die mit Pilzinfektionen und pilzartigen Infektionen verbunden sind, sind zurückzuführen auf die Saccharomycetes und andere Mitglieder der Familie Ascomycetes. Diese Organismen vermehren sich als einzellige oder mehrzellige Conidien, welche in Conidienträgern gebildet werden.
Spezies der Gattung Candida sind die am häufigsten auftretenden Verursacher von menschlichen Pilzerkrankungen. Alle treten als unverzweigte, kastenwagenartige Ketten von röhrenförmigen Zellen, die Pseudohyphen genannt werden, auf, die unter Bildung von Plastosporen keimen. Diese Organismen besiedeln die Mundhöhle, den Magen-Darm-Trakt und die Vagina von vielen sonst gesunden Personen. Diese Pilze können durch eine Veränderung beispielsweise des pH-Werts oder durch die chemische Zusammensetzung ihrer direkten lokalen Umgebung oder durch antibiotische Unterdrückung der umgebenden Organismen pathogen werden. Einige dieser Spezies, die im Allgemeinen mit dieser Krankheit in Verbindung stehen, umfassen Candida krusei, C. glabrata, C. parapsilosis und C. tropicalis. Die am häufigsten vorkommende Spezies, die für diese Krankheit im Menschen verantwortlich ist, ist Candida albicans.
Die häufigsten Formen der Candidosen sind verbunden mit mukosalen, oralen und vaginalen Infektionen. Schwere Verbrennungen und oberflächliche Verletzungen bei Patienten mit Diabetes mellitus sind jedoch häufig mit C. albicans infiziert. Candidose der Mundhöhle wird als Soor bezeichnet. Es kommt häufig vor bei Neugeborenen, die mit der Flasche gefüttert werden, und als Komplikation bei Zahnfleischerkrankungen. Die vaginale Candidose ist weitverbreitet bei vielen gesunden Frauen, die orale Kontrazeptiva oder Antibiotika einnehmen, oder während der Schwangerschaft. Kutane, ekzemähnliche Candidose kann in jedem Hautbereich auftreten, der über lange Zeiträume warm und feucht bleibt. Alle Fälle reagieren gut auf eine Medikamentenbehandlung, wie beispielsweise die Verabreichung von Antipilzmedikamenten mit einem breiten Spektrum. Infektionen reagieren auch leicht auf die Behandlung des unterschwelligen Zustands. Chronische Infektionen mit keiner offensichtlich damit verbundenen Ursache sind schwer zu behandeln und können aufgrund eines unterschwelligen Defekts in der durch T-Zellen vermittelten Immunität oder durch die Gegenwart eines polyendokrinen Mangels in dem Patienten, wie beispielsweise Hypoparathyroidismus, Hypoandrenalismus oder Hypothyroidismus bestehen, bleiben.
In den meisten Fällen ist die schwere invasive Candidose mit viszeralen Verbreitungen Anzeichen für eine ernsthafte Grundstörung, die verbunden ist mit Immunsuppression oder neutrophiler Depletion. Invasive Candidose der tiefen Gewebe kann durch tiefe Schnittwunden oder direkte Impfung in das Blut ausgelöst werden. Quellen umfassen intravenöse Leitungen, Katheter, intravenösen Medikamentenmißbrauch und alle Formen von chirurgischen Eingriffen. Die Infektionen sind weit verbreitet in immungeschwächten und immunsuppressiven Personen, die sehr leicht septisch werden können. Obgleich sie nicht so schnell fortschreitet wie die bakterielle Sepsis, hat die Candida-Sepsis ähnliche klinische Anzeichen, einschließlich disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC), Schock, Nierenversagen, Lungen- und Leberkomplikationen und damit verbundene Herzprobleme. Die Beteiligung der Nieren findet bei über 90% der invasiven Fälle statt. Die Prognose ist oft schlecht.
Pathogene Pilzorganismen und pilzartige Organismen etablieren sich selbst, wie zu erwarten, in den Nasennebenhöhlen, Augenhöhlen und im Gehirn, und verursachen z. B. rhinozerebrale Mucormycose. In den Lungen sind die Pilzläsionen häufig ausgedehnt und hämorrhagisch. Meningitis, intrazerebrale Abszesse, Enteritis, Arthritis und Knochenmarksentzündungen sind einige weitverbreitete Erscheinungsformen von Pilzerkrankungen und pilzartigen Erkrankungen. Nichtsdestoweniger rufen die Infektionen in bestimmten Fällen keine entzündlichen oder eitrigen Reaktionen hervor.
Obgleich eine Anzahl von spezifischen Färbe- und Kulturbedingungen entwickelt wurde, ist eine definitive Diagnose von Candidose häufig schwierig zu stellen und zu bestätigen, da die Organismen nahezu überall im gesamten Körper vorkommen. Das Vorhandensein irgendwo im Körper ist jedoch immer ein definitiver Nachweis der Infektion.
Aspergillus fumigatus, A. niger und andere Spezies von Aspergillus rangieren gleich hinter Candida als weit verbreitete Ursachen von Pilzinfektionen. Bestimmte Spezien können ansonsten gesunde Personen nur durch bloßes Inhalieren der Sporen schädigen. Solche Personen sind gegenüber Sporen hypersensitiv und zeigen eine extreme Entzündungsreaktion. Andere Spezies erzeugen schädigende Toxine. A. flavus erzeugt, obwohl dieser bei der Infektion von Menschen nicht weit verbreitet ist, ein Leberkarzinogen, das häufig in vielen Lebensmitteln, wie beispielsweise Gemüse, Früchten, Brot, Mehlprodukten und sogar Fleisch, gefunden wird.
Eine Diagnose von angesiedelter Aspergillose umfasst das Pilzwachstum im Lungentrakt mit minimaler Gewebeinvasion. Sich rasch vermehrende Massen von Pilzhyphen, die Pilzbälle genannt werden, können als bräunliche Massen in den Lungenhohlräumen beobachtet werden. Invasive Aspergillose ist eine opportunistische Infektion, die normalerweise nur in immungeschwächten und entkräfteten Wirten gefunden wird. Verletzungen treten primär in den Lungen, aber auch im Gehirn, den Nieren und den Herzklappen auf. Lungenschädigungen erscheinen als nekrotisierende Lungenentzündung mit scharf begrenzten, runden, grauen Flecken. Diese Infektionen sind sehr schnell fortschreitend und lebensbedrohend.
Eine andere Pilzinfektion des tiefen Gewebes ist die Cryptococcose, normalerweise durch Cryptococcus neoformans verursacht. Diese Organismen können Infektionen bei gesunden Personen hervorrufen, die einer großen Anzahl von Sporen ausgesetzt sind, wobei jedoch die meisten Infektionen auf abwehrgeschwächte Patienten beschränkt sind. Patienten mit der Hodgkin-Krankheit und anderen Leukämien und Lymphomen können zusätzlich Cryptococcus-Infektionen haben. Lungencryptococcus kann durch definitive Identifizierung des Pilzes im Speichel oder durch Biopsie unter Verwendung des Latex-Cryptococcen-Antigentests (LCAT) von anderen Lungeninfektionen unterschieden werden.
Blastomykose (normalerweise eine Infektion mit Blastomycetes dermatitis) ist eine chronische Infektion, die durch fokale eitrige und granulomatöse Läsionen, die meistens in der Lunge und auf der Haut auftreten, charakterisiert werden kann. Jeder Bereich des Körpers kann befallen werden, einschließlich den inneren Organen. Die Symptome können der Tuberkulose oder anderen Mykosen und sogar bösartigen Geschwüren gleichen. Kleine Infektionen können in gesunden Personen von selbst heilen, aber Krankheiten in einem späteren Stadium benötigen eine Antipilzbehandlung.
Paracoccidiodomycose, oder südamerikanische Blastomykose, wird durch Paracoccidioides brasillensis verursacht. In bestimmten Gebieten von Mexiko bis Argentinien ist es endemisch. Die Krankheit stellt sich normalerweise als extrapulmonale Schädigungen des Munds, der Nase und des Kehlkopfs dar, die sich bis zu den lokalen Lymphknoten verbreiten. Alle Organe und Organsysteme sind anfällig dafür. Wiederum sind die meisten kurzzeitigen Behandlungen erfolglos. Jahrelange Therapie kann häufig die Krankheit unter Kontrolle halten.
Coccidioidomykose, eine andere Pilzkrankheit, wird durch Inhalieren der Sporen des Organismus Coccidioides immitis hervorgerufen. Diese Organismen können eine akute und chronische Infektion hervorrufen, ähnlich der Tuberkulose, und bevorzugt in der Lunge. Fast 60% der infizierten Patienten sind asymptomatisch. Weitere 10% haben Symptome von leichtem Husten oder Fieber (San Joaquin-Valley- Fieber). Nur etwa 0,2% der infizierten Patienten haben ernstere Symptome, wie beispielsweise Schüttelfrost, Fieber, Gewichtsverlust und allgemeine Schwäche. Die Beteiligung des Zentralnervensystems und Knochenzerstörung können in sehr schweren Fällen auftreten. Von solchen Personen wird angenommen, daß sie einen unidentifizierten, zelivermittelten immundefekt haben.
In den Vereinigten Staaten sind die Infektionen, die durch Histoplasma capsulatum verursacht werden, endemisch, und sind fast so häufig wie Tuberkulose in den Vereinigten Staaten. Dieser Organismus kann durch Inhalieren von infiziertem Staub, der mit Vogel- oder Fledermauskot verunreinigt ist, aufgenommen werden. Wie bei den meisten Pilzinfektionen ist die Beteiligung der Lunge am meisten verbreitet, wobei sie asymptomatisch sein kann oder sich auf jedes Organ oder Gewebe ausbreiten kann, wenn sie nicht von einem gesunden Immunsystem bekämpft wird.
Das Mittel der Wahl für fast alle Formen von Pilzinfektionen ist Amphotericin B. Es kann nur intravenös verabreicht werden, und in vielen Fällen ist Amphotericin B die einzige verfügbare Behandlung: Unglücklicherweise sind viele Organismen nicht empfänglich gegenüber dessen Wirkung. Orale Azole, wie beispielsweise Mycoconazol, Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol, welche weniger giftig sind als Amphotericin B und oral verabreicht werden können, werden in erhöhtem Maße verwendet, um bestimmte Arten von Mykosen zu behandeln.
Obwohl es einige Erfolge gibt bei den gegenwärtigen Behandlungen, sowohl von parasitischen Infektionen als auch Pilzinfektionen, bleiben die Krankheiten, die sie verursachen, schwerwiegende Ursachen für Morbidität und Sterblichkeit in der Welt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung überwindet die Probleme und Nachfeile, die mit den gegenwärtigen Strategien und Ausführungen verbunden sind, und stellt neue Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten und Störungen zur Verfügung, die mit Infektionen durch eukaryotische Organismen zusammenhängen.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein Adenosinderivat und wahlweise einen Desaminaseinhibitor enthalten. Beispiele für verwendbare Adenosinderivate umfassen Cordycepine, Cordycepin-Analoga und -Derivate, sowie Modifikationen dieser Molekülstrukturen. Beispiele für nützliche Desaminaseinhibitoren umfassen Coformycine, Coformycin-Analoga und -derivate und deren Modifikationen. Vorzugsweise liegt das Adenosinderivat im Überschuß zum Desaminaseinhibitor vor. Diese Zusammensetzungen können in vivo zur Behandlung von Säugetieren und in vitro zur Behandlung von biologischen Produkten verwendet werden.
Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von Patienten, von denen angenommen wird, daß sie mit Pilzorganismen oder pilzartigen Organismen infiziert sind, was die Verabreichung eines Adenosinderivats und wahlweise eines Desaminaseinhibitors an den Patienten umfaßt. Die Behandlungen können parenteral, sublingual, enteral, durch Lungenabsorption oder durch lokale Auftragung erfolgen. Adenosin kann gleichzeitig mit oder kurz vor oder nach dem Desaminaseinhibitor verabreicht werden. Patienten, die erfolgreich behandelt werden können, umfassen die meisten Säuger, wie beispielsweise den Menschen. Diese Verfahren führen zu einer vollständigen Eliminierung der infektiösen Organismen aus dem Patienten und zum Abklingen aller Symptome, die mit der Infektion verbunden sind.
Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung eines biologischen Produkts, wie beispielsweise lebenden Zellen oder Geweben, die verdächtigt werden oder das Risiko besitzen, mit Pilzorganismen oder pilzartigen Organismen infiziert zu sein, um der Kontamination vorzubeugen oder sie zu eliminieren. Die Behandlungen können beispielsweise angewandt werden auf Vollblut, fraktioniertes Blut, Plasma, Serum und transplantierbare Organe, und beinhalten üblicherweise die Verabreichung eines Adenosinderivats und wahlweise eines Desaminaseinhibitors.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung eines biologischen Produkts, wie beispielsweise ein Material aus lebenden Zellen oder Gewebe, die in Verdacht stehen, mit Pilzorganismen oder pilzartigen Organismen kontaminiert zu sein, oder Lebensmittel, um die Kontamination zu verhindern oder ihr vorzubeugen. Die Behandlungen können auf Produkte angewandt werden, die aus Zellen aufbereitet wurden, wie beispielsweise Cytokine, Immunsysterriregulatoren, rekombinante Proteine und Blutprodukte. Die Behandlungen beinhalten die Verabreichung eines Adenosinderivats und wahlweise eines Desaminaseinhibitors. Andere Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung werden teilweise in der folgenden Beschreibung dargestellt, und teilweise werden sie aus dieser Beschreibung offensichtlich sein, oder können aus der Praxis der Erfindung erlernt werden.

Beschreibung der Figur

Fig. 1 Ereignisfreies Überleben im TdT-positiven SCID-Mausleukämie-Modell unter Verwendung von NALM-6-Zellen.

Beschreibung der Erfindung

Wie ausgeführt und im weitesten Sinne hier beschrieben, betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Pilzinfektionen und pilzartigen Infektionen und parasitischen Infektionen durch eukaryotische Organismen.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Zusammensetzungen enthalten ein Adenosinderivat, das einen fünfgliedrigen Pentosering umfaßt, der an ein Purin gebunden ist. Vorzugsweise hat das Adenosinderivat die Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils eine chemische Einheit, wie beispielsweise Wasserstoff, Hydroxyl, Halogenid, Alkyl oder Alkoxyl, Amin oder Amid, Sulfhydral, Nitryl, Phosphoryl, Sulfinyl oder Sulfonyl oder eine Kombination oder Derivate-dieser chemischen Einheiten sind. Weiterhin können R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sein. Noch bevorzugter ist R&sub1; OH, SH, SCH&sub3; oder NHCH&sub3;; R&sub2; ist H, F, Cl, Br, I oder NH&sub2;; und R&sub3; ist H, F, Cl, Br, I oder CH&sub3;. Beispiele für verwendbare Adenosinderivate umfassen Cordycepin (3'-Desoxyadenosin) und Cordycepinderivate. Die Derivate können aus vorhandenen Verbindungen durch Testen, wie hier beschrieben, oder wie aus dem Stand der Technik bekannt, identifiziert werden. Die Derivate können auch organisch oder enzymatisch mit Techniken, wie beispielsweise rationelles Medikamentendesign und empirisches Screening unter Verwendung der hier zur Verfügung gestellten Offenbarungen und der Erkenntnis eines Fachmanns auf diesem Gebiet erzeugt werden.
Zusammensetzungen dieser Erfindung sind auch wirksam gegen eine große Vielzahl von Pilzorganismen und pilzartigen Organismen. Beispiele für Infektionen, die mit den Zusammensetzungen der Erfindung behandelt werden können, umfassen die Pilzerkrankungen Candidose, Tinea pedis, Tinea corporis und Tinea capitis, Aspergillose, Mucormykose, Phaeohyphomykose, Cryptococcose, Coccidioidomykose, Blastomykose, Histomykose, Paracoccidiodomykose und Dematiaceous-lnfektionen und die pilzartigen Krankheiten Nocardiose und Actinomykose.
Behandelbare Infektionen können im Blut, im Gewebe, im lymphatischen System, dem Atmungs- und Magen-Darm-Trakt, den Hauptorganen und den Organsystemen und der Dermis auftreten. Pilzorganismen, welche gegenüber den Behandlungen empfindlich sind, umfassen Candida krusei, C. glabrata, C. albicans und C. tropicalis, die Erreger der Candidose, und Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, Microsporum audouini, M. canis und T. floccosum, die Erreger von Tinea Pedis, Tinea corporis und Tinea capitis. Die Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Infektionen durch Nocardia asteroides und N. brasiliensis, Actinomyces israeli, Spezies der Gattungen Mucor, Absidia, Rhizopus, Cunninghamella und nicht-verwandte Mucorales, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger und andere Spezies von Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis, Blastomycetes dermatitis und Histoplasma capsulatum zu behandeln.
Der Wirkmechanismus eines Adenosinderivats der Erfindung beinhaltet die Unterbrechung von enzymatischen Prozessen des Organismus, die zusammenhängen mit dem Stoffwechsel von Purin, Purinderivaten und purinähnlichen chemischen Strukturen. Diese Prozesse sind grundlegende Reaktionen, die in allen Organismen vorkommen. Purine und verwandte Verbindungen sind an den biosynthetischen und enzymatischen Wegen, wie beispielsweise der Nukleotidbiosynthese, einschließlich der Synthese von ATP und GTP, Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese, intrazellulären und extrazellulären Zellsignalen, Mitose, Meiose, DNA-Replikation, RNA- Transkription, Folat-Stoffwechsel, Aktivitäten der Proteinkinasen A und C, dem Purinzyklus, Exkretion, Absorption und Sekretion und anderen Prozessen, die als fundamental für das Leben betrachtet werden, beteiligt. Parasiten und Pilzorganismen sind akut empfindlich gegen Störungen dieser Prozesse, und somit können Zusammensetzungen, die diese Reaktionen spezifisch zum Ziel haben, verwendet werden, um eine Infektion selektiv zu eliminieren oder die Krankheitssymptome, die mit einer Infektion einhergehen, beispielsweise durch Reduktion von Parasitämie, lindern, ohne den Wirt unnötig zu schädigen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten ein Adenosinderivat in einer Konzentration zwischen etwa 1,0 nM bis etwa 10 mM. Solche Zusammensetzungen können konzentrierte Formen der aktiven Bestandteile sein, oder sie können unkonzentriert und für die direkte Verwendung geeignet sein. Alternativ können die Zusammensetzungen, welche Flüssigkeiten (Vol./Vol.) oder Feststoffe (Gew./Gew.) sind, aktive Komponenten zwischen etwa 0,001% bis etwa 100%, vorzugsweise zwischen etwa 0,01% bis etwa 10,0% und noch bevorzugter zwischen etwa 0,1% bis etwa 5,0% enthalten, wobei sie aber, falls erforderlich, weiter verdünnt werden können, beispielsweise für einen verlängerten direkten Kontakt mit der Haut oder anderen Körpergeweben, wo ein solcher Kontakt schädlich für den Patienten wäre. Zusammensetzungen können auch pharmazeutisch geeignete Träger enthalten, um die Verabreichung an einen Patienten oder die Einführung in ein biologisches Produkt zu erleichtern, um physiologische Stabilität zu erhalten oder zu erhöhen, oder um die Lagerung oder die Halbwertszeit der Zusammensetzung zu verbessern. Verwendbare pharmazeutisch geeignete Träger umfassen Wasser, verschiedene Öle, Salze, Saccharide und Polysaccharide, Glycerine, Kollagene und Kombinationen und Modifikationen dieser Substanzen. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können wahlweise Geschmacksstoffe und andere Mittel enthalten, die erforderlich oder wünschenswert sind, um die Haltbarkeit zu erhöhen, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Antioxidationsmitfe) und andere Komponenten, die vorteilhaft für die Herstellung und den Vertrieb der Zusammensetzung sind.
Die Zusammensetzungen der Erfindungen können wahlweise einen Desaminaseinhibitor enthalten, wie beispielsweise den Adenosin-Desaminaseinhibitor Coformycin und Derivate von Coformycin, wie beispielsweise Desoxycoformycin. Bestimmte Adenosinderivate werden durch Desaminasen, welche im Patienten oder im zu behandelnden Produkt vorhanden sind, enzymatisch zu inaktivem Inosin desaminiert. Der Zusatz eines solchen Inhibitors verhindert die Desaminierung des Adenosinderivats und infolgedessen seine Inaktivierung. Weiterhin spielen die Desaminaseinhibitoren eine wirksame Rolle bei der Behandlung. Beispielsweise verringern die Desaminaseinhibitoren den Metabolismus von Desoxyadenosin zu Desoxyadenosintriphosphat, und verändern die Aktivität bestimmter Kinasen und Polymerasen. Diese Aktivitäten können auch einen nützlichen Effekt gegen Parasiten haben. Die Desaminaseinhibitoren, wie beispielsweise Coformycin und Desoxycoformycin, sind sicher und bei verwendbaren Konzentrationen nicht cytotoxisch. Die Zusammensetzungen der Erfindung, die einen Desaminaseinhibitor umfassen, enthalten diese Komponente in einer Konzentration von etwa 0,1 nM bis etwa 1,0 mM. Alternativ können die Zusammensetzungen, die als Flüssigkeiten (Vol./Vol.) oder Feststoffe (Gew./Gew.) vorliegen, zwischen etwa 0,001% bis etwa 100%, vorzugsweise etwa 0,01% bis etwa 10,0%, und noch bevorzugter etwa 0,1% bis etwa 5,0% des Desaminaseinhibitors enthalten, wobei sie aber, falls erforderlich, weiter verdünnt werden können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die sowohl ein Adenosinderivat als auch einen Desaminaseinhibitor enthalten, enthalten vorzugsweise einen Überschuß an Adenosinderivat gegenüber dem Inhibitor. Das Adenosinderivat wird vorzugsweise in einem zwei- bis zwanzigfachen Überschuß gegenüber dem Desaminaseinhibitor, und noch bevorzugter in einem fünf- bis zehnfachen Überschuß vorliegen. Der Desaminaseinhibitor kann vor, nach oder gleichzeitig mit dem Adenosinderivat verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann diese Bestandteile in einem Gemisch enthalten, das zusammen verabreicht wird, oder beide können separat aufbewahrt und separat verabreicht werden. Sowohl die Adenosinderivate als auch die Desaminaseinhibitoren können effektiv in wässrigen Lösungen aufgelöst werden, und sie können leicht als Gemische in flüssiger oder fester Form verwendet werden.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen, worin das Adenosinderivat an den Desaminaseinhibitor gekoppelt ist. Das Koppeln kann durch ionische Bindung, wie beispielsweise Wasserstoffbindung, kovalente Bindung und Affinitätsbindung stattfinden. Vorzugsweise ist die gebildete Bindung stabil, wenn sie in vivo oder in vitro verwendet wird. In Zusammensetzungen, in denen das Adenosinderivat und der Desaminaseinhibitor getrennt sind, kann es schwierig sein, beide Komponenten effektiv zu verabreichen. Zusammensetzungen, in denen die beiden Komponenten miteinander gekoppelt sind, sind effektiv zur Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion, da der Desaminaseinhibitor an allen Orten effektiv ist, an denen das Adenosinderivat aktiv ist. Zusammensetzungen können in vivo verwendet werden, um infizierte menschliche Patienten oder solche, von denen angenommen wird, daß sie infiziert sind, zu behandeln, oder in vitro, um ein biologisches Produkt, von dem anzunehmen ist, daß es kontaminiert ist, zu behandeln.
Dem zu behandelnden Patienten wird eine therapeutisch effektive Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht. Patienten, die behandelt werden können, umfassen Säugetiere, wie beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde, Kühe, Rinder, Schweine, Schafe, Ziegen, Nagetiere, Kamele oder Hühner oder wilde Tiere, vorzugsweise aber Menschen. Zootiere, wie beispielsweise Affen (Primaten) und Pinguine neigen auch dazu, Parasiteninfektionen und/oder Pilzinfektionen zu bekommen, welche mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelbar sind. Beispielsweise ist der Durchgang durch einen nichtmenschlichen Wirt häufig ein notwendiger Teil des Lebenszyklus eines Parasiten. Eliminierung des Organismus im Wirtstier ist eine effektive Maßnahme zur Eliminierung oder Vorbeugung von Infektionen in Menschen. Darüber hinaus ist die Eliminierung der Pilzorganismen in den Tieren manchmal eine effektive Maßnahme zur Eliminierung oder Vorbeugung von Infektionen in Menschen, da die meisten Pilzorganismen über Spezies und Stammesgrenzen hinweg infizieren können. Da die Zusammensetzungen der Erfindung bei wirksamen Konzentrationen nicht-toxisch sind, können die Zusammensetzungen sicher verwendet werden, um sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Patienten zu behandeln.
Die Verabreichung kann an einen Erwachsenen, einen Heranwachsenden, ein Kind, ein Neugeborenes oder ein Baby, oder sogar an einen Patienten in utero verabreicht werden. Dosierungen liegen im Bereich von etwa 1 ng/kg Patientengewicht bis etwa 10 mg/kg Patientengewicht. Die Verabreichung der Zusammensetzung kann wie erforderlich kurzzeitig, kontinuierlich oder sporadisch erfolgen. Patienten mit einer vermuteten oder diagnostizierten Infektion benötigen Behandlungen nur über kurze Zeiträume oder bis die Infektion bis zur vorübergehenden Besserung vorangeschritten ist oder effektiv eliminiert wurde. Alternativ kann die Verabreichung, um effektiv bestimmte Organismen zu eliminieren, eine Behandlung über einen langen Zeitraum, wie beispielsweise über Monate oder Jahre, erforderlich machen. Da die Zusammensetzungen der Erfindung bei den erforderlichen Dosierungen im Allgemeinen sicher und nicht-toxisch sind, stellt dies kein Problem dar.
Die Zusammensetzungen werden in einer Weise verabreicht, die für die zu behandelnde Infektion am besten ist. Nützliche Verfahren zur Verabreichung umfassen orale, parenterale, sublinguale, rektale oder enterale Verabreichung, Absorption durch die Lunge oder lokale Auftragung. Die parenterale Verabreichung kann durch intravenöse Injektion, subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraarterielle Injektion, intrathekale Injektion, intraperitoneale Injektion oder direkte Injektion oder eine andere Verabreichung direkt an die Stelle oder Stellen der Infektion erfolgen. Injizierbare Formen der Verabreichung sind manchmal bevorzugt für maximalen systemischen Effekt gegen systemische Infektion und Infektionen des Atmungstrakts und der tiefen Gewebe. Wenn eine Langzeitverabreichung durch Injektion erforderlich ist, können medizinische Öffnungen, Dauerkatheter oder automatische Pumpmechanismen verwendet werden. Diese Vorrichtungen stellen einen direkten und unmittelbaren Zugang zu den Arterien in und um das Herz, die Lungen und andere Hauptorgane und Organsysteme zur Verfügung. Solche Vorrichtungen sind verwendbar für die Behandlung von parasitischen Krankheiten, die Organe und die Organsysteme infizieren, wie beispielsweise Blut- und Gewebe-durchdringende Nematoden, Malaria, die Schlafkrankheit und Leishmaniose.
Ein anderes effektives Verfahren zur Verabreichung von Zusammensetzungen an die infektiösen Orte kann transdermale Transfusion, wie beispielsweise mit einem transdermalen Pflaster und anderen Möglichkeiten des direkten Kontakts mit betroffenen Geweben, oder Verabreichung an eine innere Infektion durch einen Schnitt oder eine andere natürliche oder künstliche Öffnung in den Körper sein. Die Zusammensetzungen können auch als Spray durch die Nasengänge verabreicht werden. Krankheiten, die im Atmungstrakt, im Kopf und im Bereich des Gehirns lokalisiert sind, sind auf diese Weise behandelbar, da die Arterien des Nasenbereichs einen schnellen und effizienten Zugang zu den oberen Körperregionen ermöglichen.
Sprays stellen auch einen direkten Zugang zum Atmungssystem und dem Blutstrom zur Verfügung. Nasensprays sind ein bevorzugtes Verfahren zur Verabreichung der Zusammensetzungen in diese Bereiche. Der Zugang zum Magen-Darm-Trakt ist unter Verwendung von oralen Formen, einem Einlauf oder injizierbaren Formen der Verabreichung erreichbar. Die Zusammensetzungen können als Bolus-Injektion oder Spray verabreicht werden, oder aufeinanderfolgend über einen Zeitraum (episodisch) verabreicht werden, wie beispielsweise alle zwei, vier, sechs oder acht Stunden, täglich (QD) oder jeden zweiten Tag (QOD) oder über längere Zeiträume, wie beispielsweise Wochen bis Monate, solange wie es erforderlich ist, die Infektion zu heilen oder es dem eigenen System des Patienten möglich zu machen, die Infektion zu überwinden.
Oral aktive Zusammensetzungen sind bevorzugt, da die orale Verabreichung normalerweise die sicherste, bequemste und ökonomische Methode der Medikamentenabgabe ist. Die orale Verabreichung kann häufig am effektivsten sein, um Zusammensetzungen direkt an Parasiten des Magen-Darm-Trakts zu verabreichen. Die orale Verabreichung kann nachteilig sein, da die Zusammensetzungen von der Magen-Darm-Wand nur schwer absorbiert werden. Verbindungen, die nur schwer absorbiert werden, neigen dazu, hoch polar zu sein. Demzufolge können die Verbindungen, die, wie hier beschrieben, effektiv sind, oral bioverfügbar gemacht werden, indem ihre Polarität ohne wesentliche Beeinträchtigung ihrer funktionellen Aktivität reduziert oder eliminiert wird. Dies kann oft erreicht werden durch Formulieren einer Zusammensetzung mit einem geeigneten Reagens, welches ihre Polarität verändert, oder durch Modifizieren der Verbindung mit einer neutralisierenden chemischen Gruppe. Orale Bioverfügbarkeit ist auch ein Problem, da die Medikamente den Extremen des pH-Werts des Magens und der Magenenzyme ausgesetzt sind. Diese Probleme können in gleicher Weise überwunden werden, indem die molekulare Struktur so modifiziert wird, daß sie den sehr niedrigen pH-Bedingungen widersteht und gegen die Enzyme der Magenschleimhaut beständig ist, beispielsweise durch Neutralisieren einer ionischen Gruppe, durch kovalente Bindung einer ionischen Wechselwirkung, oder durch Stabilisieren oder Entfernen einer Disulfidbindung oder einer anderen, relativ labilen Bindung.
Wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, kann es in Form einer Flüssigkeit, eines Sprays, eines Pulvers, einer Pille, einer Tablette oder einer Kapsel sein. Um die orale Verabreichung zu erleichtern, enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise Geschmacksstoffe und andere Mittel, um die Haltbarkeit zu erhöhen oder, falls erforderlich oder erwünscht, den Transport und die effektive Abgabe zu erleichtern.
Die Verabreichung durch irgendeine Methode kann genau bestimmt werden, indem die Konzentrationen der Zusammensetzung in einer Probe von Körperflüssigkeit, wie beispielsweise Blut, Serum oder Plasma bestimmt wird. Die effektiven Serumkonzentrationen der aktiven Komponenten der Erfindung, wie beispielsweise des Adenosinderivats und des Desaminaseinhibitors, liegen zwischen etwa 0,01 nM bis etwa 1,0 mM, vorzugsweise zwischen etwa 1,0 nM bis etwa 0,1 mM, und noch bevorzugter zwischen etwa 10,0 nM bis etwa 50,0 nM. Die effektiven Konzentrationen des Desaminaseinhibitors können zwischen zwei- und zwanzigmal niedriger sein als die effektiven Konzentrationen des Adenosinderivats. Wenn in direktem Kontakt aufgetragen wird, können die effektiven Konzentrationen der aktiven Bestandteile manchmal analysiert werden, indem die Konzentration der Zusammensetzung in den Bereichen, die in sehr engem Kontakt zur Auftragungsoberfläche stehen, bestimmt werden. Beispielsweise können die effektiven Konzentrationen in Flüssigkeits- oder Gewebeproben der Hautgewebe bei örtlicher Auftragung auf die Haut innerhalb von ein paar Zentimetern unter der Auftragungsfläche bestimmt werden. In solchen Fällen kann die Stärke der Zusammensetzung vorherbestimmt und als konzentrierte Lösung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen können durch orale Formulierungen oder durch Einlaufformulierungen oder durch rektale Spülungen verabreicht werden, um ihren Kontakt mit und ihre Wirkung auf das Magen-Darm-System zu maximieren. In solchen Fällen liegen die Dosierungen zwischen etwa 1% bis etwa 20% (Vol./Vol.) oder zwischen etwa 1 mM bis etwa 100 mM. Die Dosen werden verabreicht, bis sich die Symptome ausreichend verbessert haben, bis das Immunsystem des Patienten die Infektion heilen kann, oder bis der Parasit getötet oder eliminiert ist. Mehrfaches und häufiges Dosieren ist unproblematisch, da die erfindungsgemäßen Verbindungen sicher, nicht-toxisch und physiologisch stabil sind.
Die positiven Wirkungen der Behandlung umfassen eine Reduktion der Organismusbelastung oder der Parasitämie, Tod oder Inaktivierung der Organismen, abnehmende Infektiosität oder Fähigkeit zur Sporenbildung des Organismus, oder Eliminierung des Organismus aus dem Körper. Vorzugsweise wird die Organismusbelastung des Patienten (beispielsweise Parasitämie) mindestens um das 100-fache, noch bevorzugter um das 1000-fache reduziert, und am bevorzugtesten ist sie nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar. Das Vorhandensein der Infektion kann bestimmt werden, indem Organismen aus biologischen Proben, die aus dem Patienten erhalten wurden, von dem angenommen wird, daß er infiziert ist, in geeigneten Kulturen gezüchtet werden, und die gezüchteten Organismen gezählt werden. Alternativ werden biologische Proben aus bestimmten Bereichen des Patienten erhalten, von denen angenommen wird, daß sie infiziert sind, und die Anzahl der Organismen wird unter einem Mikroskop oder anderen geeigneten Vorrichtungen direkt oder indirekt sichtbar gemacht und gezählt. Fluoreszenz-konjugierte Antikörper können auch verwendet werden, beispielsweise in einem ELISA oder anderen Markern, um spezifische mykotische oder parasitische Antigene oder Anti-Antigen-Antikörper in einer biologischen Probe nachzuweisen, um den Infektionsgrad und die Wirkung der Behandlungen zu bestimmen.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen der Erfindung, welche in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden können, um die Wirkung der Zusammensetzung in additiver oder synergistischer Weise zu maximieren. Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen effektiv sind, umfassen andere Medikamente und Behandlungen, von denen bekannt ist oder von denen vermutet wird, daß sie eine positive Wirkung gegen den Organismus aufweisen. Beispiele für zusätzliche Mittel, von denen bekannt ist, daß sie wirksam gegen eine oder mehrere pathogene Pilzorganismen und pilzartige Organismen sind, umfassen Flucytosin, Mycoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol und Griseofulvin, Antibiotika, wie beispielsweise Amphotericin B, Sulfadiazin, Penicillin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Streptomycin und andere Sulfonamide, und Derivate, Modifikationen und Kombinationen dieser Mittel.
Therapien, die verschiedene Kombinationen dieser Mittel verwenden, würden sichere und effektive Therapien gegen Infektionen sein. Kombinationen von Therapien können auch wirksam sein beim Induzieren der Hemmung oder Eliminierung einer Infektion, beispielsweise durch Zusammensetzungen der Erfindung plus Bestrahlungstherapie, Toxin- oder Medikament-konjugierte Antikörper-Therapie unter Verwendung von monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern, die beispielsweise direkt gegen den Parasiten, den Pilz und infizierte Zellen gerichtet sind, Gentherapie oder spezifische Antiempfindlichkeitstherapie. Wirkungen können additiv, logarithmisch oder synergistisch sein, und Verfahren, die diese Therapiekombinationen beinhalten, können simultane Protokolle, intermittierende Protokolle oder Protokolle sein, die empirisch bestimmt werden.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die oben beschriebenen Zusammensetzungen, die prophylaktisch verwendet werden können. Beispielsweise können Patienten, die Bereichen ausgesetzt sind, in dem eine Parasitenkrankheit oder eine Pilzkrankheit oder pilzartige Krankheit endemisch ist, kontinuierlich mit Zusammensetzungen behandelt werden, um vor der Ausbreitung einer Parasiteninfektion zu schützen. Patienten, die genetisch gescreent wurden, und bei denen festgestellt wurde, daß sie ein hohes Risiko an einer zukünftigen Entwicklung einer Infektion tragen, können auch die Zusammensetzungen erhalten, möglicherweise zu Beginn der Geburt und möglicherweise ihr Leben lang. Die Verabreichung kann auf irgendeine beschriebene Art erfolgen, und die Dosierungen können im Vergleich zu den für die Behandlung benötigten Dosierungen reduziert werden. Sowohl die prophylaktischen als auch die therapeutischen Verwendungen sind gut geeignet, da diese Verbindungen im Allgemeinen bei verwendbaren Dosierungen sicher und nicht-toxisch sind.
Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Verfahren zur Behandlung von biologischen Produkten, von denen angenommen wird, daß sie mit einem Pilzorganismus oder mit einem pilzartigen Organismus kontaminiert sind. Produkte, die behandelt oder vorbehandelt werden können, umfassen Vollblut, fraktioniertes Blut, Plasma, Serum, transplantierbare Organe, lebende Zellen, einschließlich Knochenmark, Stammzellen, Primärzellen, die chirurgisch erhalten wurden, und etablierte Zellinien, und Produkte, die aus lebenden Zellen abstammen. Produkte, die aus lebenden Zellen abstammen, umfassen Blutprodukte, wie beispielsweise Insulin, die Blutgerinnungsfaktoren (beispielsweise Faktor V, VIII, VIII, IX, X, XI, XII), Cytokine (beispielsweise Interferon α, β oder γ; die Interleukine II-1, II- 2, II-3, etc.), Komplementärproteine, Antikörper, Immunsystemregulatoren, rekombinante Proteine und andere makromolekulare Produkte.
Die Behandlung beinhaltet den Kontakt des biologischen Produkts mit einer Lösung, die ein Adenosinderivat und gegebenenfalls einen Desaminaseinhibitor umfaßt. Die Produkte können gesprühte, gepulverte, gespritzte, vernebelte, unter Druck gesetzte, eingetauchte, beschichtete oder anders verabreichte Zusammensetzungen dieser Erfindung sein, um den Kontakt zwischen Zusammensetzung und dem Organismus zu erzwingen. Der Kontakt kann verbessert werden durch Inkubieren der Zusammensetzung der Erfindung mit dem Produkt. Bei Parasiten können die Inkubationen zwischen etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise zwischen etwa 4ºC und etwa 37ºC, und noch bevorzugter bei etwa Raumtemperatur (18-22ºC) durchgeführt werden. Bei Pilzorganismen und pilzartigen Organismen können die Inkubationen zwischen etwa 0ºC bis etwa 70ºC, vorzugsweise zwischen 18ºC und etwa 60ºC und noch bevorzugter bei etwa 37ºC oder etwa 56ºC durchgeführt werden. In jedem Fall kann beispielsweise das biologische Produkt, das lebend sein kann, in einen sterilen Behälter eingebracht werden und besprüht oder in eine Lösung eingetaucht oder mit einem Pulver, das ein Adenosinderivat und einen Desaminaseinhibitor mit einer wirksamen Konzentration enthält, besprüht werden. Der Desaminaseinhibitor kann beispielsweise nicht erforderlich sein, wenn keine Desaminase inaktiviert werden sott. Das Produkt wird über einen Zeitraum in dieser Lösung gehalten, der erforderlich ist, um den Organismus effektiv zu inaktivieren oder zu zerstören. Dieser Zeitraum kann Minuten oder Wochen betragen, liegt aber vorzugsweise zwischen etwa einer Minute und einer Woche, noch bevorzugter zwischen einer Stunde und einem Tag. Das Produkt wird dann, falls erforderlich, aus der Lösung herausgenommen, gewaschen und wie gewünscht verwendet. Da die Zusammensetzungen der Erfindung im Allgemeinen sicher und nicht-toxisch sind, ist das Entfernen des Produkts gar nicht immer erforderlich, das Waschen ist nicht erforderlich, und das Produkt kann sogar in der Zusammensetzung gelagert oder transportiert werden. In solchen Fällen können die Zusammensetzungen der Erfindung auch zusätzliche Komponenten enthalten, die nützlich oder wünschenswert sind, um das Produkt lager- oder transportfähig zu machen.
Beispielsweise werden biologische Produkte wie beispielsweise Blut und Blutprodukte weltweit in enormen Mengen benötigt, einschließlich in Gegenden der Welt, in denen Parasitenkrankheiten und Pilzkrankheiten endemisch sind. Lebensmittel und Lebensmittelprodukte (Salze und Gewürze, Zucker, Molasse, Sorghum, Nahrungsmittelergänzungspaste, Milchprodukte, Öle), einschließlich Getreide und Gemüse (Mais, Weizen, Reis, Gerste, Erbsen, Sojabohnen), Brote, Früchte (Weintrauben, Zitrusfrüchte, Bananen, Äpfel, Birnen) und sogar Fisch und Fleisch können leicht behandelt werden. Das Erhalten einer effektiven Menge an Adenosinderivat und gegebenenfalls einer effektiven Menge eines Desaminaseinhibitors, in solchen Vorräten kann die Verbreitung von Parasitenkrankheiten aus solchen Produkten verhindern. Andere Produkte, die für medizinische Verwendungen benötigt werden, umfassen Knochenmark und transplantierbare Organe. Solche Produkte werden normalerweise unter Notfallbedingungen lokal erhalten. In diesen Fällen könnte eine unentdeckte Infektion vorliegen, die an den Patienten weitergegeben würde, der das Produkt erhält. Eine prophylaktische Behandlung dieser Produkte würde dieses Risiko verringern, und da die Zusammensetzungen der Erfindung gegen eine große Vielzahl von Organismen wirksam sind, erfordert die Behandlung nur den Kontakt mit dieser einen Zusammensetzung. Mehrfache Behandlungen sind nicht erforderlich oder können erheblich reduziert werden, was die gesamten Erfolgschancen für die Therapie, die an den Patienten verabreicht werden soll, verbessert.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung einer neoplastischen Erkrankung bei einem Patienten. Die neoplastische Erkrankung kann jede Krankheit oder jedes Leiden sein, das als Neoplasma, ein Tumor, ein bösartiges Geschwür, Krebs oder eine Krankheit, die zu einem relativ autonomen Zellwachstum führt, charakterisiert werden kann. Die Zusammensetzung enthält ein Adenosinderivat, wie beispielsweise Cordycepin oder ein Cordycepinderivat, gegebenenfalls einen Desaminaseinhibitor, wie beispielsweise Coformycin oder Desoxycoformycin und einen pharmazeutisch geeigneten Träger. Diese beiden Mittel können unter Verwendung von Techniken, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, miteinander gekoppelt werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in jeder der hier beschriebenen Ausführungsformen in Kombination mit anderen Mitteln oder Therapien verwendet werden, um die Wirkung der Zusammensetzung in einer additiven oder synergistischen Weise zu maximieren. Den Patienten wird weiterhin ein anderes Mittel verabreicht, von dem bekannt ist, daß es wirksam ist gegen die Neoplasie, wie beispielsweise ein Alkylierungsmittel, ein Purin oder ein Pyrimidinanalogon, ein Vinca-Alkaloid oder ein Vinca-ähnliches Alkaloid, ein Etoposid-Medikament oder ein Etoposici-ähnliches Medikament, ein Antibiotikum, ein Corticosteroid, ein Nitrosoharnstoff, ein Antimetabolit, ein zytofoxisches Medikament auf Platinbasis, ein hormoneller Antagonist und ein Antiandrogen, ein Antiöstrogen oder ein Derivat, eine Modifikation oder eine Kombination dieser Mittel. Nützliche Therapien umfassen die Verstärkung der herkömmlichen Chemotherapie, Bestrahlungstherapie, Antikörpertherapie und anderen Therapieformen. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, sollen aber nicht dahingehend betrachtet werden, daß sie den Umfang der Erfindung einschränken.

Beispiel 1 Inhibitor-Konzentrationen von 3'-Desoxynucleosiden in Zellkulturen

Zellkulturen verschiedener Organismen wurden auf Mikrotiterplatten angelegt und nach der Zugabe von 3'-Desoxynucleosid (3'-dA, 3'-dG, 3'-dC, 3'-dU) (Calbiochem; San Diego, CA; Fluka Chemical; Ronkonkoma, NY; Pharmacia Biotech; Piscataway, NJ) oder Amphotericin B in ug/ml (Sigma Chemical; St. Louis, MO) als Vergleichssubstanz über einen Zeitraum von 24 Stunden aufbewahrt. Die Ergebnisse, berechnet als minimale Inhibitorkonzentration (MIC) in Mikromol pro Liter sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 MIC uM
Nach diesen Ergebnissen scheint Desoxyadenosin (Cordycepin) das vielversprechendste Antipilzmittel zu sein, und die beobachtete Hemmung ist keine unspezifische Nucleosidkonkurrenz.

Beispiel 2 Sterblichkeit von mit Candida albicans infizierten Mäusen

Haien Sprague Dawley ICR-Mäusen wurden intravenös etwa 10&sup6; cfu Candida albicans injiziert. Vierundzwanzig Stunden nach der Injektion wurden die Mäuse 10 Tage lang mit den angegebenen Mitteln behandelt: 3'-Desoxyadenosin (Sigma Chemical; St. Louis, MO) mit 1,5 mg/kg/Tag i.p., Desoxycoformycin (Sigma Chemical; St. Louis, MO) mit 0,4 mg/kg/Tag ip., Amphotericin B (Sigma Chemical; St. Louis, MO) mit 1,0 mg/kg/Tag i.p. Das Überleben nach 25 Tagen ist in den Tabellen 7 und 8 gezeigt.

Tabelle 7

Überleben von mit Nucleosiden behandelten Mäusen

Behandlung / Überleben nach 25 Tagen
Vergleichsprobe 4/10 (40%)
3'-Desoxyadenosin 3/10 (30%)
Desoxycoformycin 3/10 (30%)
3'-Desoxyadenosin +
Desoxycoformycin 7/10 (70%)
Amphotericin B 9/10 (90%)

Tabelle 8

Überleben von mit Nucleosiden behandelten Mäusen

Behandlung / Überleben nach 15 Tagen
Vergleichsprobe 0/8 (00,0%)
3'-Desoxyadenosin 3/8 (37,5%)
Desoxycoformycin 2/8 (25,0%)
3'-Desoxyadenosin +
Desoxycoformycin 7/8 (87,5%)
Amphotericin B 4/8 (50,0%)
Die Kombination eines Adeninderivats plus einem Desaminaseinhibitor erhöhte das Überleben auf über 30% im Vergleich zu Vergleichsproben nach 25 Tagen Beobachtung im ersten Experiment, und ist größer als mit Amphotericin B nach 15 Tagen Beobachtung im zweiten Experiment.

Beispiel 3 Zeit bis zum Erreichen von LD&sub5;&sub0; mit verschiedenen Mitteln in Mäusen

Haien Sprague Dawley ICR-Mäusen wurden etwa 10&sup6; cfu Candida albicans injiziert, und sie wurden 10 Tage lang mit den folgenden Mitteln behandelt: 3'-Desoxyadenosin (Sigma Chemical; St. Louis, MO) mit 1,5 mg/kg/Tag i.p., Desoxycoformycin (Sigma Chemical; St. Louis, MO) mit 0,4 mg/kg/Tag i.p., Amphotericin B (Sigma Chemical, St. Louis, MO) mit 1,0 mg/kg/Tag i.p. Die Zeit in Tagen, um LD&sub5;&sub0; zu erreichen, ist in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9

LD&sub5;&sub0; von mit Nucleosiden behandelten Mäusen

Behandlung / Tage, um LD&sub5;&sub0; zu erreichen
Vergleichsprobe 6
3'-Desoxyadenosin 9,5
Desoxycoformycin 5
3'-Desoxyadenosin +
Desoxycoformycin > 30
Amphotericin B > 30
LD&sub5;&sub0; der Kombinationsbehandlungen war vergleichbar mit der Behandlung mit Amphotericin B, von dem bekannt ist, daß es sicher und wirksam ist.
Andere Ausführungsformen und Verwendungen der Erfindung werden für Fachleute auf dem Gebiet anhand der Beschreibung und der hier beschriebenen Praxis der Erfindung offensichtlich sein. Es ist beabsichtigt, daß die Beschreibung und die Beispiele nur als beispielhaft betrachtet werden, wobei der wahre Umfang der Erfindung in den folgenden Ansprüchen enthalten ist.

Claims

1. Verwendung eines Adenosinderivats, das einen 5-gliedrigen Pentosering, der mit einem Purin verbunden ist, umfaßt, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Infektion durch Pilzorganismen oder pilzartige Organismen in einem Patienten.

2. Verwendung eines Adenosinderivats, das einen 5-gliedrigen Pentosering, der mit einem Purin verbunden ist, umfaßt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion durch Pilzorganismen oder pilzartige Organismen in einem biologischen Produkt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Patient ein Mensch ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Patient ein Säugetier ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Pilzorganismen ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Candida krusei, C. glabrata, C. albicans und C. tropicalis, C. parapsilosis, Trichophyton rubrum, T. mentagophytes, T. tonsurans, Microsporum audouini, M. canis und T. floccosum, Nocardia asteroides und N. brasiliensis, Actinomyces israelii, Spezies der Gattungen Mucor, Absidia, Rhizopus, Cunninghamella und andere Zygomyceten, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger und andere Spezies von Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis, Blastomycetes dermatitis und Histoplasma capsulatum besteht.

6. Verwendung nach einem der Anspruche 1 oder 2, worin die pilzartigen Organismen eine Spezies der Gattungen Actinomyces oder Nocardia sind.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das biologische Produkt Vollblut, fraktioniertes Blut, Plasma, Serum, Knochenmark oder transplantierbare Organe umfaßt.

8. Verwendung nach Anspruch 2, worin das biologische Produkt ein Lebensmittel ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Lebensmittelprodukt ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Reis, Weizen, Gerste, Mais, Sojabohnen, Broten, Ölen, Zuckern, Gewürzen, Milchprodukten, Nahrungsergänzungspasten, Gemüsen und Früchten besteht.

10. Verwendung nach Anspruch 2, worin das biologische Produkt aus lebenden Zellen abstammt.

11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das biologische Produkt, das aus lebenden Zellen abstammt, ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Cytokinen, Antikörpern, Immunsystemregulatoren, rekombinanten Proteinen und Blutprodukten besteht.

12. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Adenosinderivat parenteral, sublingual, enteral; durch Absorption in der Lunge und durch lokales Auftragen verabreicht wird.

13. Verwendung nach Anspruch 1, worin die therapeutisch effektive Menge des Adenosinderivats zwischen etwa 1 ng/kg Patientengewicht und etwa 10 mg/kg Patientengewicht liegt.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Adenosinderivat Cordycepin oder ein Cordycepinderivat ist.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Adenosinderivat die Formel hat:

worin R1, R2 und R3, jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Hydcoxyl, Halogeniden, Alkyl- und Alkoxygruppen, Aminen und Amiden, Hydrogensulfiden, Nitrylen, Phosphorylen, Sulfinyl- und Sulfonylgruppen und deren Kombinationen und Derivaten besteht, und R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können.

16. Verwendung nach Anspruch 15, worin R1 -OH, -SH, -SCH3, -NHCH3 ist, R2 H, F, Cl, Br, I oder NH2 ist, und R3 H, F, CI, Br, I oder CH3 ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, die weiterhin den Schritt der Verabreichung einer effektiven Menge eines Deaminase-lnhibitors umfaßt.

18. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Inhibitor Deoxycoformycin ist.

19. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Deaminase-Inhibitor vor dem Adenosinderivat verabreicht wird.

20. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Deaminase-Inhibitor zusammen mit dem Adenosinderivat verabreicht wird.

21. Verwendung nach Anspruch 17, worin eine effektive Menge des Deaminase-lnhibitors zwischen etwa 1 ng/kg Patientengewicht und etwa 10 mg/kg Patientengewicht liegt.

22. Verwendung nach Anspruch 17, worin das Adenosinderivatin einem zwei- bis zwanzigfachen Überschuß des Deaminase-Inhibitors verabreicht wird.

23. Verwendung nach Anspruch 17, worin das Adenosinderivat an den Deaminase-Inhibitor gebunden ist.

24. Verwendung nach Anspruch 17, die weiterhin die Verabreichung eines zusätzlichen Mittels umfaßt.

25. Verwendung nach Anspruch 24, worin das zusätzliche Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Amphotericiri B, Sulfadiazin, Flucytosin, Mycoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Griseofulvin, Alkylierungsmitteln, Purinen und Pyrimidinanalogen, Vincaalkaloiden und vincaartigen Alkaloiden, Etoposidmedikamenten und etoposidartigen Medikamenten, Antibiotika, wie beispielsweise Penicillin, Chlortracyclin, Chloramphenicol und Streptomycin, Corticosteroiden, Nitrosoharnstoffen, Antimetaboliten, platinbasierten, cytotoxischen Medikamenten, hormonellen Antagonisten, Antiandrogenen, Antiöstrogenen und Derivaten sowie Modifikationen und Kombinationen dieser Mittel besteht: