RU2809040C2 - АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents
АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809040C2 RU2809040C2 RU2021120164A RU2021120164A RU2809040C2 RU 2809040 C2 RU2809040 C2 RU 2809040C2 RU 2021120164 A RU2021120164 A RU 2021120164A RU 2021120164 A RU2021120164 A RU 2021120164A RU 2809040 C2 RU2809040 C2 RU 2809040C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- oxo
- Prior art date
Links
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 18
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 diazonium salt compound Chemical class 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 13
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- HMMBJOWWRLZEMI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)OC2=O HMMBJOWWRLZEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 8
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 6
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 4
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- WWWNTIRSWGSMSS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C=2C3CCC(C1=2)CC3)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C=2C3CCC(C1=2)CC3)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N WWWNTIRSWGSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 3
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- KLFNXIXNWZZRLE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1CCCC2=C1C(Cl)=NN=C2Cl KLFNXIXNWZZRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNEADNOSOMMYSP-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(OC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C(=C1)Cl)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(OC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C(=C1)Cl)Cl MNEADNOSOMMYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123876 Thyroid hormone receptor beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 3
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1CCCC1=O ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTSCBSGZRNOZGX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC2=NNC(C=3CCCCC2=3)=O)C(=CC(=C1)I)Cl Chemical compound ClC1=C(OC2=NNC(C=3CCCCC2=3)=O)C(=CC(=C1)I)Cl MTSCBSGZRNOZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIXDTISFMSRPMX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C2=CC(=CC=C12)C)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C2=CC(=CC=C12)C)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N LIXDTISFMSRPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHQMLEBEXSTPFQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C2=CC(=CC=C12)Cl)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C2=CC(=CC=C12)Cl)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N LHQMLEBEXSTPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPYAHAMDVWEIOE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C=2CCCCC1=2)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C=2CCCCC1=2)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N YPYAHAMDVWEIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVHRRZIHNAEHSN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=NN=C(C=2CCCCC1=2)Cl)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=NN=C(C=2CCCCC1=2)Cl)Cl ZVHRRZIHNAEHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000640876 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-beta Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100034253 Retinoic acid receptor RXR-beta Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HRTRUKWLGPJUOM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(C)C1=O HRTRUKWLGPJUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCCC1=O KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC1=O FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOSUJMDLDGCKD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)NNC2=O IQOSUJMDLDGCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTKUTYPOKHBTL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclopentan-1-one Chemical compound CCC1CCCC1=O PPTKUTYPOKHBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQKGPIWGVXILY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclopentene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C(=C(CC1)C(=O)O)C(=O)O)C UTQKGPIWGVXILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYRYGCIXJVSSW-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C1(CC1)C=1C(NC(NN=1)=O)=O VIYRYGCIXJVSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADASAVQKCZWRFH-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(C)c1n[nH]c(=O)[nH]c1=O ADASAVQKCZWRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDYJBZACZPURKH-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(OC2=NNC(C=3CCCCC2=3)=O)C(=C1)Cl)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(OC2=NNC(C=3CCCCC2=3)=O)C(=C1)Cl)Cl KDYJBZACZPURKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006505 cellular lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-HSFFGMMNSA-N cis,trans-muconic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C/C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-HSFFGMMNSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYAPTALYLXCPD-UHFFFAOYSA-N dimethyl bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C1C2 TUYAPTALYLXCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXJMEUOLYOS-UHFFFAOYSA-N dimethyl bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C2C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C1C=C2 WFKWXJMEUOLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 101150033202 thr gene Proteins 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть полезны в качестве агониста рецепторов THRβ. В формуле (I) R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C1-6 алкила; R2 и R3, каждый, представляют собой независимо выбранный галоген; кольцо A представляет собой замещенное или незамещенное C5-10 ароматическое кольцо, где заместитель выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкила; и галоген выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и его применению для изготовления терапевтического лекарственного средства от заболевания, связанного с метаболизмом, связанного с бета-рецептором тироидного гормона. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл., 21 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с китайской патентной заявкой № 201811527414.4, поданной 13 декабря 2018 г., описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к соединению, которое может служить новым агонистом рецепторов THRβ, а также к способу его получения и применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Гормон щитовидной железы (TH) синтезируется в щитовидной железе в ответ на тиреотропный гормон (TSH), секретируемый гипофизом. Тироксин играет довольно важную роль в регулировании роста, развития, обмена веществ и баланса организма. Гормоны щитовидной железы в основном бывают двух типов: 3,5,3’-трийод-L-тироксин (Т3) и тироксин (T4). Человеческие тела в основном секретируют Т4. В периферических органах Т4 трансформируется дейодиназой в Т3, обладающий большей активностью. Т3 и Т4, вырабатываемые щитовидной железой, находятся под контролем отрицательной обратной связи. Тиротропин (TSH) отвечает за нормальную функцию щитовидной железы и секрецию гормонов щитовидной железы. Тиротропин синтезируется в передней доле гипофиза, и его секреция контролируется рилизинг-гормоном щитовидной железы (TRH), синтезируемым в гипоталамусе.
[0004] Гормоны щитовидной железы функционируют путем связывания с рецепторами гормонов щитовидной железы (THR). Рецептор гормона щитовидной железы принадлежит к семейству ядерных рецепторов и регулирует экспрессию генов-мишеней. Рецепторы тироидных гормонов включают два разных подтипа, то есть THRα и THRβ. THRα в основном распределяется в сердечных тканях и играет важную роль в регуляции функции сердца. Подтип THRβ в основном экспрессируется в печени и гипофизе и регулирует метаболизм холестерина и секрецию тиреотропина.
[0005] При нормальных уровнях гормоны щитовидной железы TH поддерживают вес тела, скорость метаболизма, температуру тела и настроение и отвечают за регулирование холестерина в сыворотке. Были предприняты попытки использовать гормоны щитовидной железы для регулирования уровня холестерина в сыворотке крови. Однако, учитывая возможные побочные эффекты на сердце от приема природного гормона щитовидной железы (например, тахикардия и аритмия, сердечная недостаточность и функция щитошейного ствола, метаболизм в мышцах и остеопороз), гормоны щитовидной железы не подходят для лечения высокого уровня холестерина и ожирения. Результаты исследования животных с селективным нокаутом гена THR и результаты исследований некоторых селективных лигандов THR показывают, что побочные эффекты на сердце, вызываемые этими гормонами щитовидной железы, могут быть связаны с THRα.
[0006] Путь рецептора гормона щитовидной железы регулирует метаболизм липидов, включая холестерин, триглицериды и липопротеины. Клинически показано, что снижение холестерина низкой плотности может снизить частоту сердечно-сосудистых заболеваний.
[0007] Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) также представляет собой тип метаболического расстройства, вызванного чрезмерным накоплением триглицеридов в печени, которое может дополнительно вызывать повреждение и воспаление клеток печени, что приводит к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ). Пациенты с НАСГ обычно страдают диабетом 2 типа, высоким уровнем холестерина, гиперлипемией и ожирением наряду с НАСГ. Кроме того, у них более высока вероятность развития гепатоцирроза, печеночной недостаточности и, в конечном итоге, рака печени. В настоящее время количество лекарств, которые эффективно лечат НАСГ, ограничено. Учитывая функцию гормона щитовидной железы по регулированию липидного обмена, путь рецепторов щитовидной железы становится потенциальной мишенью для лечения НАСГ и НАЖБП. На животных было доказано, что аналоги гормонов щитовидной железы могут значительно снизить уровень жира в печени животных.
[0008] Селективные агонисты THRβ можно использовать для предотвращения побочных эффектов на сердце, которые являются результатом обычных агонистов рецепторов THR, и, избирательно только для активации THRβ, тем самым улучшая метаболизм липидов в клетках и достигая функции снижения холестерина и жира в крови. Однако селективные агонисты THRβ могут также ингибировать щитошейный ствол, что приводит к депрессии, усталости, остеопорозу и другим побочным эффектам. Следовательно, желательно разработать селективный агонист THRβ для активации THRβ, но также для уменьшения ингибирования щитошейного ствола, чтобы избежать побочных эффектов, сопровождающих подавление функции щитошейного ствола.
[0009] В патентах, например, WO03094845, WO2007009913, WO2010122980 и WO2011038207, описаны некоторые агонисты рецептора THR. Почти все структуры этих агонистов сконструированы и разработаны на основе природного лиганда Т3 рецептора THR. Исходя из этого, все еще желательно разработать селективные агонисты рецептора THRβ, которые не только обладают полезными терапевтическими эффектами гормонов щитовидной железы, но также позволяют избежать побочных эффектов, влияющих на сердце.
[0010] Структурная модификация осуществляется в настоящем изобретении также на основе природного лиганда Т3 рецептора THR. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что большинство модифицированных соединений сохраняют хорошую агонистическую активность в отношении рецептора THRβ, а некоторые соединения также обладают улучшенной селективностью в отношении THRα по сравнению с соединением сравнения 53 в ссылочных документах («Discovery of 2-[3,5-Dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia», Martha et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 3912-3923). В то же время некоторые соединения по настоящему изобретению также проявляют весьма желательные фармакокинетические свойства. Фармакокинетические свойства некоторых предпочтительных соединений значительно лучше, чем у сравнительного соединения, что улучшает свойства готового лекарственного средства.
Соединение сравнения 53
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] Для решения указанной выше технической проблемы в настоящем изобретении используются следующие технические решения:
[0012] В соответствии с одним аспектом в настоящем изобретении предложено соединение, представленное следующей формулой (I) и его фармацевтически приемлемая соль,
(I),
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, или замещенного или незамещенного C3-6 циклоалкила, где заместитель выбран из группы, состоящей из атомов галогенов, гидрокси и C1-6 алкокси;
R2 и R3, каждый, независимо, выбраны из группы, состоящей из атомов галогенов или замещенного или незамещенного C1-6 алкила, где заместитель выбран из группы, состоящей из атомов галогенов, гидрокси и C1-6 алкокси;
кольцо A представляет собой замещенное или незамещенное насыщенное или ненасыщенное C5-10 алифатическое кольцо, или замещенное или незамещенное C5-10 ароматическое кольцо, где заместителем является один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, гидрокси, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONHC1-4 алкила, -CON(C1-4 алкил)2, -NHCOC1-4 алкила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси или C3-6 циклоалкила, и, когда имеются два заместителя, два заместителя могут образовывать кольцевую структуру вместе с присоединенным к ним атомом углерода; и
атомы галогена выбраны из группы, состоящей из F, Cl или Br.
[0013] Соединение в соответствии с настоящим изобретением имеет структуру, представленную следующей формулой (II):
(II),
где
R1-R3 определены как описано для вышеприведенной формулы (I);
L отсутствует или выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH2CH2-;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, гидрокси, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)2, C1-6 алкила, C1-6 алкокси или C3-6 циклоалкила;
n обозначает целое число в диапазоне от 1 до 4;
m обозначает целое число в диапазоне от 1 до 4; и
когда L отсутствует, кольцо может иметь два или больше заместителей R4; и
атомы галогена выбраны из группы, состоящей из F, Cl или Br.
Предпочтительно, в структуре, представленной формулой (II), R4 выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, гидрокси, C1-3 алкила, C1-3 алкокси или C3-6 циклоалкила;
L отсутствует или выбран из группы, состоящей из -CH2- или -CH2CH2-;
n обозначает 1, 2 или 3; и
m обозначает 1 или 2.
Более предпочтительно, в структуре, представленной формулой (II), R4 выбран из группы, состоящей из водорода или C1-3 алкила;
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
n обозначает 1, 2 или 3; и
m обозначает 1 или 2.
Более предпочтительно, в структуре, представленной формулой (II), R4 выбран из группы, состоящей из водорода или C1-3 алкила;
L отсутствует;
n обозначает 1, 2 или 3; и
m обозначает 1 или 2.
[0014] Соединение в соответствии с настоящим изобретением имеет структуру, представленную следующей формулой (III):
,
где
R1-R3 определены как описано для вышеприведенной формулы (I);
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, гидрокси, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONHC1-4 алкила, -CON(C1-4 алкил)2, -NHCOC1-4 алкила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси или C3-6 циклоалкила;
m обозначает целое число в диапазоне от 1 до 4; и
атомы галогена выбраны из группы, состоящей из F, Cl или Br.
[0015] Предпочтительно, в структуре, представленной формулой (III), R4 выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, гидрокси, -OCF3, C1-6 алкила, C1-6 алкокси или C3-6 циклоалкила; и m обозначает целое число в диапазоне от 1 до 3.
[0016] Предпочтительно, в структуре, представленной формулой (III), R4 выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена или C1-3 алкила; и m обозначает 1 или 2.
[0017] Предпочтительно, в вышеуказанном соединении, имеющем структуру формулы (I), (II) или (III) в соответствии с настоящим изобретением, R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, замещенного или незамещенного C1-6 алкила; более предпочтительно, R1 выбран из группы, состоящей из циано или C1-3 алкила; и, еще более предпочтительно, R1 представляет собой циано.
[0018] Предпочтительно, в вышеуказанном соединении, имеющем структуру формулы (I), (II) или (III) в соответствии с настоящим изобретением, R2 и R3, каждый, независимо, выбраны из группы, состоящей из F, Cl или Br, и более предпочтительно, оба R2 и R3 представляют собой Cl.
[0019] Предпочтительно, соединение и его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с изобретением являются одним из следующих:
[0020] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения в настоящем изобретении предложен способ получения соединения, где способ получения включает следующие стадии:
1) взаимодействие промежуточного альдегида I-a с гидрохлоридом гидразина с получением соединения общей формулы I-b;
2) нагревание полученного соединения общей формулы I-b в оксихлориде фосфора с образованием соединения общей формулы I-c;
3) подвергание полученного соединения общей формулы I-c и соединения I-d реакции конденсации при высокой температуре с получением соединения общей формулы I-e, где катализатором в этих условиях, предпочтительно, является йодид меди;
4) реакция полученного соединения общей формулы I-e в кислой или щелочной среде при высокой температуре с получением соединения общей формулы I-f; и
5) взаимодействие полученного соединения общей формулы I-f с нитритом натрия в водном растворе кислоты с последующим добавлением соединения Ig для дальнейшей реакции и замыкания цикла при высокой температуре с получением соединения общей формулы I, где кислота в этих условиях, предпочтительно, представляет собой соляную кислоту.
[0021] Соединение общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено следующим образом:
.
[0022] Соединение общей формулы I-B-1 подвергают высокотемпературному гидролизу в водном растворе кислоты с получением соединения общей формулы I-B-2, где кислота в этих условиях, предпочтительно, представляет собой соляную кислоту; и полученное соединение общей формулы I-B-2 подвергают реакции в присутствии меркаптоуксусной кислоты при высокой температуре с удалением карбокси с получением соединения общей формулы I.
[0023] Соединение общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением также может быть получено следующим способом:
.
[0024] Соединение общей формулы I-f подвергают взаимодействию с нитритом натрия в кислых условиях с образованием соединения соли диазония с последующим добавлением галогенид-аниона с получением соединения общей формулы I-g; и при катализе переходным металлом полученное соединение общей формулы I-g сочетается с промежуточным соединением I-h с получением соединения общей формулы I.
[0025] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения в настоящем изобретении предложено применение соединения при изготовлении терапевтического лекарственного средства от заболевания, связанного с метаболизмом.
[0026] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый адъювант.
[0027] Предпочтительно, заболевание, связанное с метаболизмом, выбрано из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), стеатоза печени, атеросклероза, гипотиреоза и рака щитовидной железы; и, предпочтительно, заболевание, связанное с метаболизмом, выбрано из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гипотиреоза и рака щитовидной железы.
[0028] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, связанного с метаболизмом, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0029] Предпочтительно, согласно способу лечения заболевания, связанного с метаболизмом, заболевание, связанное с метаболизмом, выбрано из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), стеатоза печени, атеросклероза, гипотиреоза и рака щитовидной железы; и, предпочтительно, заболевание, связанное с метаболизмом, выбрано из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гипотиреоза и рака щитовидной железы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Настоящее изобретение подробно описывается ниже. Перед ознакомлением с описанием следует учесть, что термины, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, не должны интерпретироваться как ограниченные общим значением и словарным значением, но должны интерпретироваться согласно соответствующему значению и концепциям в технических аспектах настоящего изобретения на основе принципа, согласно которому изобретатель может правильно определять термины для наилучшей интерпретации. Следовательно, предлагаемое в настоящем изобретении описание является только предпочтительным примером с целью иллюстрации и не предназначено для ограничения объема изобретения. Следовательно, следует понимать, что из него могут быть получены другие эквиваленты или улучшения, не выходящие за рамки сущности и объема настоящего изобретения.
[0031] В соответствии с настоящим изобретением, все термины, цитируемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, что и термины, понимаемые специалистами в данной области техники, если не указано иное.
[0032] Как используется в настоящем документе, термин «соль» относится к соединению, содержащему катионы и анионы, которое может быть образовано путем протонирования участка, который может принимать протоны, и/или отщепления протонов от участка, который может поставлять протоны. Стоит отметить, что протонирование участка, который может принимать протоны, приводит к образованию катионного вещества, и его заряд уравновешивается наличием физиологических анионов, тогда как отрыв протона от участка, который может поставлять протоны, приводит к образование анионного вещества, и его заряд уравновешивается наличием физиологических катионов.
[0033] Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает, что соль является фармацевтически приемлемой. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но не ограничиваются ими: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганической кислотой, например хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; или образованные с органической кислотой, например, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, молочной кислотой, малоновой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, 4-хлорбензолсульфоновой кислотой, 2-нафталинсульфоновой кислотой, 4-пара-толуолсульфоновой кислотой, камфорной кислотой, додецилсерной кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, салициловой кислотой и цис-муконовой кислотой; или (2) щелочно-аддитивные соли, образованные с любым основанием конъюгата вышеуказанных неорганических кислот, где основание конъюгата включает катионный компонент, выбранный из группы, состоящей из Na+, K+, Mg2+, Ca2+ и NHxR4-x +, где NHxR4-x + (R представляет собой C1-4 алкил, и нижний индекс x обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 или 4) представляет собой катион в четвертичной аммониевой соли. Следует понимать, что все задействованные фармацевтически приемлемые соли включают форму присоединения растворителя (сольват) или кристаллическую форму (полиморфное вещество), как определено в настоящем изобретении для той же соли присоединения кислоты.
[0034] Термин «C1-M алкил» относится к алкилу, содержащему от 1 до M атомов углерода, например, где M обозначает целое число, имеющее следующее числовое значение: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30. Например, термин «C1-6 алкил» относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, низший алкил, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или амил, изоамил, неопентил, гексил, гептил и октил.
[0035] Термин «ароматическая группа» относится к ароматической системе, которая может быть моноциклическим кольцом или полиароматическим кольцом, изначально конденсированным или соединенным вместе, так что по крайней мере часть конденсированных или соединенных колец образует сопряженную ароматическую систему. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими: фенил, нафтил и тетралил. Арил может быть, необязательно, замещен, например, 1-4 арильными группами или гетероциклическими кольцами, замещенными группой, выбранной из группы, состоящей из: галогена, -CN, -OH, -NO2, амино, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино или арилтио.
[0036] Термин «замещение» относится к тому, что упоминаемая ная группа может быть замещена одной или рядом дополнительных групп, где дополнительные группы отдельно и независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического углеводорода, гидрокси, алкокси, алкилтиола, арилтио, алкилсульфинила, арилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфонила, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, нитро, галогеналкила, фторалкила и амино, включая монозамещенные и дизамещенные аминогруппы и защищенные ими производные.
[0037] Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, предложенные в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, могут быть в различных формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и аэрозоли, и так далее, и может быть представлено в подходящем твердом или жидком носителе или разбавителе, а также в дезинфекторе, подходящем для инъекции или инфузии.
[0038] Различные лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в соответствии со способами получения, общепринятыми в области фармацевтики. Например, стандартная доза состава препарата содержит от 0,05 до 200 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, предпочтительно, стандартная доза формулы препарата содержит от 0,1 до 100 мг соединения формулы (I).
[0039] Соединение, представленное общей формулой (I), или фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, могут быть использованы клинически у млекопитающих, включая людей и животных, посредством введения, такими путями как пероральный, назальный, трансдермальный, транспульмональный или желудочно-кишечный тракт. Пероральное введение является наиболее предпочтительным. Наиболее предпочтительная суточная доза составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса при однократном введении или от 0,01 до 100 мг/кг веса за раздельном введении. Независимо от способа введения, оптимальная доза для человека должна определяться на основе конкретного лечения. Обычно введение начинается с небольшой дозы и ее постепенно увеличивают до тех пор, пока не будет найдена наиболее подходящая доза.
[0040] В настоящем изобретении термин «эффективное количество» может относиться к эффективному количеству для дозы и периода времени, необходимых для достижения ожидаемого эффекта. Эта эффективная доза может варьироваться по-разному в зависимости от определенных факторов, таких как вид заболевания, симптомы заболевания на момент лечения; структура конкретного органа-мишени, подлежащего введению; индивидуальный рост и вес пациента или тяжесть заболевания или симптома. Специалисты в данной области могут на собственном опыте определить эффективное количество конкретного соединения без проведения ненужных экспериментов.
[0041] Типичный состав получают путем смешивания соединения по изобретению, представленного общей формулой (I), и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители или наполнители хорошо известны специалистам в данной области, включая такие вещества, как углеводы, воски, водорастворимые и/или вспениваемые полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масло, растворители и воду.
[0042] Конкретный носитель, разбавитель или наполнитель, который следует использовать, выбирают в соответствии с применением и назначением соединения по настоящему изобретению. Обычно растворитель выбирают на основе растворителей, которые могут быть безопасно и эффективно дозированы млекопитающим согласно мнению специалистов в данной области. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают один или несколько из следующих: вода, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (такой как PEG400 и PEG300) и тому подобные. Состав может также включать одно или несколько из следующих: буферы, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксидантов, светоотражающие агенты, добавки для придания текучести, технологические добавки, красители, подсластители, ароматизаторы, вкусовые добавки или другие известные добавки, позволяющие производить или использовать лекарство в приемлемой форме.
[0043] Когда соединение формулы (I) по настоящему изобретению используется в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным средством, два или более лекарственных средства можно использовать отдельно или в комбинации, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции. Соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению могут быть введены субъекту отдельно или вместе в любых известных пероральных, внутривенных, ректальных, вагинальных, трансдермальных, других местных или системных лекарственных формах.
[0044] Указанные фармацевтические композиции могут также содержать одно или несколько из следующих: буферы, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, светоотражающие агенты, добавок текучести, технологических добавок, красителей, подсластители, ароматизаторы, вкусовые добавки или другие известные добавки, позволяющие производить или использовать фармацевтические композиции в приемлемой форме.
[0045] Пероральный способ дозирования является предпочтительным для лекарственного средства по настоящему изобретению. Твердая лекарственная форма для перорального приема может включать капсулы, таблетки, порошки или составы в виде частиц. В твердой лекарственной форме соединение или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению смешаны по меньшей мере с одним инертным наполнителем, разбавителем или носителем. Подходящие наполнители, разбавители или носители включают такие вещества, как цитрат натрия или дикальций фосфат, или крахмал, лактоза, сахароза, маннит, кремниевая кислота и тому подобное; клеи, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; смачивающие агенты, такие как глицерин; разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал маниоки, альгиновая кислота, специфический сложный силикат и карбонат натрия; блокаторы раствора, такие как парафин; промоторы абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия. В случае капсул и таблеток лекарственная форма может также включать буферы. Подобные виды твердых композиций могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, в которых в качестве наполнителей используются лактоза и высокомолекулярный полиэтиленгликоль.
[0046] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, а также сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению или его фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители; солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этанол, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид; масла (например, масло семян хлопка, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло); глицерин; тетрагидрофурфуриловый спирт; сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля и сорбитана; или смеси нескольких из этих веществ и так далее.
[0047] В дополнение к этим инертным разбавителям композиция может также включать наполнитель, такой как одно или несколько из следующих: смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.
[0048] Что касается суспензии, в дополнение к соединению, представленному общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей его, согласно настоящему изобретению, суспензия может дополнительно содержать носители, такие как суспендирующие агенты, например, этоксилированный изостеарол, полиоксиэтиленсорбит, сложный эфир сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар и трагакантовая камедь или смеси некоторых из этих веществ и так далее.
[0049] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая его, согласно настоящему изобретению, могут быть дозированы с использованием других лекарственных форм для местного применения, включая мази, порошки, спреи и ингаляторы. Это лекарственное средство можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами. Офтальмологические составы, офтальмологические мази, порошки и растворы также входят в объем настоящего изобретения.
[0050] Кроме того, настоящее изобретения дополнительно охватывает наборы (например, фармацевтические упаковки). Предложенный набор может включать фармацевтическую композицию или соединение, описанные в настоящем изобретении, и контейнеры (например, флаконы с лекарственными средствами, ампулы, флаконы, шприцы и/или субпакеты или другие подходящие контейнеры). В некоторых вариантах осуществления предложенный набор может, необязательно. дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтический наполнитель для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или соединение, описанные в настоящем документе, предоставленные в первом и втором контейнерах, объединены с образованием стандартной лекарственной формы.
[0051] В некоторых вариантах осуществления описанный в настоящем изобретении набор дополнительно включает инструкции по применению соединения или фармацевтической композиции, входящей в набор. Описанный в настоящем изобретении набор может также включать информацию, требуемую регулирующими органами, такими как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В некоторых вариантах осуществления информация, включенная в набор, представляет собой информацию о составе. В некоторых вариантах осуществления набор и инструкции предоставляются для лечения пролиферативного заболевания у субъектов, нуждающихся в этом, и/или предотвращения пролиферативного заболевания у субъектов, которые в этом нуждаются. Описанный в настоящем изобретении набор может включать один или несколько дополнительных фармацевтических препаратов в виде отдельных композиций.
[0052] Настоящее изобретение подробно описано далее в сочетании с конкретными вариантами осуществления, но настоящее изобретение не ограничивается представленными далее вариантами осуществления, которые служат цели лучшего объяснения конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не должны интерпретироваться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Условия, не указанные в вариантах осуществления изобретения, являются обычными условиями. Если не указано иное, все реагенты и устройства, используемые в следующих вариантах осуществления изобретения, являются коммерчески доступными продуктами.
[0053] Структуры соединений в следующих вариантах осуществления изобретения определяют с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или/и масс-спектрометрии (МС). Смещение ЯМР (δ) дано в единицах 10-6 (м. д.). Для определения методом ЯМР используется ядерно-магнитный спектрометр Bruker AVANCE-400. Растворителями являются дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD), и внутренним стандартом является тетраметилсилан (ТМС).
[0054] Для определения с помощью МС используют масс-спектрометр FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, модель: Finnigan LCQ advance max).
[0055] В качестве силикагелевых пластин для тонкослойной хроматографии используются силикагелевых пластины Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254. Спецификацией силикагелевой пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) является от 0,15 до 0,2 мм, и спецификацией для тонкослойной хроматографии для разделения и очистки продуктов является от 0,4 до 0,5 мм.
[0056] В колоночной хроматографии в качестве носителя обычно используют силикагель Yantai Huanghai силикагель 200-300 меш.
[0057] Когда не существует специального описания в вариантах осуществления изобретения, температура реакции составляет комнатную температуру, то есть от 20°C до 30°C.
[0058] Тонкослойная хроматография (ТСХ) используется для отслеживания протекания реакции в вариантах осуществления изобретения. Используемая система проявителя и элюентная система колоночной хроматографии, применяемая для очистки соединения, включают: A: система дихлорметана и метанола; B: система н-гексана и этилацетата; C: система петролейного эфира и этилацетата; D: система ацетона и петролейного эфира, где объемное соотношение растворителей регулируется в соответствии с различной полярностью соединений.
[0059] Вариант осуществления 1: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила
[0060] Стадия 1: Получение 2,3,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1,4-диона (соединение 1b)
[0061] Ацетат натрия (3,69 г, 45 ммоль) и гидрохлорид гидразина (3,08 г, 45 ммоль) последовательно добавляли в раствор соединения 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида 1a (4,56 г, 30 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и воде (100 мл). После добавления смесь нагревали до температуры 100ºC и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию останавливали и естественным образом охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество осаждали и отфильтровывали с получением соединения 1b (4,2 г), и продукт напрямую использовали в следующей реакции.
[0062] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11,26 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,65(с, 4H).
[0063] Стадия 2: Получение 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазина (соединение 1c)
[0064] Соединение 1b (1 г, 6,02 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (8 мл). Воздух в системе 3 раза заменяли газообразным азотом. Систему нагревали до температуры 110ºC и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию останавливали и затем охлаждали естественным путем. Реакционный раствор медленно прибавляли по каплям в ледяную воду. Смесь доводили до pH 10 с помощью 1 н водного раствора гидроксида натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали досуха с получением соединения 1c (1,1 г). Продукт напрямую использовали в следующей реакции.
[0065] Стадия 3: Получение 3,5-дихлор-4-((4-хлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-ил)окси)анилина (соединение 1d)
[0066] Диметилсульфоксид (8 мл) добавляли к смеси соединения 1c (1,0 г, 5,0 ммоль), 2,6-дихлор-4-аминофенола (0,93 г, 6 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль). ммоль) и CuI (0,57 г, 3 ммоль). Воздух в системе 3 раза заменяли газообразным азотом. Систему нагревали до температуры 100ºC и перемешивали в течение 3 часов. После прекращения реакции ее охлаждали. Твердое вещество в реакционном растворе сначала отфильтровывали, а остаток на фильтре многократно промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли 80 мл воды, и затем водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором. Соединение 1d (450 мг) выделяли колоночной хроматографией после фильтрации и концентрирования растворителя.
[0067] Стадия 4: Получение 4-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-она (соединение 1e)
[0068] Соединение 1d (100 мг, 0,3 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и добавляли ацетат натрия (200 мг, 2,5 ммоль). Смесь нагревали до температуры 120ºC и перемешивали в течение 12 часов. После прекращения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли 10 мл воды, а затем добавляли 1 н водный раствор гидроксида натрия, чтобы довести pH до 8. Затем проводили экстракцию этилацетатом (10 мл×3) и органические фазы объединяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, соответственно, и концентрировали при пониженном давлении с получением серого твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли 10 мл метанола и 10 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, смесь нагревали до температуры 120ºC и перемешивали в течение 12 часов. После прекращения реакции метанол концентрировали при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, и органические фазы объединяли. После концентрирования растворителя при пониженном давлении получали соединение 1e (80 мг) путем выделения и очистки с помощью тонкослойной хроматографии.
[0069] Стадия 5: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 1)
[0070] Нитрит натрия (16 мг) растворяли в воде (0,5 мл). При охлаждении на ледяной бане этот раствор медленно по каплям добавляли к смеси соединения 1e (60 мг, 0,185 ммоль), воды (2,5 мл) и насыщенного раствора соляной кислоты (1,25 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч на ледяной бане до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. При этой температуре по каплям дополнительно добавляли смешанный раствор N-цианоацетилуретана (32 мг) в воде (4,2 мл) и пиридина (1,3 мл) и после добавления по каплям перемешивали в течение ночи. После прекращения реакции желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и петролейным эфиром. К полученному твердому веществу добавляли уксусную кислоту (5 мл) и ацетат натрия (160 мг, 2 ммоль). Смесь нагревали до температуры 120°C и перемешивали в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 100 мл воды для осаждения твердого вещества светло-желтого цвета. После выделения и очистки с помощью тонкослойной хроматографии (DCM:MeOH=8:1) получали соединение 1 (12,0 мг).
[0071] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 7,75 (с,2H), 2,68-2,63 (м, 2H), 2,45-2,39 (м, 2H), 1,80-1,67 (м, 4H).
[0072] MS m/z (ESI): 447,4 [M+1].
[0073] Вариант осуществления 2: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 2b).
2
[0074] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид 1a на стадии 1 заменяли на ангидрид бицикло[2,2,2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 2).
[0075] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,13 (с, 1H), 7,77 (с,2H), 1,88-1,73 (м, 4H), 1,39-1,17 (м, 6H).
[0076] MS m/z (ESI): 473,2 [M+1].
[0077] Вариант осуществления 3: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 3).
3
[0078] Стадия 1: Получение диметил-бицикло[2.2.1]гепта-2,5-diene-2,3-дикарбоксилата
[0079] Диметилацетилендикарбоксилат (соединение 3b) (2,75 мл, 22,3 ммоль) медленно по каплям добавляли к циклопентадиену (соединение 3a) (1,475 г, 22,3 ммоль) и после добавления перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали, и получали маслянистый продукт 3c (4,0 г). Неочищенный продукт без очистки использовали непосредственно в следующей реакции.
[0080] Стадия 2: Получение диметил-бицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2,3-дикарбоксилата:
[0081] Соединение 3c (1,0 г, 4,8 ммоль), палладий на угле (0,05 г) и 15 мл ацетона помещали в реакционную колбу, и 3 раза с помощью баллона с водородом осуществляли замену газообразной среды. Систему перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Фильтровали и растворитель концентрировали досуха при пониженном давлении с получением жидкого продукта 3d светло-зеленого цвета (0,9 г).
[0082] Стадия 3: Получение бицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2,3-дикислоты:
[0083] Тетрагидрофуран (20 мл) и воду (20 мл) добавляли к смеси соединения 3d (3,0 г, 14,3 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (1,54 г, 35,8 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. . Раствор доводили до pH 1 с помощью 2 н разбавленной соляной кислоты, экстрагировали 3 раза этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого соединения 3e белого цвета (2,0 г).
[0084] Стадия 4: Получение 4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метаноизофенилфуран-1,3-диона:
[0085] к соединению 3e (200 мг, 1,1 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (10 мл). Смесь нагревали до температуры 100ºC и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении с получением сырого твердого продукта соединения 3f (200 мг).
[0086] Стадия 5: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила
[0087] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1,3-дион (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метаноизофенилфуран 1,3-дион (соединение 3f), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 3).
[0087] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,08 (с, 1H), 7,77 (с,2H), 2,75-2,65 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 4H), 1,55-1,50 (м, 2H).
[0089] MS m/z (ESI): 459,0 [M+1].
[0090] Вариант осуществления 4: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 4)
4
[0091] Стадия 1: Получение метил 3,3-диметил-2-оксоциклопентил-1-карбоксилата
[0092] К раствору соединения 2,2-диметилциклопентан-1-она (1,12 г, 10 ммоль) и MeOH (0,5 мл) в DMC (11 мл) добавляли NaH (480 мг, 12 ммоль). Смесь нагревали до температуры 82°C, перемешивали 3 ч и охлаждали. В систему последовательно добавляли метанол (0,5 мл) и уксусную кислоту (1 мл), затем систему выливали в ледяную воду, экстрагировали дихлорметаном, сушили и подвергали удалению растворителя при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества, соединения 4a (1,7 г), непосредственно используемого на следующей стадии.
[0093] Стадия 2: Получение метил-3,3-диметил-2-(((трифторметил)сульфо)оксо)циклопент-1-ен-1-карбоксилата.
[0094] К раствору соединения 4a (1,7 г, 10 ммоль) и диизопропилэтиламина (8,2 мл, 50 ммоль) в дихлорметане (17 мл) при температуре -60°C добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (2 мл, 12 ммоль). После добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли 50 мл воды, смесь экстрагировали этилацетатом, удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=50:1) с получением бесцветного маслянистого продукта, соединения 4b (1,8 г).
[0095] Стадия 3: Получение 2-((метоксикарбонил)-5,5-диметилциклопент-1-ен-1-карбоновой кислоты
[0096] К смеси 4b (1,8 г, 5,96 ммоль), диизопропилэтиламина (1,97 мл, 11,92 ммоль), уксусного ангидрида (1,13 мл, 11,92 ммоль), формиата натрия (1,22 г, 5,96 ммоль), диацетата палладия (66,9 мг, 0,30 ммоль) и хлорида лития (758 мг, 17,88 ммоль) в атмосфере газообразного азота из баллона добавляли ДМФА (25 мл). После добавления систему перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и в систему добавляли 300 мл этилацетата. Систему промывали водой и насыщенным солевым раствором по одному разу. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бесцветного масла 4c (1,2 г).
[0097] Стадия 4: Получение 3,3-диметилциклопент-1-ен-1,2-дикарбоновой кислоты
[0098] К смеси 4c (1,2 г, 6 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (756 мг, 18 ммоль) при комнатной температуре добавляли метанол (6 мл) и воду (6 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении, затем раствор доводили до pH 1 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого соединения 4d белого цвета (1,0 г).
[0099] Стадия 5: Получение 4,4-диметил-5,6-дигидро-1H-циклопентил[c]фуран-1,3(4H)-диона
[0100] К соединению 4d (1,0 г, 5,43 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (10 мл). Смесь нагревали до температуры 100°C, перемешивали 3 ч и охлаждали. Избыточный уксусный ангидрид удаляли при пониженном давлении с получением жидкого соединения 4e светло-коричневого цвета (875 мг), которое напрямую использовали в следующих синтезах.
[0101] Стадия 6: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила
[0102] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 4,4-диметил-5,6-дигидро-1H-циклопентил[c]фуран-1,3(4H)-дион (соединение 4e), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 4).
[0103] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,01-1,98 (м, 2H), 1,34-1,20 (м, 6H).
[0104] MS m/z (ESI): 460,9 [M+1].
[0105] Вариант осуществления 5: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5-метил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 5 )
[0106] Стадия 1: Получение метил 3-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксилата 5b:
[0107] К раствору 2-метилциклогексанона (соединение 5a) (4,48 г, 40 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли NaH (содержание 60%, 1,92 г, 48 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником, перемешивали в течение 3 ч и охлаждали. Смесь на глазок гасили метанолом (0,5 мл) и уксусной кислотой (1 мл). Реакционную систему выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очисткой с помощью колоночной хроматографии получали масло (соединение 5b) (5,6 г).
[0108] Стадия 2: Получение метил 3-метил-2-(((трифторметил)сульфо)оксо)циклогексил-1-ен-1-карбоксилата
[0109] При охлаждении на ледяной бане к соединению 5b (0,85 г, 5 ммоль) в этиловом эфире (20 мл) добавляли NaH (содержание 60%, 600 мг, 25 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем в систему по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,8 г, 10 ммоль) и перемешивали еще в течение 1 ч при температуре 0°C. Систему гасили добавлением H2O (50 мл), доводили до pH 1 добавлением 1 н HCl и экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и очисткой с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=20:1) получали бесцветное маслянистое соединение 5c (1,04 г).
[0110] Стадия 3: Получение 2-((метоксикарбонил)-6-метилциклогексил-1-ен-1-карбоновой кислоты
[0111] К раствору соединения 5c (0,714 г, 10,5 ммоль) и формиата натрия (0,714 г) в N, N-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли диизопропилэтиламин (0,714 г, 7,00 ммоль) и уксусный ангидрид (0,903 г, 7,00 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли ацетат палладия (40 мг, 0,18 ммоль) и хлорид лития (445 мг, 10,50 ммоль) и систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали водой. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого соединения 5d светло-желтого цвета (590 мг).
[0112] Стадия 4: Получение 3-метилциклогексил-1-ен-1,2-дикислоты 5e
[0113] К раствору соединения 5d (0,590 г, 2,98 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,375 г, 8,94 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем метанол удаляли при пониженном давлении. Систему доводили до pH 1 добавлением 1 н водного раствора соляной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением маслянистого соединения 5e (0,550 г).
[0114] Стадия 5: Получение 4-метил-4,5,6,7- тетрагидроизофенилфуран-1,3-диона 5f
[0115] К соединению 5e (0,550 г, 2,99 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (6 мл). Смесь нагревали до температуры 100ºC и перемешивали в течение 2 часов. Систему охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого соединения 5f (0,34 г), которое напрямую использовали в следующих синтезах.
[0116] Стадия 6: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5-метил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,3-триазин-6-нитрила (соединение 5)
[0117] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизофенилфуран-1,3-дион (соединение 5f), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((5-метил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 5).
[0118] MS m/z (ESI): 460,1 [M+1]
[0119] Вариант осуществления 6: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5,5-диметил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила
[0120] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 5, за исключением того, что исходный продукт 2-метилциклогексанон (соединение 5a) на стадии 1 заменяли на 2,2-диметилциклогексанон, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((5,5-диметил-4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 6).
[0121] MS m/z (ESI): 474,1 [M+1]
[0122] Вариант осуществления 7: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((7-метил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентил[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 7)
[0123] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 5, за исключением того, что исходный продукт 2-метилциклогексанон (соединение 5a) на стадии 1 заменяли на 2-метилциклопентанон, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((7-метил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентил[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 7).
[0124] MS m/z (ESI): 446,0 [M+1]
[0125] Вариант осуществления 8: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((7-этил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 8)
[0126] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 5, за исключением того, что исходный продукт 2-метилциклогексанон (соединение 5a) на стадии 1 заменяли на 2-этилциклопентанон, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((7-этил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 8).
[0127] MS m/z (ESI): 460,1 [M+1]
[0128] Вариант осуществления 9: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 9)
9
[0129] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 1c) на стадии 3 заменяли на 1,4-дихлорфталазин, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 9).
[0130] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,00 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (т, J=12,0 Гц 1H), 8,03 (т, J=16,0 Гц 1H), 7,81 (с, 2H).
[0131] MS m/z (ESI): 443,0 [M+1].
[0132] Вариант осуществления 10: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 10)
10
[0133] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 3-хлорфталевый ангидрид, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 10)
[0134] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,00 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,80 (с, 2H).
[0135] MS m/z (ESI): 477,0 [M+1].
[0136] Вариант осуществления 11: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 11):
11
[0137] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 3-метилфталевый ангидрид, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((5-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 11).
[0138] MS m/z (ESI): 456,9 [M+1].
[0139] Вариант осуществления 12: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 12):
12
[0140] Стадия 1: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты
[0141] К соединению 2 (77 мг) добавляли уксусную кислоту (4 мл) и концентрированную соляную кислоту (1 мл), соответственно, нагревали до температуры 120°C, перемешивали в течение 5 часов и охлаждали. Реакционный раствор разбавляли водой. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и промывали петролейным эфиром с получением твердого соединения 12a (35 мг), которое напрямую использовали в следующей реакции.
[0142] Стадия 2: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона
[0143] К соединению 12a (35,0 мг) добавляли меркаптоуксусную кислоту (2 мл), и смесь нагревали до температуры 170°C и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали, доводили до pH 8 с помощью 1 н водного раствора гидроксида натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и соединение 12 (10,0 мг) получали путем выделения и очистки с помощью тонкослойной хроматографии (DCM:MeOH=8:1).
[0144] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,10 (с, 1H), 7,77 (с, 2H), 7,33 (с, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,93-1,75 (м, 4H), 1,39-1,27 (м, 4H).
[0145] MS m/z (ESI): 448,0 [M+1].
[0146] Вариант осуществления 13: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентил[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 13)
13
[0147] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 12, за исключением того, что исходный продукт 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 2) на стадии 1 заменяли на 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентан[d]пиридазин-4-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 4), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((7,7-диметил-1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентил[d]пиридазин-4-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (соединение 13).
[0148] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,02 (с, 1H), 7,77 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 2,94-2,90 (м, 2H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,32 (d, 6H).
[0149] MS m/z (ESI): 436,0 [M+1].
[0150] Вариант осуществления 14: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2H,4H)диона (соединение 14)
14
[0151] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 12, за исключением того, что исходный продукт 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-5,8-этанофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 2) на стадии 1 заменяли на 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 9), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2H,4H)дион (соединение 14).
[0152] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,00 (с, 1H), 8,30-8,23 (м, 2H), 8,09-7,99 (м, 2H), 7,18 (с, 1H).
[0153] MS m/z (ESI): 418,0 [M+1].
[0154] Вариант осуществления 15: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 15)
[0155] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (соединение 1a) на стадии 1 заменяли на 3-фторфталевый ангидрид, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 15).
[0156] MS m/z (ESI): 461,0 [M+1].
[0157] Вариант осуществления 16: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 16)
[0158] Стадия 1: Получение 4-(2,6-дихлор-4-йодфенокси)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-она (соединение 16a)
[0159] При охлаждении на ледяной бане к 1e (100 мг) последовательно добавляли воду (4 мл) и концентрированную соляную кислоту (2 мл) с последующим добавлением по каплям раствора нитрита натрия (30 мг) в воде (2 мл). мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч на ледяной бане. По каплям добавляли йодид калия (104 мг), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь экстрагировали дихлорметаном и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества 16a желтого цвета (100 мг), которое напрямую использовали в следующей реакции.
[0160] Стадия 2: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 16)
[0161] к смеси соединения 16a (20 мг), 6-азатимина (6,6 мг), йодида меди (8,9 мг) и карбоната калия (30 мг) добавляли N, N-дикарбонамид (2,0 мл), и систему нагревали до температуры 120°C и перемешивали в течение 12 часов. Систему охлаждали, фильтровали и выделяли от воды добавлением этилацетата. Растворитель удаляли из органической фазы при пониженном давлении, и соединение 16 (5,0 мг) получали путем выделения и очистки с помощью тонкослойной хроматографии (DCM:MeOH=8:1).
[0162] MS m/z (ESI): 436,1 [M+1].
[0163] Вариант осуществления 17: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-изопропил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 17)
[0164] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 16, за исключением того, что исходный продукт 6-азатимин на стадии 2 заменяли на 6-изопропил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (полученный с использованием хорошо известного способа, описанного в работе «Chemistry and Biodiversity, 2012, 9(3) 536-556»), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-изопропил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (соединение 17).
[0165] MS m/z (ESI): 464,1 [M+1].
[0166] Вариант осуществления 18: Получение 6-циклопропил-2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 18)
[0167] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 16, за исключением того, что исходный продукт 6-азатимин на стадии 2 заменяли на 6-циклопропил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (полученный с использованием хорошо известного способа, описанного в работе «Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1975, 40, 1038-1041»), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-циклопропил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (соединение 18).
[0168] MS m/z (ESI): 462,1 [M+1].
[0169] Вариант осуществления 19: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 19)
[0170] Стадия 1: Получение 3,5-дихлор-4-((4-хлорфталазин-1-ил)оксо)анилина (соединение 19a)
[0171] Использовался путь синтеза промежуточного соединения 1d на стадии 3 по варианту осуществления 1, за исключением того, что 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 1c) заменяли на 1,4-дихлорфталазин, что давало указанное в заголовке соединение 3,5-дихлор-4-((4-хлорфталазин-1-ил)оксо)анилин (соединение 19a).
[0172] Стадия 2: Получение 4-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)фталазин-1(2H)-она (соединение 19b)
[0173] Использовался путь синтеза промежуточного соединения 1e на стадии 4 по варианту осуществления 1, за исключением того, что 3,5-дихлор-4-((4-хлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-ил)окси)анилин (соединение 1d) заменяли на 3,5-дихлор-4-((4-хлорфталазин-1-ил)оксо)анилин (соединение 19a), что давало указанное в заголовке соединение 4-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)фталазин-1(2H)-он (соединение 19b).
[0174] Стадия 3: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (соединение 19)
[0175] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 16, за исключением того, что 4-(2,6-дихлор-4-йодфенокси)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (соединение 16a) на стадии 1 заменяли на соединение 4-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)фталазин-1(2H)-он (соединение 19b), что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)оксо)фенил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион (соединение 19).
[0176] MS m/z (ESI): 432,0 [M+1].
[0177] Вариант осуществления 20: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((6-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 20):
[0178] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт тетрагидрофталевый ангидрид (1a) на стадии 1 заменяли на 4-метилфталевый ангидрид, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((6-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 20).
[0179] MS m/z (ESI): 457,0 [M+1].
[0180] Вариант осуществления 21: Получение 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 21):
[0181] Использовался путь синтеза по варианту осуществления 1, за исключением того, что исходный продукт тетрагидрофталевый ангидрид (1a) на стадии 1 заменяли на 4-хлорфталевый ангидрид, что давало указанное в заголовке соединение 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 21).
[0182] MS m/z (ESI): 477,0 [M+1].
[0183] Вариант испытания 1: Исследование силы связывания соединения с TRα:
1. Основные экспериментальные материалы и аппаратура:
Микропланшет-ридер Envision 2104;
Пептид-коактиватор биотин-SRC2-2, коммерчески доступный от Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.;
TRα LBD, GST, коммерчески доступный от ThermoFisher (артикул № PV4762);
Связывающее европий антитело против глутатиона, коммерчески доступное от Cisbio (артикул № 61GSTKLB); и
Стрептавидин-D2, коммерчески доступный от Cisbio (артикул № 610SADAB)
2. Получение и обработка соединений
2.1 Приготовление исходного раствора соединения в диметилсульфоксиде
Все соединения растворяли в диметилсульфоксиде с получением 10 ммоль исходного раствора.
2.2 Хранение соединений
После растворения соединений в диметилсульфоксиде раствор можно хранить в течение 3 месяцев в эксикаторе при комнатной температуре. При длительном хранении соединения необходимо поместить в холодильник с температурой -20ºC.
3. Стадии эксперимента
3.1 Приготовление 1× реакционного буфера
3.2 Скрининг соединений:
a) 100% диметилсульфоксид использовали для разведения положительного лекарственного препарата трийодтиронина (Т3) от 10 ммоль (100×) или исследуемого соединения от 1 ммоль (100×) в равном соотношении 1:3, всего 10 концентрации.
b) разведенного до 4-кратного градиента концентрации соединения получали с 1-кратным реакционным буфером.
c) 5 мкл соединения, разведенного до 4-кратного градиента концентрации, добавляли в 384-луночный планшет для испытаний.
d) 4× TRα LBD и 4× RXRα получали с 1-кратным реакционным буфером.
e) 5 мкл 4× TRα LBD и 4× RXRα добавляли в 384-луночный планшет для испытаний.
f) 2× биотин-SRC2-2, 2× европий-связывающее антитело против глутатиона и 2× стрептавидин-d2 получали с 1-кратным реакционным буфером.
g) 10 мкл 2-кратно смешанного раствора (относится к стадии f) добавляли в 384-луночный планшет для испытаний.
h) 384-луночный планшет для испытаний центрифугировали в центрифуге при 1000 оборотов в 1 мин.
i) Инкубацию при комнатной температуре проводили в течение 1 ч в защищенном от света месте.
j) Значения сигнала флуоресценции каждой лунки 384-луночного планшета для испытаний при длине волны 665 нм и 615 нм регистрировали с помощью микропланшета-ридера Envision 2104 и рассчитывали соотношение флуоресценции 665 нм/615 нм.
4. Анализ данных
4.1 Расчет относительного соотношения (отношение665 нм/615 нм-отношениехолостое) для каждой лунки
4.2 Процент активности рассчитывался следующим образом:
Отношениесоединение: среднее относительное отношение лунок вариантов соединений
Отношениеположительное: среднее относительное соотношение всех лунок с положительным контролем
Отношениехолостое: среднее относительное соотношение всех лунок с отрицательным контролем
4.3 Построение графика и расчет EC50:
EC50 рассчитывали с помощью Graphpad 5.0 с помощью метода нелинейной регрессии для соответствия соотношению между активностью (%) и логарифмической концентрацией соединения.
Y=низ+ верх-низ)/(1+10^ (LogEC50-X)×наклон))
X: Логарифм концентрации соединения Y: процент активности
Конкретные данные испытаний показаны в таблице 1 следующим образом.
[0184] Вариант испытания 2: Оценка агонистической активности соединения в отношение TRα
1. Основные экспериментальные материалы и аппаратура:
Микропланшет-ридер Envision 2104
Линия клеток HEK293T, коммерчески доступная от ATCC (артикул №: CRL-3216)
pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro], коммерчески доступный от Promega (артикул №: E1370)
Плазмида pBIND-TRα от Pharmaron
Плазмида pBIND-RXRα от Pharmaron
Агент трансфекции LipoLTX, коммерчески доступный от ThermoFisher (артикул №: 15338-100)
2. Приготовление соединения
2.1 Разведение соединения
Порошок соединения готовили в виде 10 ммоль исходного раствора в диметилсульфоксиде по стандартной схеме.
2.2 Хранение соединений
Все соединения, растворенные в диметилсульфоксиде, хранили в эксикаторе при комнатной температуре в течение короткого времени или хранили при температуре -20°C в течение длительного времени.
2.3 Приготовление экспериментальных соединений
2.3.1 Все испытуемые соединения разводили в диметилсульфоксиде с 3-кратным градиентом, с 10 градиентами разведения, начиная с начальной концентрации 10 мкмоль.
2.3.2 Положительный контроль трийодтиронин (Т3) разводили в диметилсульфоксиде с 3-кратным градиентом в 10 градиентах разведения, начиная с начальной концентрации 16,67 мкмоль.
2.3.3 Готовили 166,7-кратный положительный контроль (16,67 мкмоль, трийодтиронин (Т3)) и 166,7-кратный отрицательный контроль (100% диметилсульфоксид).
2.4 Планшет для соединения закрывали и встряхивали в течение 5 мин.
3 Процесс эксперимента
3.1 Приготовление клеточной суспензии и посев на чашки
a) Все клетки культивировали в соответствии со стандартной операцией ATCC, и HEK293T тестировали в период экспоненциального роста;
b) Среду отбрасывали;
c) Клетки дважды промывали фосфатным буфером;
d) Добавляли раствор трипсинизации для переваривания клеток и прекращали расщепление полной средой;
e) Клетки собирали и подсчитывали, и только когда жизнеспособность клеток превышала 90%, можно было провести эксперимент;
f) 2,5×106 клеток HEK293-LUC высевали на чашку для культивирования клеток диаметром 60 мм; и
g) Чашку для культивирования с засеянными клетками помещали в инкубатор при температуре 37ºC и 5% CO2 и культивировали в течение ночи.
3.2 Трансфекция клеток
a) Агент трансфекции LipoLTX выдерживали при комнатной температуре для установления равновесия;
b) 6 мкл агента Plus и 6 мкг ДНК были добавлены в 250 мкл среды Opti-MEMTM, не контактируя со стенкой пробирки, и равномерно перемешивали путем продувки и пипетирования с помощью пистолета для пипетирования, и
Плазмида: добавляли 2,5 мкг pBIND-TRα, 2,5 мкг pBIND-RXRα и 1 мкг плазмиды pGL4.35, соответственно;
c) 12 мкл Lipo LTX и 250 мкл среды Opti-MEMTM добавляли, не контактируя со стенкой пробирки, и равномерно перемешивали путем продувки и пипетирования с помощью пистолета для пипетирования;
d) агент, смешанный с DNA Plus (см. стадию 3.2.b), добавляли к разведенному трансфекционному агенту LipoLTX (см. стадию 3.2.c) и выдерживали в течение 15 минут при комнатной температуре;
e) агент трансфекции, смешанный с ДНК, добавляли в чашку для культивирования клеток диаметром 60 мм (см. стадию 3.1); и
f) культуральную чашку помещали в инкубатор при температуре 37°C и 5% CO2 и культивировали в течение 5 часов.
3.3 Обработка соединением
a) 150 нл разведенного соединения (см. стадию 2.3) переносили с помощью Echo550 в планшет для культивирования клеток (6007680-50, PE);
b) клетки (см. стадию 3.2) высевали в планшет для культивирования клеток 384 (6007680-50, PE) с 15000 клеток и 25 мкл среды, содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки на лунку; и
c) клетки культивировали в течение ночи в инкубаторе при температуре 37°C и 5% CO2.
3.4 Обнаружение соединений
a) Детектор Steady-GloTM выдерживали при комнатной температуре;
b) 384 луночный планшет (см. стадию 3.3) выдерживали при комнатной температуре;
c) 25 мкл детектирующего агента Steady-GloTM на лунку добавляли в планшет для культивирования клеток (см. стадию 3.4b);
d) планшет помещали на шейкер и встряхивали в течение 5 мин в защищенном от света месте; и
e) значение хемилюминесценции определяли с помощью микропланшета-ридера Envision 2104.
4. Анализ данных
4.1 Расчет активности (%):
RLU: Генерируемая флуоресценция
RLUсоединения: Хорошо усредненное количество вариантов осуществления
RLUположительная: среднее значение положительного контроля
RLUхолостая: среднее значение отрицательного контроля
4.2 Расчет EC50 и построение кривой доза-эффект соединения
EC50 соединения рассчитывали с использованием Graphpad 5.0 для подбора активности (%) и логарифмической концентрации соединения.
Y=низ+ верх-низ)/(1+10^ (LogEC50-X)×наклон))
X: Логарифм концентрации соединения Y: процент ингибирования
[0185] Конкретные данные испытаний показаны в таблице 1 следующим образом.
[0186] Вариант испытания 3: Тест на силу связывания соединения с TRβ
1. Основной экспериментальный материал и аппаратура:
Микропланшет-ридер Envision 2104,
Пептид-коактиватор биотин-SRC2-2, коммерчески доступный от Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.
TRβ LBD, GST, коммерчески доступный от ThermoFisher (артикул № PV4762)
Связывающее европий антитело против глутатиона, коммерчески доступное от Cisbio (артикул № 61GSTKLB)
Стрептавидин-D2, коммерчески доступный от Cisbio (артикул № 610SADAB)
2. Получение и обработка соединений
2.1 Приготовление исходного раствора соединения в диметилсульфоксиде
Все соединения растворяли в диметилсульфоксиде с получением 10 ммоль исходного раствора.
2.2 Хранение соединений
После растворения соединений в диметилсульфоксиде раствор можно хранить в течение 3 месяцев в эксикаторе при комнатной температуре. При длительном хранении соединения необходимо поместить в холодильник с температурой -20ºC.
3. Стадии эксперимента
3.1 Приготовление 1× реакционного буфера
3.2 Скрининг соединений:
a) 100% диметилсульфоксид использовали для разведения положительного лекарственного препарата трийодтиронина (Т3) от 10 мкмоль (100×) или исследуемого соединения от 1 ммоль (100×) в равном соотношении 1:3, всего в 10 концентрациях;
b) Соединение, разведенное в 4-кратном градиенте концентрации, получали с 1-кратным реакционным буфером;
c) 5 мкл соединения, разведенного в 4-кратном градиенте концентрации, добавляли в 384-луночный планшет для испытаний;
d) 4× TRβ LBD и 4× RXRβ получали с 1x реакционным буфером;
e) 5 мкл 4× TRβ LBD и 4× RXRβ добавляли в 384-луночный планшет для испытаний;
f) 2× биотин-SRC2-2, 2× европий-связывающее антитело против глутатиона и 2× стрептавидин-d2 получали с 1-кратным реакционным буфером;
g) 10 мкл 2-кратного смешанного раствора (относится к стадии f) добавляли в 384-луночный планшет для испытаний;
h) 384-луночный планшет для испытаний центрифугировали в центрифуге при 1000 оборотов в 1 мин;
i) Инкубацию при комнатной температуре проводили в течение 1 ч в защищенном от света месте; и
j) Значения сигнала флуоресценции каждой лунки 384-луночного планшета для испытаний при длине волны 665 нм и 615 нм регистрировали с помощью микропланшета-ридера Envision 2104 и рассчитывали соотношение флуоресценции 665 нм/615 нм.
4. Анализ данных
4.1 Расчет относительного соотношения (соотношение665 нм/615 нм-соотношениехолостое) для каждой лунки
4.2 Процент активности рассчитывался следующим образом:
Отношениесоединение: среднее относительное отношение лунок вариантов соединений
Отношениеположительное: среднее относительное соотношение всех лунок с положительным контролем
Отношениехолостое: среднее относительное соотношение всех лунок с отрицательным контролем
4.3 Построение графика и расчет EC50:
EC50 рассчитывали с помощью Graphpad 5.0 с помощью метода нелинейной регрессии для соответствия соотношению между активностью (%) и логарифмической концентрацией соединения.
Y=низ+ верх-низ)/(1+10^ (LogEC50-X)×наклон))
X: Логарифм концентрации соединения Y: процент активности
[0187] Конкретные данные испытаний показаны в таблице 1 следующим образом.
Таблица 1 Связывающая активность соединения с рецептором тироксина β показана следующим образом:
Варианты осуществления | IC50 | ||
Связывающая сила THRβ (мкМ) | Связывающая сила THRα (мкМ) | Селективность THRα/β (фактор) | |
Вариант осуществления 1 | 1,23 | >10 | > 8,1 |
Вариант осуществления 2 | 2,33 | >10 | >4,29 |
Вариант осуществления 3 | 5,2 | >10 | >1,92 |
Вариант осуществления 4 | 0,36 | 4,3 | >11,9 |
Вариант осуществления 9 | 0,17 | >10 | >58,8 |
Вариант осуществления 10 | 1,47 | >10 | >6,80 |
Вариант осуществления 11 | 1,78 | >10 | 5,61 |
Вариант осуществления 12 | 0,80 | 0,2 | 0,25 |
Вариант осуществления 13 | 0,17 | 1,22 | 7,17 |
Вариант осуществления 14 | 0,262 | ||
Соединение сравнения 53 | 0,26 | 5,0 | 19,2 |
T3 | 0,00052 | 0,00026 |
[0188] Заключение: по сравнению с описанным соединением сравнения 53, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению неожиданно показали высокую активность THRβ (<0,2 мкМ), и некоторые из соединений показали более высокую селективность к THRα, чем соединение сравнения 53.
[0189] Вариант испытания 4: Оценка агонистической активности соединения в отношении рецептора TRβ
[0190] Краткое описание эксперимента: Кодирующие последовательности TRβ-LBD и RXRα-LBD вставляли в плазмиду pBIND (Promega, E1581) соответственно. Вектор экспрессии и репортерный вектор (pGL4.35, несущий репортерный ген люциферазы, управляемый стабильным интегрированным промотором GAL4) коэкспрессировали в клетке-хозяине. Когда агонист связывается с соответствующим химерным рецептором, химерный рецептор связывается с сайтом связывания GAL4 в векторе репортерного гена и стимулирует экспрессию репортерного гена. По интенсивности сигналов хемилюминесценции определяли агонистическую активность соединения в отношении рецептора TRβ.
[0191] Экспериментальные материалы и аппараты:
Микропланшет-ридер Envision 2104
HEK293T линия клеток, коммерчески доступная от ATCC (Артикул №: CRL-3216)
pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro], коммерчески доступный от Promega (Артикул №: E1370)
Плазмида pBIND-TR β от Pharmaron
Плазмида pBIND-RXRα от Pharmaron
Агент трансфекции LipoLTX, коммерчески доступный от ThermoFisher (Артикул №: 15338-100)
Набор для обнаружения люциферазы Steady-GloTM, коммерчески доступный от Promega (Артикул №: E2520)
2.3 Приготовление экспериментальных соединений
□ Все тестируемые соединения разводили в диметилсульфоксиде с 3-кратным градиентом, с 10 градиентами разведения, начиная с начальной концентрации 10 ммоль.
□ Положительный контроль трийодтиронин (Т3) разводили в диметилсульфоксиде с 3-кратным градиентом в 10 градиентах разведения, начиная с начальной концентрации 16,67 мкмоль.
□ Готовили 166,7-кратный положительный контроль (16,67 мкмоль, трийодтиронин (Т3)) и 166,7-кратный отрицательный контроль (100% диметилсульфоксид).
□ Планшет для соединения закрывали и встряхивали в течение 5 мин.
3 Процесс эксперимента
3.1 Приготовление клеточной суспензии и посев на чашки
a) Все клетки культивировали в соответствии со стандартной операцией ATCC, и HEK293T тестировали в период экспоненциального роста;
b) Среду отбрасывали;
c) Клетки дважды промывали фосфатным буфером;
d) Добавляли раствор трипсинизации для переваривания клеток и прекращали расщепление полной средой;
e) Клетки собирали и подсчитывали, и только когда жизнеспособность клеток превышала 90%, можно было провести эксперимент;
f) 2,5×106 Клеток HEK293-LUC высевали в чашку для культивирования клеток диаметром 60 мм; и
g) Чашку для культивирования с засеянными клетками помещали в инкубатор при температуре 37°C и 5% CO2 и культивировали в течение ночи.
3.2 Трансфекция клеток
a) Агент трансфекции LipoLTX выдерживали при комнатной температуре для установления равновесия;
b) 6 мкл агента Plus и 6 мкг ДНК добавляли в 250 мкл среды Opti-MEMTM, не контактируя со стенкой пробирки, и равномерно смешивали путем продувки и пипетирования с помощью пистолета для пипетирования; плазмида: 2,5 мкг pBIND-TRβ, 2,5 мкг pBIND-RXRα и 1 мкг плазмиды pGL4.35
c) 12 мкл Lipo LTX и 250 мкл среды Opti-MEMTM добавляли, не контактируя со стенкой пробирки, и они равномерно смешивали путем продувки и пипетирования с помощью пистолета для пипетирования;
d) агент, смешанный с ДНК плюс (см. стадию 3.2.b), добавляли к разведенному агенту трансфекции LipoLTX (см. стадию 3.2.c) и выдерживали в течение 15 минут при комнатной температуре;
e) агент трансфекции, смешанный с ДНК, добавляли в чашку для культивирования клеток диаметром 60 мм (см. стадию 3.1); и
f) культуральную чашку помещали в инкубатор при температуре 37°C и 5% CO2 и культивировали в течение 5 часов.
3.3 Обработка соединением
a) 150 нл разведенного соединения (см. стадию 2.3) переносили с помощью Echo550 в планшет для культивирования клеток (6007680-50, PE);
b) клетки (см. этап 3.2) высевали в планшет для культивирования клеток 384 (6007680-50, PE) с 15000 клеток и 25 мкл среды на лунку; и
c) клетки культивировали в течение ночи в инкубаторе при температуре 37°C и 5% CO2.
3.4 Обнаружение соединений
a) Детектор Steady-GloTM помещали при комнатной температуре;
b) планшет с ячейками 384 (см. стадию 3.3) выдерживали при комнатной температуре;
c) 25 мкл детектирующего агента Steady-GloTM на лунку добавляли в планшет для культивирования клеток (см. стадию 3.4b);
d) планшет помещали на шейкер и встряхивали в течение 5 мин в защищенном от света месте; и
e) значение хемилюминесценции определяли с помощью микропланшета-ридера Envision 2104.
4. Анализ данных
4.1 Расчет активности (%):
RLU: Генерируемая флуоресценция
RLUсоединения: Хорошо усредненное количество вариантов осуществления
RLUположительная: среднее значение положительного контроля
RLUхолостая: среднее значение отрицательного контроля
4.2 Расчет EC50 и построение кривой доза-эффект соединения
EC50 соединения рассчитывали с использованием Graphpad 5.0 для подбора активности (%) и логарифмической концентрации соединения.
Y=низ+ верх-низ)/(1+10^ (LogEC50-X)×наклон))
X: Логарифм концентрации соединения Y: процент ингибирования
Таблица 2: Агонистическая активность соединения настоящего изобретения в отношении бета-рецептора тироксина показана следующим образом:
Варианты осуществления | EC50 | |
Агонистическая активность THRβ (мкМ) | Агонистическая активность THRα (мкМ) | |
Вариант осуществления 4 | 2,45 | 4,25 |
Вариант осуществления 9 | 1,75 | 3,98 |
Вариант осуществления 12 | 0,79 | 1,08 |
Вариант осуществления 13 | 0,097 | 0,123 |
Соединение сравнения 53 | 2,48 | 4,57 |
T3 | 0,001 | 0,0005 |
[0192] Заключение: соединение по настоящему изобретению может активировать нисходящий сигнал бета-рецептора тироидного гормона.
[0193] Вариант испытания 5: Фармакокинетическая оценка:
[0194] В качестве подопытных животных использовали крыс. После внутрижелудочной инфузии соединений из варианта осуществления 4 и варианта осуществления 9 исследовали концентрации лекарственного средства в плазме крыс в разное время. Было изучено фармакокинетическое поведение соединений по настоящему изобретению у крыс и оценены характеристики фармацевтического метаболизма. В каждой группе варианта осуществления были отобраны 3 крысы-самца SD с аналогичным весом тела, и пероральная доза составляла 2 мг/кг разовой дозой. Кровь собирали через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 10 часов и 24 часа после введения дозы животным. Аналитический метод LC-MS/MS использовался для определения содержания соединений в плазме, и нижний предел количественного определения метода составлял 20 нг/мл. Программное обеспечение для анализа метакинетических данных WinNonlin 7.0 использовали для создания статистики по VT088 и данных о концентрации в плазме. Метод внекомпартментной модели (NCA) использовали для расчета фармакокинетических параметров, в частности, как показано в таблице 3 ниже.
[0195] Схема эксперимента:
[0196] Лекарства для экспериментов: соединения из варианта осуществления 4 и варианта осуществления 9.
[0197] Лабораторные животные:
[0198] Шесть здоровых крыс-самцов SD, коммерчески доступных от Shanghai Sippr-Bk Laboratory Animal Co., Ltd., с лицензией на животноводство №: SCXK (Шанхай) 2008-0016, были разделены на 2 группы по 3 в каждой группе.
[0199] Приготовление лекарственного средства: было взято определенное количество лекарственного средства и добавлено в 2% водный раствор Klucel LF+0,1% Tween 80, чтобы приготовить прозрачный раствор или однородную суспензию.
[0200] Дозировка: крысам SD давали голодать в течение ночи и вводили лекарство путем внутрижелудочной инфузии в дозе 2 мг/кг и введенном объеме 10 мл/кг каждой.
[0201] Операция: крысам вводили внутрижелудочную инфузию соединений из варианта осуществления 4 и варианта осуществления 9. По меньшей мере 0,2 мл крови собирали из хвостовой вены через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 10 ч и 24 ч до и после дозировки; затем кровь помещали в гепаринизированные пробирки для образцов, центрифугировали при температуре 4°C и 3500 об/мин в течение 10 минут для отделения плазмы. Затем пробирки с гепаринизированными образцами хранили при температуре -20°C, и крысам позволяли есть пищу через 2 часа после введения дозы.
[0202] Определение содержания исследуемых соединений в плазме крыс после внутрижелудочного вливания лекарств в различных концентрациях: образцы плазмы размораживали при комнатной температуре, отбирали по 50 мкл каждого и добавляли к 130 мкл внутреннего стандарта. рабочий раствор (1000 нг/мл, ацетонитрил, толбутамид), смесь вращали около 1 мин, а затем центрифугировали при 4°C и 13000 об/мин в течение 10 мин. Отбирали 50 мкл супернатанта и смешивали со 100 мкл 50% ацетонитрильной воды, а затем вводили для анализа ЖХ/МС/МС.
[0203] Результаты фармакокинетических параметров показаны в таблице 3.
Таблица 3: Фармацевтические данные метаболизма крыс
Соединение | Доза (мг/кг) |
Время достижения пика (ч) |
Пиковая концент- рация препарата в крови (нг/мл) |
Площадь под кривой (нг∙ч/мл) |
Период полу- распада (ч) |
Вариант осуществле-ния 4 | 2,0 | 5,33±1,15 | 727±183 | 9242±1245 | 5,14±0,83 |
Вариант осуществле-ния 9 | 2,0 | 4,67±1,15 | 2007±106 | 24790±3704 | 4,56±0,42 |
Соединение сравнения 53 | 2,0 | 5,3±1,15 | 1163±97,1 | 12854±961 | 3,53±0,42 |
[0204] Заключение: соединения по настоящему изобретению обладают хорошей фармакокинетической абсорбцией и значительными фармакокинетическими преимуществами. По сравнению с описанным соединением сравнения 53, некоторые из соединений по настоящему изобретению неожиданно показывают более высокие значения Cmax и величины воздействия при той же дозе и препарате. Все приведенные выше результаты PK показывают, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают хорошими PK-свойствами и могут использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при заболевании, связанном с метаболизмом.
Claims (31)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(I),
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C1-6 алкила;
R2 и R3, каждый, представляют собой независимо выбранный галоген;
кольцо A представляет собой замещенное или незамещенное C5-10 ароматическое кольцо, где заместитель выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкила; и
галоген выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы (III)
(III),
где R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкила;
m обозначает целое число в диапазоне от 1 до 4; и
галоген выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкила; и
m обозначает целое число в диапазоне от 1 до 3.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-3 алкила; и m обозначает 1 или 2.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C1-6 алкила; и галоген выбран из группы, состоящей из F, Cl и Br.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R1 выбран из группы, состоящей из циано или C1-3 алкила.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где R1 представляет собой циано.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R2 и R3, каждый, независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl или Br.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где R2 и R3 оба представляют собой Cl.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение представляет собой , или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция, полезная в качестве агониста рецепторов THRβ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17 и фармацевтически приемлемый адъювант.
19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17 для изготовления терапевтического лекарственного средства от заболевания, связанного с метаболизмом, связанного с бета-рецептором тироидного гормона.
20. Применение по п. 19, где заболевание, связанное с метаболизмом, связанное с бета-рецептором тироидного гормона, выбрано из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), стеатоза печени, атеросклероза, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
21. Применение по п. 19, где заболевание, связанное с метаболизмом, связанное с бета-рецептором тироидного гормона, выбрано из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гипотиреоза и рака щитовидной железы.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811527414.4 | 2018-12-13 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023131721A Division RU2023131721A (ru) | 2018-12-13 | 2019-12-12 | АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021120164A RU2021120164A (ru) | 2023-01-13 |
RU2809040C2 true RU2809040C2 (ru) | 2023-12-06 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1471049A1 (en) * | 2002-01-30 | 2004-10-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof |
WO2007009913A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists |
WO2018075650A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist |
RU2668960C2 (ru) * | 2012-09-17 | 2018-10-05 | Мадригал Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
WO2019240938A1 (en) * | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1471049A1 (en) * | 2002-01-30 | 2004-10-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof |
WO2007009913A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists |
US7807674B2 (en) * | 2005-07-21 | 2010-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thyroid hormone analogs |
RU2668960C2 (ru) * | 2012-09-17 | 2018-10-05 | Мадригал Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
WO2018075650A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist |
WO2019240938A1 (en) * | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
M.J. KELLY ET AL. Discovery of 2-[3,5-Dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3- yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor beta Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia, J. MED. CHEM., 2014, vol. 57, pp. 3912-3923; doi: 10.1021/jm4019299. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11034676B2 (en) | THRB receptor agonist compound and preparation method and use thereof | |
JP2021107425A (ja) | 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドル−3−イル)酢酸誘導体 | |
JP6324956B2 (ja) | 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用 | |
WO2019007418A1 (zh) | Fxr受体激动剂 | |
JP2022521824A (ja) | アンドロゲン受容体の阻害剤を含む薬学的組成物及びその組み合わせならびにその使用 | |
US10626118B2 (en) | Pyrrolopyrimidine crystal for preparing JAK inhibitor | |
US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
WO2021078135A1 (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其用途 | |
WO2023011513A1 (zh) | Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 | |
KR101739362B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
RU2809040C2 (ru) | АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
WO2020173417A1 (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
TWI837244B (zh) | 一種THRβ受體激動劑化合物及其製備方法和用途 | |
BR122023027289A2 (pt) | COMPOSTO AGONISTA DO RECEPTOR THRbeta, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA | |
JP2002528541A (ja) | Tnfおよびpde−iv阻害活性を有する複素環式化合物のn−オキシド | |
WO2022022678A1 (zh) | 一种吡嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
CN112457346B (zh) | 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 | |
WO2022037617A1 (zh) | 腈代三嗪类衍生物及其制备方法和应用 | |
TW202412778A (zh) | 一種脯氨醯羥化酶抑制劑及其用途 | |
KR20220134512A (ko) | 헤테로고리형 THR-β 수용체 작용제 화합물 및 이에 대한 제조 방법 및 용도 | |
JPH072776A (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 | |
WO2016019868A1 (zh) | 噻二唑衍生物类dpp-ⅳ抑制剂的盐 |