BR122023027289A2 - COMPOSTO AGONISTA DO RECEPTOR THRbeta, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA - Google Patents

Abstract

A presente invenção divulga um composto representado pela seguinte Fórmula (I),e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto melhora a seletividade para o THRα, ao mesmo tempo mantendo uma boa atividade agonística para o THRβ, melhorando, assim, as propriedades do fármaco acabado.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente CN 201811527414.4, depositado em 13 de dezembro de 2018, cuja teor é incorporado no presente pedido por referência em sua totalidade para todos os fins.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção se refere ao campo das sínteses farmacêuticas e, particularmente, a um composto que pode servir como um novo agonista dos receptores THRβ e a um método de preparação e uso do mesmo.

ANTECEDENTES

[003] O hormônio da tireoide (TH) é sintetizado na glândula tireoide em resposta ao hormônio estimulador da tireoide (TSH) secretado pela pituitária. A tiroxina desempenha um papel bastante importante na regulação do crescimento do corpo, desenvolvimento, metabolismo e equilíbrio do corpo. Os hormônios da tireoide incluem principalmente dois tipos: a 3,5,3'-tri-iodo-L-tiroxina (T3) e a tiroxina (T4). Os corpos humanos secretam principalmente a T4. Nos órgãos periféricos, a T4 é transformado pela deiodinase em T3 que tem maior atividade. A T3 e a T4 produzidas pela glândula tireoide estão sob o controle de feedback negativo. A tireotropina (TSH) é responsável pela função normal da tireoide e pela secreção do hormônio da tireoide. A tireotropina é sintetizada na glândula pituitária anterior e a sua secreção é controlada pelo hormônio liberador da tireoide (TRH) sintetizado no hipotálamo.

[004] Os hormônios da tireoide funcionam ligando-se aos receptores do hormônio da tireoide (THR). O receptor do hormônio da tireoide pertence a uma família de receptores nucleares e regula as expressões do gene-alvo. Os receptores do hormônio da tireoide incluem dois subtipos diferentes, isto é, THRα e THRβ. O THRα está principalmente distribuído nos tecidos cardíacos e desempenha um papel importante na regulação da função cardíaca. O subtipo THRβ é expresso principalmente no fígado e na pituitária e regula o metabolismo do colesterol e a secreção de tireotropina.

[005] Em níveis normais, os hormônios da tireoide, THs, mantêm o peso corporal, a taxa metabólica, a temperatura corporal e o humor, e são responsáveis pela regulação do colesterol sérico. Têm sido feitas tentativas de usar os hormônios da tireoide para regular o colesterol sérico. No entanto, dados os possíveis efeitos colaterais sobre o coração de tomar o hormônio da tireoide natural (por exemplo, taquicardia e arritmia, insuficiência cardíaca e função do eixo tireoide, metabolismo muscular e osteoporose), os hormônios da tireoide são inadequados para o tratamento de colesterol alto e obesidade. Os resultados da pesquisa sobre o estudo de animais com nocaute seletivo do gene de THR e os resultados da pesquisa de alguns ligantes do THR seletivos mostram que os efeitos colaterais sobre o coração, causados por esses hormônios da tireoide, podem ser atribuídos ao THRα.

[006] A via do receptor do hormônio da tireoide regula o metabolismo de lipídios, incluindo o colesterol, o triglicerídeo e a lipoproteínas. Foi clinicamente demonstrado que a diminuição do colesterol de baixa densidade pode reduzir a incidência de doenças cardiovasculares.

[007] A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) também é um tipo de doença metabólica causada pelo acúmulo excessivo de triglicerídeos no fígado, que pode causar ainda mais danos e inflamação das células do fígado, levando à esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Os pacientes com EHNA normalmente têm diabetes tipo 2, colesterol alto, hiperlipemia e obesidade junto com a EHNA. Além disso, são mais propensos a desenvolver hepatocirrose, insuficiência hepática e, com o tempo, câncer de fígado. No campo, atualmente, os fármacos que tratam efetivamente a EHNA são limitados. Dada a função do hormônio da tireoide de regular o metabolismo lipídico, a via do receptor tireoide torna-se um alvo potencial para o tratamento de EHNA e DHGNA. Foi comprovado em corpos de animais que os análogos do hormônio da tireoide podem reduzir significativamente os níveis de gordura nos fígados dos animais.

[008] Os agonistas do THRβ seletivos podem ser utilizados para evitar efeitos colaterais sobre o coração, que resultam de agonistas do receptor THR convencionais, e seletivamente para apenas ativar o THRβ, melhorando assim o metabolismo dos lipídios celulares, e atingem a função de reduzir o colesterol e a gordura no sangue. No entanto, os agonistas do THRβ seletivos também podem inibir o eixo tireoide, levando à depressão, fadiga, osteoporose e outros efeitos colaterais. Portanto, deseja-se desenvolver um agonista do THRβ seletivo para ativar o THRβ, porém também reduzir a inibição do eixo tireoide, de modo a evitar os efeitos colaterais que acompanham a inibição do eixo tireoide.

[009] As patentes como WO03094845, WO2007009913, WO2010122980 e WO2011038207 revelam alguns agonistas do receptor THR. Quase todas as estruturas desses agonistas são projetadas e desenvolvidas com base no ligante natural T3 do receptor THR. Com base nesses antecedentes, ainda se deseja desenvolver agonistas seletivos do receptor THRβ que não apenas tenham os efeitos terapêuticos benéficos dos hormônios da tireoide, como também evitem os efeitos colaterais que afetam o coração.

[0010] A modificação estrutural é realizada na presente invenção também com base no ligante natural T3 do receptor THR. Os presentes inventores constataram inesperadamente que a maioria dos compostos modificados mantém uma boa atividade agonística em relação ao receptor THRβ, e alguns compostos também têm seletividade melhorada em relação ao THRα em comparação com o Composto comparativo 53, nos documentos de referência ("Discovery of 2-[3,5- Dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia," Martha et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 3912-3923). Ao mesmo tempo, alguns compostos da presente invenção também apresentam propriedades farmacocinéticas muito desejáveis. As propriedades farmacocinéticas de alguns compostos preferidos são significativamente melhores do que as do composto comparativo, melhorando assim as propriedades do fármaco acabado.

SUMÁRIO

[0011] A fim de resolver o problema técnico acima mencionado, a presente invenção emprega as seguintes soluções técnicas:

[0012] De acordo com um aspecto da presente invenção, a presente invenção proporciona um composto representado pela seguinte Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, C1-6 alquila substituída ou não substituída ou C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, o substituinte sendo selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, hidróxi e C1-6 alcóxi; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio ou C1-6 alquila substituída ou não substituída, o substituinte sendo selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, hidróxi e C1-6 alcóxi; o anel A é um anel alifático C5-10 saturado ou insaturado substituído ou não substituído, ou um anel aromático C5-10 substituído ou não substituído, o substituinte sendo uma ou mais substâncias selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, -CONH2, - CONHC1-4 alquila, -CON(C1-4 alquila)2, -NHCOC1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquila, e quando dois substituintes estiverem contidos, os dois substituintes podem formar uma estrutura em anel juntamente com o carbono a ela ligado; e os átomos de halogênio são selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

[0013] O composto de acordo com a presente invenção tem uma estrutura conforme mostrada na seguinte Fórmula (II): em que, R1 a R3 são definidos como descrito na Fórmula (I) acima; L não está presente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, C16 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquila; n é um número inteiro da faixa 1 a 4; m é um número inteiro da faixa 1 a 4; e quando L não estiver presente, o anel pode ter dois ou mais substituintes R4 nele; e os átomos de halogênio são selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

[0014] De preferência, na estrutura conforme mostrada na Fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi ou C3-6 cicloalquila; L não está presente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- ou -CH2CH2-; n é 1, 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

[0015] Ainda preferivelmente, na estrutura conforme mostrada na Fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-3 alquila; L é -CH2- ou -CH2CH2-; n é 1, 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

[0016] Ainda preferivelmente, na estrutura conforme mostrada na Fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-3 alquila; L não está presente; n é 1, 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

[0017] O composto de acordo com a presente invenção tem uma estrutura conforme mostrada na seguinte Fórmula (III): em que, R1 a R3 são definidos como descrito na Fórmula (I) acima; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, - CONH2, -CONHC1-4 alquila, -CON(C1-4 alquila)2, -NHCOC1-4 alquila, C16 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquila; m é um número inteiro da faixa 1 a 4; e os átomos de halogênio são selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

[0018] De preferência, na estrutura conforme mostrada na Fórmula (III), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquila; e m é um número inteiro da faixa 1 a 3.

[0019] De preferência, na estrutura conforme mostrada na Fórmula (III), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio ou C1-3 alquila; e m é 1 ou 2.

[0020] De preferência, no composto acima mencionado tendo a estrutura da Fórmula (I), (II) ou (III) de acordo com a presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, C1-6 alquila substituída ou não substituída; ainda preferivelmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano ou C1-3 alquila; e ainda mais preferivelmente, R1 é ciano.

[0021] De preferência, no composto acima mencionado tendo a estrutura da Fórmula (I), (II) ou (III) de acordo com a presente invenção, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl ou Br, e ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são Cl.

[0022] De preferência, o composto e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a invenção, são um dos seguintes compostos:

[0023] De acordo com outro aspecto da presente invenção, a presente invenção proporciona um método para preparar o composto, o método de preparação compreendendo as seguintes etapas: 1) reação do anidrido interno composto I-a com o cloridrato de hidrazina, para obter um composto da fórmula geral I-b; 2) aquecimento do composto obtido da fórmula geral I-b em oxicloreto de fósforo, para formar um composto da fórmula geral I-c; 3) submissão do composto obtido da fórmula geral I-c e do composto Id à reação de união em alta temperatura, para obter um composto da fórmula geral I-e, onde o catalisador nesta condição é preferivelmente o iodeto cuproso; 4) reação do composto obtido da fórmula geral I-e em alta temperatura ácida ou alcalina, para obter um composto da fórmula geral I-f; e 5) reação do composto obtido da fórmula geral I-f com o nitrito de sódio em uma solução aquosa ácida, seguida pela adição de um composto I- g para reação adicional e fechamento do anel em alta temperatura, para obter um composto da fórmula geral I, onde o ácido é, de preferência, o ácido clorídrico sob esta condição.

[0024] O composto da fórmula geral I de acordo com a presente invenção também pode ser preparado como se segue:

[0025] O composto da fórmula geral I-B-1 é submetido à hidrólise em alta temperatura, em solução aquosa ácida, para obter um composto da fórmula geral I-B-2, onde o ácido é preferivelmente o ácido clorídrico sob esta condição; e o composto obtido da fórmula geral I-B-2 é reagido na presença de ácido mercaptoacético, em uma temperatura elevada para eliminar o carbóxi, para obter o composto da fórmula geral I.

[0026] O composto da fórmula geral I de acordo com a presente invenção também pode ser preparado através do seguinte método:

[0027] O composto da fórmula geral I-f é reagido com o nitrito de sódio sob uma condição ácida, para formar um composto de sal de diazônio, seguido pela adição de um ânion halogeneto, para obter um composto da fórmula geral I-g; e sob a catálise de um metal de transição, o composto obtido da fórmula geral I-g é unido com o intermediário I-h, para obter o composto da fórmula geral I.

[0028] De acordo com outro aspecto da presente invenção, a presente invenção proporciona o uso do composto na preparação de um fármaco terapêutico para uma doença relacionada ao metabolismo.

[0029] De acordo com outro aspecto da presente invenção, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e um adjuvante farmaceuticamente aceitável.

[0030] De preferência, a doença relacionada ao metabolismo é selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteatose do fígado, aterosclerose, hipotireoidismo e câncer da tireoide; e, de preferência, a doença relacionada ao metabolismo é selecionada a partir do grupo que consiste em esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), hipotireoidismo e câncer da tireoide.

[0031] De acordo com outro aspecto da presente invenção, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença relacionada ao metabolismo, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente invenção ou de uma composição farmacêutica que compreende o composto e do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo.

[0032] De preferência, de acordo com o método para o tratamento da doença relacionada ao metabolismo, a doença relacionada ao metabolismo é selecionada a partir do grupo que consiste em: obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes e esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), esteatose do fígado, aterosclerose, hipotireoidismo e câncer da tireoide; e, de preferência, a doença relacionada ao metabolismo é selecionada a partir do grupo que consiste em esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), hipotireoidismo e câncer da tireoide.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0033] A presente invenção é descrita abaixo em detalhes. Antes da descrição, deve ser entendido que os termos utilizados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas não devem ser interpretados como limitados ao significado geral e ao significado do dicionário, porém devem ser interpretados de acordo com o significado e os conceitos correspondentes nos aspectos técnicos da presente invenção com base no princípio de que o inventor tem a permissão para definir adequadamente os termos para a melhor interpretação. Portanto, a descrição proposta neste documento é apenas um exemplo preferido para fins de ilustração e não se destina a limitar o escopo da invenção. Portanto, deve ser entendido que outros equivalentes ou aperfeiçoamentos podem ser obtidos a partir dela, sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção.

[0034] De acordo com a presente invenção, todos os termos citados neste documento têm o mesmo significado que aqueles versados na técnica que entendem a invenção, a menos que especificado de outra forma.

[0035] Conforme utilizado neste documento, o termo "sal" se refere a um composto contendo cátions e ânions, que pode ser formado por protonação de um local que pode aceitar prótons e/ou abstração de prótons de um local que pode fornecer prótons. É importante observar que a protonação do local que pode aceitar prótons leva à formação de uma substância catiônica, e a sua carga é equilibrada pela presença de ânions fisiológicos, enquanto a abstração de prótons do local que pode fornecer prótons leva à formação de uma substância aniônica, e a sua carga é equilibrada pela presença de cátions fisiológicos.

[0036] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"se refere a que o sal é farmaceuticamente aceitável. Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, porém não estão limitados aos: (1) sais de adição ácidos, formados com ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ou formados com ácido orgânico, por exemplo, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- paratoluenossulfônico, ácido canfórico, ácido dodecilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido salicílico e ácido cis-mucônico; ou (2) sais de adição alcalinos, formados com qualquer base conjugada dos ácidos inorgânicos acima mencionados, onde a base conjugada compreende um componente catiônico selecionado a partir do grupo que consiste em Na+, K+, Mg2+, Ca2+, e NHxR4-x+, onde NHxR4-x+ (R é C14 alquila, e o subscrito x é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 ou 4) representa o cátion no sal de amônio quaternário. Deve ser entendido que todos os sais farmaceuticamente aceitáveis envolvidos incluem a forma de adição de solvente (solvato) ou a forma de cristal (substância polimórfica), como definido neste documento para o mesmo sal de adição ácido.

[0037] O termo "C1-M alquila" se refere à alquila compreendendo 1 a M átomos de carbono, por exemplo, onde M é um número inteiro com o seguinte valor numérico: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" se refere à alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem, porém não estão limitados à, alquila inferior, incluindo metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butil ou amila, i-amila, neopentila, hexila, heptila e octila.

[0038] O termo "grupo aromático"se refere a um sistema aromático, o qual pode ser um anel monocíclico ou um anel poliaromático originalmente fundido ou unido de modo que pelo menos uma parte dos anéis fundidos ou unidos forme um sistema aromático conjugado. Os grupos arila incluem, porém não estão limitados à: fenila, naftila e tetralila. A arila pode ser opcionalmente substituída por, por exemplo, 1 a 4 grupos arila ou anéis heterocíclicos substituídos por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, -CN, -OH, - NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi, alcóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino ou ariltio.

[0039] O termo "substituto" se refere que o grupo de referência pode ser substituído por um ou uma pluralidade de grupos adicionais, onde os grupos adicionais são separada e independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidrocarboneto heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, alquiltiol, ariltio, alquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfonila, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, nitro, haloalquila, fluoralquil e amino, incluindo os grupos amino monossubstituídos e dissubstituídos e os derivados protegidos por eles.

[0040] O composto representado pela Fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, proporcionado pela presente invenção, e as composições farmacêuticas contendo o composto podem estar em várias formas, como comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, soluções, suspensões e aerossóis etc., e podem existir em um veículo ou diluente sólido ou líquido adequado e em um desinfetante adequado para injeção ou infusão.

[0041] Várias formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos de preparação convencionais no campo da farmácia. Por exemplo, a dose unitária da fórmula de preparação contém 0,05 a 200 mg do composto de Fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, de preferência, a dose unitária da fórmula de preparação contém 0,1 a 100 mg do composto de Fórmula (I).

[0042] O composto representado pela fórmula geral (I) ou as composições farmacêuticas proporcionadas pela presente invenção podem ser utilizadas clinicamente em mamíferos, incluindo os seres humanos e os animais, através de vias de dosagem, como as vias orais, nasais, transdérmicas, transpulmonares ou do trato gastrointestinal. A administração oral é a mais preferida. A dose diária mais preferida é 0,01 a 200 mg/kg de peso por administração única ou 0,01 a 100 mg/kg de peso por administração separada. Independentemente do método de administração, a melhor dose para um indivíduo deve ser decidida com base no tratamento específico. Normalmente a administração começa em uma pequena dose e aumenta gradualmente até que a dose mais adequada seja encontrada.

[0043] Na presente invenção, o termo "quantidade eficaz" pode se referir à quantidade eficaz para a dose e o período necessários para atingir o efeito esperado. Esta dose eficaz pode variar de forma diferente devido a certos fatores, como o tipo de doença, os sintomas da doença no momento do tratamento; a estrutura do órgão-alvo específico a ser administrado; a altura e o peso individuais do paciente, ou a gravidade da doença ou do sintoma. Aqueles versados na técnica podem determinar, por experiência, a quantidade eficaz de um composto específico sem realizar experiências desnecessárias.

[0044] Uma fórmula típica é preparada pela mistura do composto representado pela fórmula geral (I) da invenção e um veículo, um diluente ou um excipiente. Os veículos, os diluentes ou os excipientes adequados são bem conhecidos pelos versados na técnica, incluindo as substâncias como os carboidratos, as ceras, os polímeros solúveis em água e/ou expansíveis, as substâncias hidrofílicas ou hidrofóbicas, a gelatina, o óleo, os solventes e a água.

[0045] O veículo, o diluente ou o excipiente específico a ser utilizado deve ser decidido de acordo com o uso e a finalidade do composto da presente invenção. Em geral, o solvente é selecionado com base nos solventes que podem ser dosados com segurança e eficácia em mamíferos de acordo com os versados na técnica. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, como a água e outros solventes não tóxicos que são solúveis na, ou miscíveis com a, água. Os solventes aquosos adequados incluem um ou uma pluralidade de água, etanol, propileno glicol, polietileno glicol (como PEG400 e PEG300) e semelhantes. A fórmula também pode incluir um ou uma pluralidade de tampões, estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes que protegem da luz, auxiliares de fluxo, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, fragrâncias, agentes aromatizantes ou outros aditivos conhecidos, para permitir que o fármaco seja fabricado ou utilizado em uma forma aceitável.

[0046] Quando o composto de Fórmula (I) da presente invenção for utilizado em combinação com pelo menos um outro fármaco, os dois ou mais fármacos podem ser utilizados separadamente ou em combinação, de preferência na forma de uma composição farmacêutica. O composto de Fórmula (I) ou a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser dosada ao paciente separadamente ou em conjunto, em quaisquer formas de dosagem orais, intravenosas, retais, vaginais, transdérmicas, outras formas de dosagem tópicas ou sistêmicas conhecidas.

[0047] Estas composições farmacêuticas também podem conter um ou uma pluralidade de tampões, estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes que protegem da luz, auxiliares de fluxo, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, fragrâncias, agentes aromatizantes ou outros aditivos conhecidos, para permitir que as composições farmacêuticas sejam fabricadas ou utilizadas em uma forma aceitável.

[0048] A via de dosagem oral é preferida para o fármaco da presente invenção. A forma de dosagem sólida para a dosagem oral pode incluir as cápsulas, os comprimidos, os pós ou as formulações de partículas. Na forma de dosagem sólida, o composto ou a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é misturada com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo inerte. Os excipientes, os diluentes ou os veículos adequados incluem substâncias como o citrato de sódio ou o fosfato dicálcico, ou o amido, a lactose, a sacarose, o manitol, o ácido silícico e semelhantes; adesivos, como a carboximetil celulose, o alginato, a gelatina, a polivinil pirrolidona, a sacarose e a goma arábica; agentes umectantes, como o glicerol; agentes desintegrantes, como o ágar, o carbonato de cálcio, o amido de batata ou mandioca, o ácido algínico, o silicato de complexo específico e o carbonato de sódio; bloqueadores de solução, como a parafina; promotores de absorção, como os compostos de amônio quaternário; adsorventes, como o caulim e a bentonita; e lubrificantes, como o talco, o estearato de cálcio, o estearato de magnésio, o polietileno glicol sólido e o lauril sulfato de sódio. No caso de cápsulas e comprimidos, a forma de dosagem também pode incluir tampões. Também podem ser utilizados tipos semelhantes de composições sólidas como recheios nas cápsulas de gelatina moles e duras, que utilizam a lactose e o polietileno glicol de alto peso molecular como excipientes.

[0049] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões e xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do composto ou da composição farmacêutica do mesmo, de acordo com a presente invenção, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, como a água ou outros solventes; solubilizantes e emulsificantes, como o etanol, o álcool isopropílico, o carbonato de etila, o acetato de etila, o álcool benzílico, o benzoato de benzila, o propileno glicol, o 1,3-butanodiol, a dimetilformamida; óleos (por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de gergelim); glicerol; álcool tetra- hidrofurfurílico; ésteres de ácido graxo de polietileno glicol e sorbitan; ou misturas de várias dessas substâncias etc.

[0050] Além desses diluentes inertes, a composição também pode incluir um excipiente, como um ou uma pluralidade de agentes umectantes, emulsificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes e fragrâncias.

[0051] Em termos da suspensão, além do composto representado pela fórmula geral (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica que o compreende, de acordo com a presente invenção, a suspensão pode ainda conter veículos, como agentes de suspensão, por exemplo, isoestearol etoxilado, polioxietileno sorbitol, éster de sorbitan, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar e goma tragacanto, ou misturas de várias dessas substâncias etc.

[0052] O composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica que o compreende, de acordo com a presente invenção, pode ser dosada utilizando outras formas de dosagem tópicas, incluindo os unguentos, os pós, os sprays e os inalantes. Este fármaco pode ser misturado, sob condições estéreis, com excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários. As fórmulas oftálmicas, os unguentos oftálmicos, os pós e as soluções também se destinam a ser incluídos no escopo da presente invenção.

[0053] Além disso, a presente divulgação inclui ainda os kits (por exemplo, os condicionamentos farmacêuticos). O kit proporcionado pode compreender a composição farmacêutica ou o composto descrito neste documento e recipientes (por exemplo, frascos de fármacos, ampolas, frascos, seringas e/ou subacondicionamentos ou outros recipientes adequados). Em algumas modalidades, o kit proporcionado pode, opcionalmente, incluir ainda um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluir ou suspender a composição farmacêutica ou o composto descrito neste documento. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o composto descrito neste documento, proporcionados no primeiro e no segundo recipientes, são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.

[0054] Em algumas modalidades, o kit descrito neste documento inclui ainda instruções de uso do composto ou da composição farmacêutica compreendida no kit. O kit descrito neste documento também pode incluir informações exigidas por agências regulatórias, como a US Food and Drug Administration (FDA). Em algumas modalidades, as informações incluídas no kit são informações da fórmula. Em algumas modalidades, o kit e as instruções são proporcionados para o tratamento de uma doença proliferativa em pacientes que necessitam dele e/ou a prevenção de uma doença proliferativa de pacientes que necessitam dele. O kit descrito neste documento pode compreender uma ou uma pluralidade de preparações farmacêuticas adicionais como composições separadas.

[0055] A presente invenção será ainda descrita abaixo em detalhes em combinação com modalidades particulares, porém a presente invenção não está limitada às modalidades que se seguem, as quais servem o propósito de explicar melhor as modalidades específicas da presente invenção e não devem ser interpretadas como limitantes do escopo da invenção de forma alguma. As condições não observadas nas modalidades são condições convencionais. A menos que descrito particularmente, os reagentes e os aparelhos utilizados nas modalidades a seguir são todos produtos comercialmente disponíveis.

[0056] As estruturas dos compostos nas modalidades que se seguem são determinadas por ressonância magnética nuclear (RMN) ou/e espectrometria de massa (MS). O deslocamento da RMN (δ) é dado na unidade de 10-6 (ppm). Para a determinação por RMN, é utilizado um instrumento magnético nuclear Bruker AVANCE-400. Os solventes são o sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-d6), o clorofórmio deuterado (CDCl3) e o metanol deuterado (CD3OD), e o padrão interno é o tetrametilsilano (TMS).

[0057] Para a determinação por MS, é utilizado um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, modelo: Finnigan LCQ advance max).

[0058] As placas de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 são utilizadas como as placas de sílica gel para a cromatografia em camada fina. A especificação da placa de sílica gel para a cromatografia em camada fina (TLC) é 0,15 mm a 0,2 mm, e a especificação para aquela na cromatografia em camada fina para a separação e a purificação dos produtos é 0,4 mm a 0,5 mm.

[0059] A cromatografia em coluna em geral utiliza a sílica gel de malha 200-300, sílica gel Yantai Huanghai, como o veículo.

[0060] Quando não existir nenhuma descrição especial nas modalidades, a temperatura da reação é a temperatura ambiente, ou seja, 20°C a 30°C.

[0061] A cromatografia em camada fina (TLC) é empregada para detectar o processo de reação nas modalidades. O sistema de reveladores utilizado e o sistema de eluentes da cromatografia em coluna empregado para purificar o composto incluem: A: um sistema de diclorometano e metanol; B: um sistema de n-hexano e acetato de etila; C: um sistema de éter de petróleo e acetato de etila; D: um sistema de acetona e éter de petróleo, onde a razão por volume dos solventes é ajustada de acordo com as diferentes polaridades dos compostos. Modalidade 1: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-nitrila

[0062] O acetato de sódio (3,69 g, 45 mmol) e o cloridrato de hidrazina (3,08 g, 45 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução de um composto anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico 1a (4,56 g, 30 mmol) em ácido acético (50 mL) e água (100 mL). Após a adição, a mistura foi aquecida até uma temperatura de 100 °C e agitada durante 3 h. A reação foi interrompida e resfriada naturalmente até a temperatura ambiente. Um sólido foi precipitado e filtrado para obter um composto 1b (4,2 g), e o produto foi utilizado diretamente na próxima reação. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,26 (s, 2H), 2,36 (s,4H), 1,65 (s, 4H). Etapa 2: Preparação da 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina (composto 1c)

[0063] O composto 1b (1 g, 6,02 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (8 mL). O ar no sistema foi substituído 3 vezes por gás nitrogênio. O sistema foi aquecido até uma temperatura de 110 °C e agitado durante 3 h. A reação foi interrompida e então resfriada naturalmente. A solução de reação foi lentamente gotejada em água gelada. A mistura foi ajustada para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada até secar, para obter um composto 1c (1,1 g). O produto foi utilizado diretamente na próxima reação. Etapa 3: Preparação da 3,5-dicloro-4-((4-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il)óxi)anilina (composto 1d)

[0064] O sulfóxido de dimetila (8 mL) foi adicionado à mistura do composto 1c (1,0 g, 5,0 mmol), 2,6-dicloro-4-aminofenol (0,93 g, 6 mmol), carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) e CuI (0,57 g, 3 mmol). O ar no sistema foi substituído 3 vezes por gás nitrogênio. O sistema foi aquecido até uma temperatura de 100 °C e agitado durante 3 h. Depois que a reação foi interrompida, ela foi resfriada. O sólido na solução de reação foi filtrado primeiro e o resíduo do filtro foi lavado repetidamente com acetato de etila. 80 mL de água foram adicionados ao filtrado e, em seguida, a fase aquosa foi extraída com a reação com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura saturada. Um composto 1d (450 mg) foi obtido por cromatografia em coluna após filtração e concentração do solvente. Etapa 4: Preparação da 4-(4-amino-2,6-diclorofenóxi)-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1(2H)-ona (composto 1e)

[0065] O composto 1d (100 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em ácido acético (4 mL) e o acetato de sódio (200 mg, 2,5 mmol) foi adicionado a eles. A mistura foi aquecida até uma temperatura de 120 °C e agitada durante 12 h. Após a reação ser interrompida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 10 mL de água foram adicionados a ela e, em seguida, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foi adicionada para ajustar o pH para 8. Em seguida, a extração foi realizada com o acetato de etila (10 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, respectivamente, e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido cinza. 10 mL de metanol e 10 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados ao sólido obtido, e a mistura foi aquecida até uma temperatura de 120 °C e agitada durante 12 h. Depois que a reação foi interrompida, o metanol foi concentrado sob pressão reduzida. A fase aquosa restante foi extraída 3 vezes com acetato de etila repetidamente e as fases orgânicas foram combinadas. Após o solvente ser concentrado sob pressão reduzida, o composto 1e (80 mg) foi obtido por separação e purificação através de cromatografia em camada fina. Etapa 5: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa- hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 1)

[0066] O nitrito de sódio (16 mg) foi dissolvido em água (0,5 mL). Sob condições de banho de gelo, esta solução foi lentamente adicionada, gota a gota, a uma mistura de um composto 1e (60 mg, 0,185 mmol), água (2,5 mL) e uma solução aquosa saturada de ácido clorídrico (1,25 mL) e agitada durante 0,5 h com as condições do banho de gelo mantidas, até a solução se tornar límpida. Nesta temperatura, uma solução mista de N-cianoacetiluretano (32 mg) em água (4,2 mL) e piridina (1,3 mL) foi adicionalmente adicionada, gota a gota, e agitada durante a noite após a adição gota a gota. Depois que a reação foi interrompida, um sólido amarelo foi filtrado e lavado com água e éter de petróleo. O ácido acético (5 mL) e o acetato de sódio (160 mg, 2 mmol) foram adicionados ao sólido obtido. A mistura foi aquecida até uma temperatura de 120°C e agitada durante 6 h, depois resfriada até a temperatura ambiente. 100 mL de água foram adicionados a ela para precipitar um sólido amarelo claro. Após separação e purificação através de cromatografia em camada fina (DCM:MeOH = 8:1), o composto 1 (12,0 mg) foi obtido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 7,75 (s,2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 4H). MS m/z (ESI): 447,4 [M+1]. Modalidade 2: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidro-5,8-etanoftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 2b).

[0067] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico 1a na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido biciclo[2.2.2]oct-2-eno-2,3-dicarboxílico, para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa- hidro-5,8-etanoftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-nitrila (composto 2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,13 (s, 1H), 7,77 (s,2H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,39-1,17 (m, 6H). MS m/z (ESI): 473,2 [M+1]. Modalidade 3: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidro-5,8-metanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 3). Etapa 1: Preparação do dimetil-biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,3- dicarboxilato

[0068] O acetilenodicarboxilato de dimetila (composto 3b) (2,75 mL, 22,3 mmol) foi lentamente gotejado no ciclopentadieno (composto 3a) (1,475 g, 22,3 mmol) e agitado por 2 h na temperatura ambiente após a adição. A reação foi interrompida, e um produto oleoso 3c (4,0 g) foi obtido. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima reação, sem purificação. Etapa 2: Preparação do dimetil-biciclo[2.2.1]hepta-2-eno-2,3- dicarboxilato:

[0069] O composto 3c (1,0 g, 4,8 mmol), o paládio carbono (0,05 g) e 15 mL de acetona foram colocados em um frasco de reação, e a substituição foi realizada 3 vezes sob um balão de hidrogênio. O sistema foi agitado durante 1 h, na temperatura ambiente. A filtração foi realizada e o solvente foi concentrado para secar sob pressão reduzida, para obter um produto líquido verde claro 3d (0,9 g). Etapa 3: Preparação do biciclo[2.2.1]hepta-2-eno-2,3-diácido:

[0070] O tetraidrofurano (20 mL) e a água (20 mL) foram adicionados a uma mistura do composto 3d (3,0 g, 14,3 mmol) e o hidróxido de lítio mono-hidratado (1,54 g, 35,8 mmol) e agitados por 2 h na temperatura ambiente. A solução foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico diluído 2N, extraída 3 vezes com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto sólido branco 3e (2,0 g). Etapa 4: Preparação da 4,5,6,7-tetra-hidro-4,7-metanoisofenilfuran1,3- diona:

[0071] O anidrido acético (10 mL) foi adicionado ao composto 3e (200 mg, 1,1 mmol). A mistura foi aquecida até uma temperatura de 100 °C e agitada durante 2 h. O solvente foi removido por concentração sob pressão reduzida, para obter um produto bruto de um composto sólido 3f (200 mg). Etapa 5: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro- 5,8-metanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-nitrila:

[0072] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima 4,5,6,7-tetra-hidroisobenzofuran-1,3-diona (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pela 4,5,6,7-tetra-hidro-4,7- metanoisofenilfurano 1,3-diona (composto 3f), para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-5,8- metanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-nitrila (composto 3). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 7,77 (s,2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 2H). MS m/z (ESI): 459,0 [M+1]. Modalidade 4: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((7,7-dimetil-1-oxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-1H-ciclopentano[d]piridazin-4-il)óxi)fenil)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 4) Etapa metila Preparação do3,3-dimetil-2-oxociclopentil-1-carboxilato demetila

[0073] O NAH (480 mg, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de um composto 2,2-dimetilciclopentano-1-ona (1,12 g, 10 mmol) e MeOH (0,5 mL) em DMC (11 mL). A mistura foi aquecida até uma temperatura de 82 °C, agitada durante 3 h e resfriada. O metanol (0,5 mL) e o ácido acético (1 mL) foram sucessivamente adicionados ao sistema, então o sistema foi vertido em água gelada, extraído com diclorometano, seco e submetido à remoção do solvente sob pressão reduzida, para obter um composto oleoso incolor 4a (1,7 g), utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 2: Preparação do 3,3-dimetil-2-(((trifluormetil)sulfo)oxo)ciclopent- 1-eno-1-carboxilato de metila

[0074] A -60°C, o anidrido trifluoracético (2 mL, 12 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução do composto 4a (1,7 g, 10 mmol) e di-isopropiletilamina (8,2 mL, 50 mmol), em diclorometano (17 mL). Após a adição, a mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. 50 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila, submetida à remoção do solvente sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna (PE:EA = 50:1), para obter um composto oleoso incolor 4b ( 1,8 g). Etapa 3: Preparação do ácido 2-(metoxicarbonil)-5,5-dimetilciclopent-1- eno-1-carboxílico

[0075] Sob a atmosfera de um balão de gás nitrogênio, a DMF (25 mL) foi adicionada a uma mistura de 4b (1,8 g, 5,96 mmol), di- isopropiletilamina (1,97 mL, 11,92 mmol), anidrido acético (1,13 mL, 11,92 mmol), formato de sódio (1,22 g, 5,96 mmol), diacetato de paládio (66,9 mg, 0,30 mmol) e cloreto de lítio (758 mg, 17,88 mmol). O sistema foi agitado durante 16 h, na temperatura ambiente, após a adição e 300 mL de acetato de etila foram adicionados ao sistema. O sistema foi lavado com água e salmoura saturada uma vez cada. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um óleo incolor 4c (1,2 g). Etapa 4: Preparação do ácido 3,3-dimetilciclopent-1-eno-1,2- Dicarboxílico

[0076] O metanol (6 mL) e a água (6 mL) foram adicionados a uma mistura de 4c (1,2 g, 6 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (756 mg, 18 mmol) e agitou-se durante 3 h, na temperatura ambiente. O metanol foi removido sob pressão reduzida, então a solução foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etila, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um composto sólido branco 4d (1,0 g). Etapa 5: Preparação da 4,4-dimetil-5,6-di-hidro-1H-ciclopentil[c]furan- 1,3(4H)-diona o

[0077] O anidrido acético (10 mL) foi adicionado ao composto 4d (1,0 g, 5,43 mmol). A mistura foi aquecida até uma temperatura de 100°C, agitada durante 3 h e resfriada. O anidrido acético supérfluo foi removido sob pressão reduzida, para obter um composto líquido marrom claro 4e (875 mg), que foi utilizado diretamente na síntese seguinte. Etapa 6: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((7,7-dimetil-1-oxo-2,5,6,7- tetra-hidro-1H-ciclopentano[d]piridazin-4-il)óxi)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-nitrila

[0078] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pela 4,4-dimetil-5,6-dihidro-1H-ciclopentil[c]furan- 1,3(4H)-diona (composto 4e), para produzir o produto do título 1-(3,5- dicloro-4-((7,7-dimetil-1-oxo-2,5,6,7-tetra-hidro-1H- ciclopentano[d]piridazin-4-il)óxi)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-nitrila (composto 4). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 7,79 (s,2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 6H). MS m/z (ESI): 460,9 [M+1]. Modalidade 5: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((5-metil-4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-nitrila (composto 5) Etapa 1: Preparação do 3-metil-2-oxociclo-hexano-1-carboxilato de metila 5b:

[0079] O NaH (teor de 60%, 1,92 g, 48 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metilciclo-hexanona (composto 5a) (4,48 g, 40 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo, agitada durante 3 h e resfriada. A mistura foi finalizada de forma grosseira com metanol (0,5 mL) e ácido acético (1 mL). O sistema de reação foi adicionado a um banho de gelo e extraído com diclorometano. O solvente foi removido sob pressão reduzida e um óleo (composto 5b) (5,6 g) foi obtido por purificação através de cromatografia em coluna. Etapa 2: Preparação do 3-metil-2-(((trifluormetil)sulfo)oxo)ciclo-hexil-1- eno-1-carboxilato de metila

[0080] Sob condições de banho de gelo, o NaH (teor de 60%, 600 mg, 25 mmol) foi adicionado ao composto 5b (0,85 g, 5 mmol), em éter etílico (20 mL), e agitou-se durante 0,5 h. Em seguida, o anidrido trifluormetanossulfônico (2,8 g, 10 mmol) foi adicionado, gota a gota, ao sistema e posteriormente agitou-se durante 1 h, em uma temperatura de 0°C. O sistema foi finalizado com H2O (50 mL) adicionada, ajustado para pH 1 com HCl 1 N adicionado e extraído com diclorometano. O solvente foi removido sob pressão reduzida e um composto oleoso incolor 5c (1,04 g) foi obtido por purificação através de cromatografia em coluna (PE:EA = 20:1). Etapa 3: Preparação do ácido 2-(metoxicarbonil)-6-metilciclo-hexil-1- eno-1-carboxílico

[0081] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a di-isopropiletilamina (0,714 g, 7,00 mmol) e o anidrido acético (0,903 g, 7,00 mmol) foram sucessivamente adicionados, gota a gota, a uma solução do composto 5c (0,714 g, 10,5 mmol) e formato de sódio (0,714 g, 10,50 mmol), em N,N-dimetil formamida (15 mL), e agitou-se durante 1 h na temperatura ambiente. Em seguida, o acetato de paládio (40 mg, 0,18 mmol) e o cloreto de lítio (445 mg, 10,50 mmol) foram adicionados, e o sistema foi agitado durante a noite, na temperatura ambiente. O acetato de etila (30 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um composto oleoso amarelo claro 5d (590 mg). Etapa 4: Preparação do 3-metilciclo-hexil-1-eno-1,2-diácido 5e

[0082] O hidróxido de lítio mono-hidratado (0,375 g, 8,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 5d (0,590 g, 2,98 mmol) em metanol (3 mL) e água (3 mL), e agitou-se durante 3 h, na temperatura ambiente. Em seguida, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O sistema foi ajustado para pH 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N adicionada e extraído 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para remover o solvente, para obter um composto oleoso 5e (0,550 g). Etapa 5: Preparação da 4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisofenilfuran-1,3- diona 5f

[0083] O anidrido acético (6 mL) foi adicionado ao composto 5e (0,550 g, 2,99 mmol). A mistura foi aquecida até uma temperatura de 100 °C e agitada durante 2 h. O sistema foi resfriado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um composto oleoso marrom 5f (0,34 g), utilizado diretamente na próxima síntese. Etapa 6: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((5-metil-4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina- 5-nitrila (composto 5)

[0084] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pela 4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisofenilfuran-1,3-diona (composto 5f), para produzir o produto do título 1-(3,5-dicloro-4-((5- metil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 5). MS m/z (ESI): 460,1 [M+1] Modalidade 6: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((5,5-dimetil-4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-nitrila

[0085] A via sintética da Modalidade 5 foi empregada, exceto que a matéria-prima 2-metilciclo-hexanona (composto 5a) na Etapa 1 foi substituída pela 2,2-dimetilciclo-hexanona, para produzir o produto do título 1-(3,5-dicloro-4-((5,5-dimetil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin- 1-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 6). MS m/z (ESI): 474,1 [M+1] Modalidade 7: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((7-metil-1-oxo-2,5,6,7- tetra-hidro-1H-ciclopentil[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 7)

[0086] A via sintética da Modalidade 5 foi empregada, exceto que a matéria-prima 2-metilciclo-hexanona (composto 5a) na Etapa 1 foi substituída pela 2-metilciclopentanona, para produzir o produto do título 1-(3,5-dicloro-4-((7-metil-1-oxo-2,5,6,7-tetra-hidro-1H- ciclopentil[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-nitrila (composto 7). MS m/z (ESI): 446,0 [M+1] Modalidade 8: Preparação da 1-(3,5-dicloro-4-((7-etil-1-oxo-2,5,6,7- tetra-hidro-1H-ciclopentano[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 8)

[0087] A via sintética da Modalidade 5 foi empregada, exceto que a matéria-prima 2-metilciclo-hexanona (composto 5a) na Etapa 1 foi substituída pela 2-etilciclopentanona, para produzir o produto do título 1-(3,5-dicloro-4-((7-etil-1-oxo-2,5,6,7-tetra-hidro-1H- ciclopentano[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-nitrila (composto 8). MS m/z (ESI): 460,1 [M+1] Modalidade 9: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 9)

[0088] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina (composto 1c) na Etapa 3 foi substituída pela 1,4-dicloroftalazina, para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 9). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,00 (s, 1H), 8,31(d, J=8,0Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,09 (t, J=12,0Hz 1H), 8,03 (t, J=16,0Hz 1H), 7,81 (s, 2H). MS m/z (ESI): 443,0 [M+1]. Modalidade 10: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((5-cloro-4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 10)

[0089] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido 3-cloroftálico, para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((5-cloro-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)- 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 10) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,00 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (s, 2H). MS m/z (ESI): 477,0 [M+1]. Modalidade 11: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((5-metil-4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 11):

[0090] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido 3-metilftálico, para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((5-metil-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)- 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 11). MS m/z (ESI): 456,9 [M+1]. Modalidade 12: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidro-5,8-etanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona (composto 12): Etapa 1: Preparação do ácido 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa- hidro-5,8-etanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,2,4-triazina-6-carboxílico

[0091] O ácido acético (4 mL) e o ácido clorídrico concentrado (1 mL) foram respectivamente adicionados ao composto 2 (77 mg), aquecidos até uma temperatura de 120 °C, agitados por 5 h e resfriados. A solução de reação foi diluída com água. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e lavado com éter de petróleo, para obter um composto sólido 12a (35 mg) utilizado diretamente na próxima reação. Etapa 2: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro- 5,8-etanoftalazin-1-il)oxo)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona

[0092] O ácido mercaptoacético (2 mL) foi adicionado ao composto 12a (35,0 mg) e a mistura foi aquecida até uma temperatura de 170 °C e agitada durante 2 h. A mistura foi resfriada, ajustada para pH 8 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e um composto 12 (10,0 mg) foi obtido por separação e purificação através de cromatografia em camada fina (DCM:MeOH = 8:1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,10 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,39-1,27 (m, 4H). MS m/z (ESI): 448,0 [M+1]. Modalidade 13: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((7,7-dimetil-1-oxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-1H-ciclopentil[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 13)

[0093] A via sintética da Modalidade 12 foi empregada, exceto que a matéria-prima 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-5,8- etanoftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 2) na Etapa 1 foi substituído pela 1-(3,5-dicloro-4-((7,7- dimetil-1-oxo-2,5,6,7-tetra-hidro-1H-ciclopentano[d]piridazin-4- il)óxi)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-nitrila (composto 4), para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((7,7-dimetil-1-oxo- 2,5,6,7-tetra-hidro-1H-ciclopentil[d]piridazin-4-il)oxo)fenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 13) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,02 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 2,94-2,90 (m, 2H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,32 (d, 6H). MS m/z (ESI): 436,0 [M+1]. Modalidade 14: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)diona (composto 14)

[0094] A via sintética da Modalidade 12 foi empregada, exceto que a matéria-prima 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-5,8- etanoftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 2) na Etapa 1 foi substituída pela 2-(3,5-dicloro-4-((4- oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 9), para produzir o produto do título 2- (3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-1,2,4-triazina- 3,5-(2H,4H)diona (composto 14). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,00 (s, 1H), 8,30-8,23 (m, 2H), 8,097,99 (m, 2H), 7,18 (s, 1H). MS m/z (ESI): 418,0 [M+1]. Modalidade 15: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((5-flúor-4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 15)

[0095] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido 3,4,5,6-tetra-hidroftálico (composto 1a) na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido 3-fluorftálico, para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((5-flúor-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)- 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 15). MS m/z (ESI): 461,0 [M+1]. Modalidade 16: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona Etapa 1: Preparação da 4-(2,6-dicloro-4-iodofenóxi)-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1(2H)-ona (composto 16a)

[0096] Sob condições de banho de gelo, a água (4 mL) e o ácido clorídrico concentrado (2 mL) foram sucessivamente adicionados ao 1e (100 mg), seguido pela adição, gota a gota, de uma solução de nitrito de sódio (30 mg) em água (2 mL). A reação foi agitada durante 1 h, sob as condições de banho de gelo mantidas. O iodeto de potássio (104 mg) foi adicionado, gota a gota, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura foi extraída com diclorometano e o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um sólido amarelo 16a (100 mg), utilizado diretamente na próxima reação. Etapa 2: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 16)

[0097] A N,N-dicarbonamida (2,0 mL) foi adicionada a uma mistura do composto 16a (20 mg), 6-azatimina (6,6 mg), iodeto cuproso (8,9 mg) e carbonato de potássio (30 mg), e o sistema foi aquecido até uma temperatura de 120 °C e agitado durante 12 h. O sistema foi resfriado, filtrado e separado da água por meio da adição de acetato de etila. O solvente foi removido da fase orgânica sob pressão reduzida e um composto 16 (5,0 mg) foi obtido por separação e purificação através de cromatografia em camada fina (DCM:MeOH = 8:1). MS m/z (ESI): 436,1 [M+1]. Modalidade 17: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-6-isopropil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-

[0098] A via sintética da Modalidade 16 foi empregada, exceto que a matéria-prima 6-azatimina na Etapa 2 foi substituída pela 6-isopropil- 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (preparada empregando o método bem conhecido "Chemistry and Biodiversity, 2012, 9(3) 536-556"), para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-6-isopropil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 17). MS m/z (ESI): 464,1 [M+1]. Modalidade 18: Preparação da 6-ciclopropil-2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo- 3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-

[0099] A via sintética da Modalidade 16 foi empregada, exceto que a matéria-prima 6-azatimina na Etapa 2 foi substituída pela 6-ciclopropil- 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (preparada empregando o método bem conhecido encontrado em "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1975, 40, 1038-1041"), para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidroftalazin-1- il)oxo)fenil)-6-ciclopropil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 18). MS m/z (ESI): 462,1 [M+1]. Modalidade 19: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)oxo)fenil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 19) Etapa 1: Preparação da 3,5-dicloro-4-((4-cloroftalazin-1-il)oxo)anilina (composto 19a)

[00100] A via sintética do Intermediário 1d na Etapa 3 da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina (composto 1c) foi substituída pela 1,4-dicloroftalazina, para produzir o produto do título 3,5-dicloro-4-((4-cloroftalazin-1-il)oxo)anilina (composto 19a). Etapa 2: Preparação da 4-(4-amino-2,6-diclorofenóxi)ftalazin-1(2H)-ona (composto 19b)

[00101] A via sintética do Intermediário 1e na Etapa 4 da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a 3,5-dicloro-4-((4-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il)óxi)anilina (composto 1d) foi substituída pela 3,5- dicloro-4-((4-cloroftalazin-1-il)oxo)anilina (composto 19a), para produzir o produto do título 4-(4-amino-2,6-diclorofenóxi)ftalazin-1(2H)-ona (composto 19b). Etapa 3: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1- il)oxo)fenil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 19)

[00102] A via sintética da Modalidade 16 foi empregada, exceto que a 4-(2,6-dicloro-4-iodofenóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1(2H)-ona (composto 16a) na Etapa 1 foi substituída pelo composto 4-(4-amino- 2,6-diclorofenóxi)ftalazin-1(2H)-ona (composto 19b), para produzir o produto do título 2-(3,5-dicloro-4-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1- il)oxo)fenil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (composto 19). MS m/z (ESI): 432,0 [M+1]. Modalidade 20: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((6-metil-4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 20):

[00103] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido tetra-hidroftálico (1a) na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido 4-metilftálico, para produzir o produto do título 2-(3,5- dicloro-4-((6-metil-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 20). MS m/z (ESI): 457,0 [M+1]. Modalidade 21: Preparação da 2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-4-oxo-3,4-di- hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- nitrila (composto 21):

[00104] A via sintética da Modalidade 1 foi empregada, exceto que a matéria-prima anidrido tetra-hidroftálico (1a) na Etapa 1 foi substituída pelo anidrido 4-cloroftálico, para produzir o produto do título 2-(3,5- dicloro-4-((6-cloro-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)óxi)fenil)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-nitrila (composto 21). MS m/z (ESI): 477,0 [M+1]. Modalidade de Teste 1: Teste da Força de Ligação do Composto ao TRα: 1. Principais Materiais e aparelhos experimentais: Leitora de microplacas Envision 2104; Peptídeo coativador Biotina-SRC2-2, comercialmente disponível da Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.; TRα LBD, GST, comercialmente disponíveis da ThermoFisher (Art. No. PV4762); Anticorpo antiglutationa de ligação ao európio, comercialmente disponível da Cisbio (Art. No. 61GSTKLB); e Estreptavidina-D2, comercialmente disponível da Cisbio (Art. No. 610SADAB) 2. Preparação e Tratamento dos Compostos 2.1 Preparação da Solução Estoque do Composto em Sulfóxido de Dimetila

[00105] Todos os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila para preparar uma solução estoque de 10 mmol. 2.2 Armazenamento do Composto

[00106] Após os compostos serem dissolvidos em sulfóxido de dimetila, a solução pode ser armazenada por 3 meses em um dessecador, na temperatura ambiente. Para o armazenamento de longo período, os compostos devem ser colocados em um refrigerador, a - 20°C. 3. Etapas Experimentais 3.1 Preparação do Tampão de Reação 1x 3.2 Exame do Composto: a) o sulfóxido de dimetila a 100% foi utilizado para diluir o fármaco positivo tri-iodotironina (T3) a partir de 10 mmol (100x) ou o composto a ser testado a partir de 1 mmol (100x), em uma razão igual de 1:3, para um total de 10 concentrações. b) um composto diluído em gradiente de concentração de 4x foi preparado com um tampão de reação 1x. c) 5 μL do composto diluído em gradiente de concentração de 4x foram adicionados a uma placa de teste de 384 poços. d) 4X TRα LBD e 4X RXRα foram preparados com o tampão de reação 1x. e) 5 μl de 4x TRα LBD e 4X RXRα foram adicionados à placa de teste de 384 poços. f) 2X biotina-SRC2-2, 2X anticorpo antiglutationa de ligação ao európio e 2X estreptavidina-d2 foram preparados com o tampão de reação 1x. g) 10 μl de uma solução mista 2X (referindo-se à Etapa f) foram adicionados à placa de teste de 384 poços. h) A placa de teste de 384 poços foi centrifugada por 1000 rotações, em 1 min, em uma centrífuga. i) A incubação na temperatura ambiente foi realizada por 1 h, ao mesmo tempo protegida da luz. j) Os valores do sinal de fluorescência de cada poço da placa de teste de 384 poços, no comprimento de ondas de 665 nm e 615 nm, foram registrados com a leitora de microplacas Envision 2104 e a razão de fluorescência de 665 nm/615 nm foi calculada. 4. Análise dos Dados 4.1 Cálculo da Razão Relativa (razão665 nm/615 nm - razãovazio) de cada poço 4.2 A Porcentagem da Atividade foi Calculada como se segue: Razãocomposto: média das razões relativas dos poços dos compostos da modalidade Razãopositivo: média das razões relativas de todos os poços de controle positivo Razãovazio: média das razões relativas de todos os poços de controle negativo

4.3 Gráfico da Curva e Cálculo da EC50:

[00107] A EC50 foi calculada utilizando o Graphpad 5.0 através do método de regressão não linear, para ajustar a relação entre a atividade (%) e a concentração logarítmica do composto. Y = inferior + (superior-inferior)/(1+WA((LogEC50-X)xinclinação)) X: Concentração logarítmica do composto Y: Atividade percentual

[00108] Os dados de teste particulares são mostrados na Tabela 1 a seguir. Modalidade de Teste 2: Avaliação da Atividade Agonística do Composto em relação ao TRα 1. Principais Materiais e Aparelhos Experimentais: Leitora de microplacas Envision 2104 Linhagem celular HEK293T, comercialmente disponível da ATCC (Art. No: CRL-3216) pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro], comercialmente disponível da Promega (Art. No: E1370) Plasmídeo pBIND-TRα, da Pharmaron Plasmídeo pBIND- RXRα, da Pharmaron Agente de transfecção LipoLTX, comercialmente disponível da ThermoFisher (Art. No: 15338-100) 2. Preparação do Composto 2.1 Dissolução do Composto

[00109] O composto em pó foi preparado em uma solução estoque de 10 mmol, em sulfóxido de dimetila, de acordo com o esquema padrão. 2.2 Armazenamento do Composto

[00110] Todos os compostos dissolvidos em sulfóxido de dimetila foram armazenados em um dessecador, na temperatura ambiente, por um curto período, ou armazenados a -20 °C por um longo período. 2.3 Preparação dos Compostos Experimentais 2.3.1 Todos os compostos a serem testados foram diluídos com sulfóxido de dimetila, em gradiente de 3 vezes, em 10 gradientes de diluição, partindo da concentração inicial de 10 μmol. 2.3.2 O controle positivo tri-iodotironina (T3) foi diluído com sulfóxido de dimetila em gradiente de 3 vezes, em 10 gradientes de diluição, partindo da concentração inicial de 16,67 μmol. 2.3.3 Um controle positivo 166,7* (16,67 μmol, tri-iodotironina (T3)) e um controle negativo 166,7* (sulfóxido de dimetila a 100%) foram preparados. 2.4 A placa de composto foi fechada e agitada durante 5 min. 3. Processo Experimental 3.1 Preparação da Suspensão Celular e Semeadura da Placa a) Todas as células foram cultivadas de acordo com a operação padrão da ATCC, e a HEK293T foi testada no período de crescimento exponencial; b) O meio foi descartado; c) As células foram lavadas duas vezes com tampão fosfato; d) Uma solução de tripsinização foi adicionada para digerir as células e a digestão foi finalizada com um meio completo; e) As células foram coletadas e contadas e, somente quando a viabilidade celular estava maior do que 90%, o experimento pode ser realizado; f) 2,5*106 células HEK293-LUC foram semeadas em uma placa de cultura de células de 60 mm; e g) A placa de cultura com as células semeadas foi colocada em uma incubadora, a 37 °C e 5% de CO2, e cultivada durante a noite. 3.2 Transfecção Celular a) O agente de transfecção LipoLTX foi colocado na temperatura ambiente para o equilíbrio; b) 6 μl de agente Plus e 6 μg de DNA foram adicionados a 250 μl de meio Opti-MEM®, sem entrar em contato com a parede do tubo, e foram misturados uniformemente por sopro e pipetagem por uma pistola de pipetagem, e Plasmídeo: 2,5 μg de pBIND-TRα, 2,5 μg de pBIND-RXRα e 1 μg de plasmídeo pGL4.35 foram adicionados a eles, respectivamente; c) 12 μl de Lipo LTX e 250 μl de meio Opti-MEM® foram adicionados, sem entrar em contato com a parede do tubo, e foram misturados uniformemente por sopro e pipetagem por uma pistola de pipetagem; d) o agente misturado com DNA Plus (ver a Etapa 3.2.b) foi adicionado ao agente de transfecção LipoLTX diluído (ver a Etapa 3.2.c) e permaneceu em repouso por 15 min, na temperatura ambiente; e) o agente de transfecção misturado com o DNA foi adicionado a uma placa de cultura de células de 60 mm (ver a Etapa 3.1); e f) a placa de cultura foi colocada em uma incubadora, a 37°C e 5% de CO2, e cultivada por 5 h. 3.3 Tratamento do Composto a) 150 nl do composto diluído (ver a Etapa 2.3) foram transferidos, por Echo550, para uma placa de cultura de células (6007680-50, PE); b) as células (ver a Etapa 3.2) foram semeadas, em uma placa de cultura de células 384 (6007680-50, PE), com 15.000 células e 25 μl do meio contendo 5% de soro bovino fetal por poço; e c) as células foram cultivadas durante a noite, em uma incubadora, a 37°C e 5% de CO2. 3.4 Detecção do Composto a) O agente de detecção Steady-Glo® foi colocado na temperatura ambiente; b) a placa de células 384 (ver a Etapa 3.3) foi colocada na temperatura ambiente; c) 25 μL do agente de detecção Steady-Glo® por poço foram adicionados à placa de cultura de células (ver a Etapa 3.4b); d) a placa foi colocada em um agitador e agitada por 5 min, ao mesmo tempo protegida da luz; e e) o valor da quimioluminescência foi detectado com a leitora de microplacas Envision 2104. 4. Análise dos Dados 4.1 Cálculo da Atividade (%): RLU: Fluorescência gerada RLUcomposto: média dos poços dos compostos da modalidade RLUpositivo: média de controle positivo RLUvazio: média de controle negativo 4.2 Cálculo da EC50 e Gráfico da Curva do Efeito da Dose do Composto

[00111] A EC50 do composto foi calculada utilizando o Graphpad 5.0, para ajustar a atividade (%) e a concentração logarítmica do composto. Y = inferior + (superior-inferior)/(1+10A((LogIC50-X)xinclinação)) X: Concentração logarítmica do composto Y: Taxa de inibição percentual

[00112] Os dados de teste particulares são mostrados na Tabela 1 a seguir. Modalidade de Teste 3: Teste da Força de Ligação do Composto ao TRβ 1. Principais Materiais e Aparelhos Experimentais: Leitora de microplacas Envision 2104, Peptídeo coativador Biotina-SRC2-2, comercialmente disponível da Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd. TRβ LBD, GST, comercialmente disponíveis da ThermoFisher (Art. No. PV4762) Anticorpo antiglutationa de ligação ao európio, comercialmente disponível da Cisbio (Art. No. 61GSTKLB) Estreptavidina-D2, comercialmente disponível da Cisbio (Art. No. 610SADAB) 2. Preparação e Tratamento dos Compostos 2.1 Preparação da Solução Estoque do Composto em Sulfóxido de Dimetila

[00113] Todos os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila, para preparar uma solução estoque de 10 mmol. 2.2 Armazenamento do Composto

[00114] Após os compostos serem dissolvidos em sulfóxido de dimetila, a solução pode ser armazenada por 3 meses em um dessecador, na temperatura ambiente. Para um armazenamento de longo período, os compostos devem ser colocados em um refrigerador, a -20 °C. 3. Etapas Experimentais 3.1 Preparação do Tampão de Reação 1x 3.2 Exame do Composto: a) o sulfóxido de dimetila a 100% foi utilizado para diluir o fármaco positivo tri-iodotironina (T3) a partir de 10 mmol (100x) ou o composto a ser testado a partir de 1 mmol (100x), em uma razão igual de 1:3, totalmente em 10 concentrações; b) Um composto diluído em gradiente de concentração de 4x foi preparado com um tampão de reação 1x; c) 5 μL do composto diluído em gradiente de concentração de 4x foram adicionados a uma placa de teste de 384 poços; d) 4X TRβ LBD e 4X RXRβ foram preparados com o tampão de reação 1x; e) 5 μl de 4x TRβ LBD e 4X RXRβ foram adicionados à placa de teste de 384 poços; f) 2X biotina-SRC2-2, 2X anticorpo antiglutationa de ligação ao európio e 2X estreptavidina-d2 foram preparados com o tampão de reação 1x; g) 10 μl de uma solução mista 2X (referindo-se à Etapa f) foram adicionados à placa de teste de 384 poços; h) A placa de teste de 384 poços foi centrifugada por 1000 rotações, em 1 min, em uma centrífuga; i) A incubação na temperatura ambiente foi realizada por 1 h, ao mesmo tempo protegida da luz; e j) Os valores do sinal de fluorescência de cada poço da placa de teste de 384 poços, no comprimento de ondas de 665 nm e 615 nm, foram registrados com a leitora de microplacas Envision 2104 e a razão de fluorescência de 665 nm/615 nm foi calculada. 4. Análise dos Dados 4.1 Cálculo da Razão Relativa (razão665 nm/615 nm - razãovazio) de Cada Poço 4.2 A Porcentagem da Atividade foi Calculada como se segue: Razãocomposto: média das razões relativas dos poços dos compostos da modalidade Razãopositivo: média das razões relativas de todos os poços de controle positivo Razãovazio: média das razões relativas de todos os poços de controle negativo

4.3 Gráfico da Curva e Cálculo da EC50:

[00115] A EC50 foi calculada utilizando o Graphpad 5.0 através do método de regressão não linear, para ajustar a relação entre a atividade (%) e a concentração logarítmica do composto. Y = inferior + (superior-inferior)/(1+10A((LogEC50-X)xinclinação)) X: Concentração logarítmica do composto Y: Atividade percentual

[00116] Os dados de teste particulares são mostrados na Tabela 1 a seguir. Tabela 1 A atividade de ligação do composto ao receptor da tiroxina β é mostrada como segue:

[00117] Conclusão: em comparação com o composto comparativo 53 divulgado, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção mostraram inesperadamente alta atividade de THRβ (<0,2 μM) e alguns dos compostos mostraram seletividade para THRα maior do que o composto comparativo 53. Modalidade de Teste 4: Avaliação da Atividade Agonística do Composto em Relação ao Receptor TRβ

[00118] Sumário do experimento: As sequências de codificação de TRβ-LBD e RXRα-LBD foram inseridas em um plasmídeo pBIND (Promega, E1581), respectivamente. O vetor de expressão e o vetor relator (pGL4.35 carregando um gene relator de luciferase conduzido por um promotor GAL4 integrado estável) foram coexpressos na célula hospedeira. Quando o agonista se liga ao receptor quimérico correspondente, o receptor quimérico se liga ao sítio de ligação de GAL4 sobre o vetor do gene relator e estimula a expressão do gene relator. De acordo com a intensidade dos sinais de quimioluminescência, foi determinada a atividade agonística do composto em relação ao receptor TRβ. Materiais e Aparelhos experimentais: Leitora de microplacas Envision 2104 Linhagem celular HEK293T, comercialmente disponível da ATCC (Art. No: CRL-3216) pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro], comercialmente disponível da Promega (Art. No: E1370) Plasmídeo pBIND-TR β, da Pharmaron Plasmídeo pBIND- RXRα, da Pharmaron Agente de transfecção LipoLTX, comercialmente disponível da ThermoFisher (Art. No: 15338-100) Kit de detecção de luciferase Steady-Glo®, comercialmente disponível da Promega (Art. No.: E2520) 2.3 Preparação dos Compostos Experimentais □ Todos os compostos a serem testados foram diluídos com sulfóxido de dimetila, em um gradiente de 3 vezes, em 10 gradientes de diluição, partindo da concentração inicial de 10 μmol. □ O controle positivo tri-iodotironina (T3) foi diluído com sulfóxido de dimetila em um gradiente de 3 vezes, em 10 gradientes de diluição, partindo da concentração inicial de 16,67 μmol. □ Um controle positivo 166,7* (16,67 μmol, tri-iodotironina (T3)) e um controle negativo 166,7* (sulfóxido de dimetila a 100%) foram preparados. □ A placa de composto foi fechada e agitada durante 5 min. Processo Experimental 3.1 Preparação da Suspensão Celular e Semeadura da Placa a) Todas as células foram cultivadas de acordo com a operação padrão da ATCC, e a HEK293T foi testada no período de crescimento exponencial; b) O meio foi descartado; c) As células foram lavadas duas vezes com um tampão fosfato; d) Uma solução de tripsinização foi adicionada para digerir as células e a digestão foi finalizada com um meio completo; e) As células foram coletadas e contadas e, somente quando a viabilidade celular estava maior do que 90%, o experimento pode ser realizado; f) 2,5x106 células HEK293-LUC foram semeadas em uma placa de cultura de células de 60 mm; e g) A placa de cultura com as células semeadas foi colocada em uma incubadora, a 37 °C e 5% de CO2, e cultivada durante a noite. 3.2 Transfecção Celular a) O agente de transfecção LipoLTX foi colocado na temperatura ambiente para o equilíbrio; b) 6 μl de agente Plus e 6 μg de DNA foram adicionados a 250 μl de meio Opti-MEM®, sem entrar em contato com a parede do tubo, e foram misturados uniformemente por sopro e pipetagem por uma pistola de pipetagem, plasmídeo: 2,5 μg de pBIND-TRβ, 2,5 μg de pBIND-RXRα e 1 μg de plasmídeo pGL4.35; c) 12 μl de Lipo LTX e 250 μl de meio Opti-MEM® foram adicionados, sem entrar em contato com a parede do tubo, e foram misturados uniformemente por sopro e pipetagem por uma pistola de pipetagem; d) o agente misturado com DNA plus (ver a Etapa 3.2.b) foi adicionado ao agente de transfecção LipoLTX diluído (ver a Etapa 3.2.c) e permaneceu em repouso por 15 min, na temperatura ambiente; e) o agente de transfecção misturado com o DNA foi adicionado a uma placa de cultura de células de 60 mm (ver a Etapa 3.1); e f) a placa de cultura foi colocada em uma incubadora, a 37°C e 5% de CO2, e cultivada por 5 h. 3.3 Tratamento do Composto a) 150 nl do composto diluído (ver a Etapa 2.3) foram transferidos, por Echo550, para uma placa de cultura de células (6007680-50, PE); b) as células (ver a Etapa 3.2) foram semeadas, em uma placa de cultura de células 384 (6007680-50, PE), com 15.000 células e 25 μl do meio por poço; e c) as células foram cultivadas durante a noite, em uma incubadora, a 37 °C e 5% de CO2. 3.4 Detecção do Composto a) O agente de detecção Steady-Glo® foi colocado na temperatura ambiente; b) a placa de células 384 (ver a Etapa 3.3) foi colocada na temperatura ambiente; c) 25 μL do agente de detecção Steady-Glo® por poço foram adicionados à placa de cultura de células (ver a Etapa 3.4b); d) a placa foi colocada em um agitador e agitada por 5 min, ao mesmo tempo protegida da luz; e e) o valor da quimioluminescência foi detectado com a leitora de microplacas Envision 2104. Análise dos Dados 4.1 Cálculo da Atividade (%): RLU: fluorescência gerada RLUcomposto: Média dos poços dos compostos da modalidade RLUpositivo: média de controle positivo RLUvazio: média de controle negativo 4.2 Cálculo da EC50 e Gráfico da Curva do Efeito da Dose do Composto

[00119] A EC50 do composto foi calculada utilizando o Graphpad 5.0, para ajustar a atividade (%) e a concentração logarítmica do composto. Y = inferior + (superior-inferior)/(1+10A((LogIC50-X)xinclinação)) X: Concentração logarítmica do composto Y: Taxa de inibição percentual Tabela 2: a atividade agonística do composto da presente invenção em relação ao receptor de tiroxina beta é mostrada como segue:

[00120] Conclusão: o composto da presente invenção pode ativar o sinal a jusante do receptor do hormônio da tireoide beta. Modalidade de Teste 5: Avaliação Farmacocinética:

[00121] Os ratos foram utilizados como animais de teste. Após a infusão intragástrica dos compostos da Modalidade 4 e da Modalidade 9, as concentrações do fármaco no plasma dos ratos, em tempos diferentes, foram testadas. Os comportamentos farmacocinéticos dos compostos da presente invenção em ratos foram estudados e as suas características de metabolismo farmacêutico foram avaliadas. Em cada grupo da modalidade, foram selecionados 3 ratos SD machos com um peso corporal semelhante, e a dose oral foi 2 mg/kg em uma dose única. O sangue foi coletado nos pontos de tempo de 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 10 h e 24 h após a administração da dose aos animais. O método analítico LC-MS/MS foi empregado para detectar o teor dos compostos no plasma, e o limite inferior de quantificação do método foi 20 ng/mL. O software de análise de dados metacinéticos WinNonlin 7.0 foi utilizado para gerar estatísticas sobre VT088 e dados de concentração do plasma. O método de modelo não compartimental (NCA) foi utilizado para calcular os parâmetros farmacocinéticos, particularmente como mostrado na Tabela 2 abaixo.

Esquema do Experimento:

[00122] Fármacos Experimentais: compostos da Modalidade 4 e da Modalidade 9.

Animais de laboratório:

[00123] Seis ratos SD machos saudáveis, comercialmente disponíveis da Shanghai Sippr-Bk Laboratory Animal Co., Ltd., com um No. de licença de produção de animal: SCXK (Shanghai) 2008-0016, foram divididos em 2 grupos, 3 em cada grupo.

[00124] Preparação do Fármaco: uma certa quantidade do fármaco foi obtida e adicionada a uma solução aquosa de Klucel LF a 2% + Tween 80 a 0,1%, para preparar uma solução límpida ou uma suspensão uniforme.

[00125] Dosagem: os ratos SD jejuaram durante a noite e receberam o fármaco por infusão intragástrica, em uma dose administrada de 2 mg/kg e um volume administrado de 10 mL/kg cada.

[00126] Operação: os ratos foram dosados por infusão intragástrica com os compostos da Modalidade 4 e da Modalidade 9. Pelo menos 0,2 mL de sangue foi coletado da veia caudal em 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 10 h e 24 h antes e depois da dosagem; o sangue foi então colocado em tubos de amostra heparinizados, centrifugados a 4°C e 3500 rpm, por 10 min, para separar o plasma. Os tubos de amostra heparinizados foram então armazenados a -20°C, e os ratos foram deixados comer os alimentos 2 h após a dosagem.

[00127] Determinação dos teores dos compostos a serem testados no plasma de ratos, após infusão intragástrica dos fármacos em diferentes concentrações: as amostras de plasma foram descongeladas na temperatura ambiente, 50 μL de cada foram retirados e adicionados a 130 μL de uma solução de trabalho padrão interna (1000 ng/mL, acetonitrila, tolbutamida), e a mistura foi agitada durante cerca de 1 min e depois centrifugada a 4 °C e 13000 rpm, durante 10 min. 50 μL do sobrenadante foram retirados e misturados com 100 μL de 50% de acetonitrila água, e então introduzidos para a análise por LC/MS/MS.

[00128] Os resultados dos parâmetros farmacocinéticos são mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Dados do metabolismo farmacêutico dos ratos

[00129] Conclusão: os compostos da presente invenção possuem boa absorção farmacocinética e vantagens farmacocinéticas significativas. Em comparação com o composto comparativo 53 divulgado, alguns dos compostos da presente invenção mostram inesperadamente valores de Cmáx e quantidades de exposição mais elevados em dose e preparação iguais. Todos os resultados da PK acima mostram que os compostos proporcionados na presente invenção têm boas propriedades de PK e podem ser utilizados como um fármaco terapêutico para uma doença relacionada ao metabolismo.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, alquila C1-6 substituída ou não substituída, ou cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, sendo o substituinte selecionado do grupo que consiste em átomos de halogênio, hidroxi e C1-6 alcóxi; R2 e R3são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio ou alquila C1-6 substituída ou não substituída, sendo o substituinte selecionado do grupo que consiste em átomos de halogênio, hidroxi e C1-6 alcoxi; o anel A é um anel alifático C6-10 saturado ou insaturado substituído ou não substituído, ou um substituinte sendo uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquil, -N(C1-4 alquil)2, - CONH2, -CONHC1-4 alquil, -CON(C1-4 alquil)2, -NHCOC1-4 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquil, ou quando estão contidos dois substituintes, os dois substituintes formam opcionalmente uma estrutura em anel juntamente com o carbono a ele ligado; e os átomos de halogênio são selecionados do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

2. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura como mostrada na seguinte Fórmula (II): R1 a R3 são definidos como descrito na reivindicação 1; L não está presente ou é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquil, -N(C1-4 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquil; n é um número inteiro no intervalo de 2 a 4; m é 1 ou 2; e os átomos de halogênio são selecionados do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

3. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidroxi, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi ou C3-6 cicloalquil; L não está presente ou é selecionado do grupo que consiste em -CH2- ou -CH2CH2-; n é 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

4. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-3 alquil; L não está presente; n é 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

5. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-3 alquil; L é selecionado do grupo que consiste em -CH2- ou - CH2CH2-; n é 2 ou 3; e m é 1 ou 2.

6. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura como mostrada na seguinte Fórmula (III): em que, R1 a R3 são definidos como descrito na reivindicação 1; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 alquil, -N(C1-4 alquil)2, -CONH2, -CONHC1-4 alquil, -CON(C1-4 alquil)2, -NHCOC1-4 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi ou C3-6 cicloalquil; m é um número inteiro no intervalo de 1 a 4; e os átomos de halogênio são selecionados do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio, hidróxi, -OCF3, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi ou C3-6 cicloalquil ; e m é um número inteiro no intervalo de 1 a 3.

8. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, átomos de halogênio ou alquil C1-3; e m é 1 ou 2.

9. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano e C1-6 alquil substituído ou não substituído, sendo o substituinte selecionado dentre o grupo consistindo em átomos de halogênio, hidroxi e C1-6 alcoxi; e os átomos de halogênio são selecionados do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

10. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em ciano ou C1-3 alquil.

11. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é ciano.

12. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl ou Br.

13. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são ambos Cl.

14. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um dos seguintes compostos:

15. Uso do composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença relacionada ao metabolismo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada ao metabolismo é selecionada do grupo que consiste em obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes e esteatohepatite não alcoólica (NASH), esteatose do fígado, aterosclerose, hipotireoidismo e câncer de tireoide.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada ao metabolismo é selecionada do grupo que consiste em esteatohepatite não alcoólica (NASH), hipotireoidismo e câncer de tireoide.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um adjuvante farmaceuticamente aceitável.

19. Invenção em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente; e/ou Kit compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15, recipientes e instruções de uso, opcionalmente compreendendo ainda um segundo recipiente contendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspender o referido composto e, opcionalmente, compreendendo ainda uma ou uma pluralidade de preparações farmacêuticas adicionais como composições separadas; e/ou Método para preparar o composto de Fórmula (I) compreendendo as seguintes etapas: (1) reação do anidrido interno composto I-a com o cloridrato de hidrazina, para obter um composto da fórmula geral I-b; (2) aquecimento do composto obtido da fórmula geral I-b em oxicloreto de fósforo, para formar um composto da fórmula geral I-c; (3) submissão do composto obtido da fórmula geral I-c e do composto I-d à reação de união em alta temperatura, para obter um composto da fórmula geral I-e, sendo que o catalisador nesta condição é preferivelmente o iodeto cuproso; (4) reação do composto obtido da fórmula geral I-e em alta temperatura ácida ou alcalina, para obter um composto da fórmula geral I-f; e (5) reação do composto obtido da fórmula geral I-f com o nitrito de sódio em uma solução aquosa ácida, seguida pela adição de um composto I-g para reação adicional e fechamento do anel em alta temperatura, para obter um composto da fórmula geral I, sendo que o ácido é, de preferência, o ácido clorídrico sob esta condição.