PT85335B - Processo para a preparacao de novos compostos benzenosulfonamidoindanilo - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA objectivo da presente invenção são novos compostos benzenosulfonamidoindanilo de fórmula geral

(I) os seus enanteõmeros e sais de adição, especialmente para aplica ção farmacêutica os seus sais de adição fisiologicamente assimiláveis com bases inorgânicas ou orgânicas, no caso de R₂ repre• sentar ou conter um grupo hidroxicarbonilo, que possuem valiosas

N.

propriedades farmacêuticas, em especial um efeito antitrombotico, constituindo alem disso os novos compostos tromboxoantagonistas.

objectivo da presente invenção são por isso os novos compostos de formula geral I acima apresen tada, os seus sais de adição com bases inorgânicas ou orgânicas, em especial para aplicação farmacêutica os seus sais de adição fisiologicamente assimiláveis, medicamentos contendo estes compostos e processos para a sua preparação.

Na fórmula geral acima indicada os substituintes possuem os seguintes significados:

R^ um grupo fenilo mono- ou disubstituído, conforme o caso, por um átomo de halogénio, um grupo metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou dife rentes, ou

R2 um grupo hidroxicarbonilo ou alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, ligado por um grupo alquileno linear ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono ou por um grupo alcenileno com 2 a 5 átomos de carbono, podendo cada um dos grupos metileno dos grupos alquileno ou alce nileno acima mencionados, que devem estar ligados ao grupo indanilo, estar substituídos por um grupo hidroximetileno ou carboni lo e simultâneamente o grupo metileno, através do qual o grupo alcooxicarbonilo acima citado está ligado, pode estar substituído por um outro grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 ãto mos de carbono, ou um grupo 4,5-dihidropiridazino-3(2H)-ona-6-ilo ou piridazino-3(2H)-ona-6-ilo, o qual pode estar substituído na posição 4- ou 5- por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou na posição 4- por um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono.

Para os significados mencionados acima na definição dos grupos R^ e R2, referem-se por exemplo: para R^ os grupos fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorc fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofe nilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dimetilfe , nilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, ’ 2,5-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo ou metilclorofenilo

e para R₂ os grupos hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, 1-hidroxicarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 1-hidroxicarbonil propilo, 3-hidroxícarbonilpropilo, 1-hidroxicarbonilbutilo, 4-hi droxicarbonilbutilo, 1-hidroxicarbonil-l-metiletilo, 2-hidroxicarbonil-l-metiletilo, 2-hidroxicarboniletenilo, 2-hidroxicarbonil-l-metiletenilo, 3-hidroxicarbonilpropenilo, 2-hidroxicarboniletanona-(1)-ilo, 3-hidroxicarbonil-4-propanona-(1)-ilo, 4-hidroxicarbonil-4-butanona-(2)-ilo, 5-hidroxicarbonil-4-pentanona-(1)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-metiletanona-(1)-ilo, 3-hidroxicar bonil-2-metil-4-propanona-(1)-ilo, 3-hidroxicarbonil-3-metil-4-propanona(1)-ilo, 4-hidroxicarbonil-2-metil-4-butanona-(1)-ilo, 4-hidroxicarbonil-3-metil-4-butanona-(1)-ilo, 4-hidroxicarbonil-4-metil-4-butanona-(1)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-etiletanona-(1)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-n-propiletanona-(1)-ilo, 2-hidroxi carbonil-2-etil-n-propanona-(1)-ilo, 3-hidroxicarbonil-3-etil-n-propanona-(l)-ilo, 4-hidroxicarbonil-n-buteno-2-ona-(1)-ilo, 5-hidroxicarbonilo-n-penteno-2-ona-(1)-ilo, 2-hidroxicarbonil-l-hidroxietilo, 3-hidroxicarbonil-l-hidroxi-n-propilo, 4-hidroxicarbonil-l-hidroxi-n-butilo, 5-hidroxicarbonil-l-hidroxi-n-penti lo, 2-hidroxicarbonil-2-metil-l-hidroxietilo, 2-hidroxicarbonil-2-etil-l-hídroxietilo, 2-hidroxicarbonil-2-lsopropil-l-hidroxietilo, 3-hidroxicarbonil-2-metil-l-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxicarbonil-2-etil-l-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxicarbonil-3-metil-1-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxicarbonil-3-etil-l-hidroxi-n-propi lo, 4-hidroxicarbonil-2-metil-l-hidroxi-n-butilo, 4-hidroxicarbo nil-3-metil-l-hidroxi-n-butilo, 4-hidroxicarbonil-4-metil-l-hidroxi-n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-pífcopoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbo nilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxi carbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonil-l-metiletilo, 2-etoxicarbonil-l-metiletilo, 2-isopropoxicarbonil-l-metiletilo, 2-metoxicarboniletenilo, 2-metoxicarbonil-l-metileteni lo, 2-etoxicarbonil-l-metiletenilo, 3-metoxicarbonilpropenilo,

2-metoxicarboniletanona-(1)-ilo, 2-(2-metoxietoxicarbonil)-etano na-(1)-ilo, 3-metoxicarbonil-n-propanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbo. nil-n-propanona-(1)-ilo, 3-(2-etoxietoxicarbonil)-n-propanona-

-(l)-ilo, 3-(3-metoxi-n-propoxicarbonil)-n-propanona-(1)-ilo, 3

-n-propoxicarbonil-n-propanona-(1)-ilo, 4-etoxicarbonil-n-butano na-(l)-ilo, 5-etoxicarbonil-n-pentanona-(l)-ilo, 2-etoxicarbonil -2-metiletanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-n-propanona-(1)· -ilo, 3-etoxicarbonil-3-metil-n-propanona-(l)-ilo, 4-etoxicarbonil-2-metil-n-butanona-(1)-ilo, 4-etoxicarbonil-3-metil-n-butano na-(l)-ilo, 4-etoxicarbonil-4-metil-n-butanona-(1)-ilo, 2-etoxicarbonil-2-etiletanona-(1)-ilo, 2-etoxicarbonil-2-n-propiletanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-etil-n-propanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-3-etil-n-propanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-n-propanona -(l)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-n-propanona-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-3-metil-n-propanona-(1)-ilo, 4-etoxicarbonil-n-buteno-2-ona-(1)-ilo, 5-etoxicarbonil-n-penteno-2-ona-(1)-ilo, etoxicarbonilhidroximetilo, 2-etoxicarbonil-l-hidroxietilo, 3-etoxicarbonilo-l-hidroxi-n-propilo, 4-etoxicarbonil-l-hidroxi-n-butilo, 5-etoxicarbonil-l-hidroxi-n-pentilo, 2-etoxicarbonil-2-metil -1-hidroxietilo, 2-etoxicarbonil-2-etil-l-hidroxietilo, 2-etoxicarbonil-2-isopropil-l-hidroxietilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-l-hidroxi-n-propilo, 3-etoxicarbonil-2-etil-l-hidroxi-n-propilo,

3- etoxicarbonil-3-metil-l-hidroxi-n-propilo, 3-etoxicarbonil-3-etil-l-hidroxi-n-propilo, 4-etoxicarbonil-2-metil-l-hidroxi-n-butilo, 4-etoxicarbonil-3-metil-l-hidroxi-n-butilo, 4-etoxicarbonil-4-metil-l-hidroxi-n-butilo, 4,5-dihidropiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-5-metilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-5-etilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-5-n-propilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, piridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-metilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-etilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-n-propilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-isopropilpiridazino-3(2H) -ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxicarbonilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-etoxicarbonilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo,

4,5-dihidro-4-n-propoxicarbonilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-isopropoxicarbonilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxicarbonil-5-metilpiridazina-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-di hidro-4-etoxicarbonil-5-metilpiridazino-3(2H)-Ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-n-propoxicarbonil-5-metilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-etoxicarbonil-5-etilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 4,5-dihidro-4-etoxicarbonil-5-n-propilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo,

4- etoxicarbonilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-metil-4-etoxicarbo nilpiridazino-3(2H)-ona-6-ilo, 5-etil-4-etoxicarbonilpiridazino-3 (2H) -ona-6-ilo, 5-n-propil-4-etoxicarbonilpiridazino-3 (2H) -ona -6-ilo ou 5-isopropil-n-etoxicarbonilpiridazino-3 (2H) -ona-6-ilo.

Os compostos preferidos da fórmula geral I anterior são aqueles em que:

significa um grupo fenilo, conforme o caso, substituído por um grupo metilo ou metoxi ou um grupo fenilo mono- ou di- substi tuído por um ãtomo de fluor, cloro ou bromo, e

Rg significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcooxicarbonilo com um total de 2 ou 3 ãtomos de carbono, ligado, conforme o caso, por um grupo alguileno linear ou ramificado, com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou por um grupo alcenileno linear ou ramificado, com 2 a 4 ãtomos de carbono, podendo um grupo metileno dos grupos alquileno ou alcenileno acima mencionados, que devem estar ligados ao grupo indanilo, estar substituídos por um grupo hidroximetile no ou carbonilo, ou significa um grupo 4,5-dihidropiridazino-3(2H)-ona-6-ilo ou piridazino-3(2H)-ona-6-ilo, conforme o caso, substituído na posição 5- por um grupo metilo, o qual pode ainda estar substituído na posição 4- por um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 ou 3 ãtomos de carbono.

Contudo, preferem-se em especial os compostos da fórmula geral I anterior, nos quais:

R^ significa um grupo fenilo, conforme o caso, substituído por um ãtomo de fluor ou de cloro ou por um grupo metilo ou metoxi,e Rg significa um grupo hidroxicarbonilmetilo, 4-hidroxicarbonil-n-propilo, 3-hidroxicarbonil-n-propano-(1)-ilo, 4,5-dihidropiri dazino-3(2H)-ona-6-ilo ou 4,5-dihidro-5-metilpiridazino-3(2H)-ona-ilo.

De acordo com a invenção, os novos compostos preparam-se de acordo com os seguintes processos:

a) Acilação de um composto de fórmula geral

na qual (II) r₃ possui o significado anteriormente mencionado para R₂, podendo, no entanto, um grupo hidroxilo no grupo R₂ estar protegido por um grupo de protecção removível por via hidrolítica ou hidro fenolltica, como um grupo alcoxi ou benzíloxi, com um derivado de acido fenilsulfónico de formula geral

R_x - SO₂X (III) na qual se define como anteriormente e X representa um grupo rejeitado nucleõfilamente como um ãtomo de halogenio ou um grupo alcooxi, por exemplo um ãtomo de cloro ou de bromo, um grupo metoxi ou etoxi, seguido, conforme o caso, pe la remoção do grupo de protecção utilizado.

A reacção processa-se de preferência num solvente como metanol, etanol, ãgua/metanol, dioxano, te trahidrofurano ou clorofórmio, conforme o caso na presença de um agente de neutralização de ácido como carbonato de potássio, trie tilamina ou piridina, podendo os dois últimos ser também utiliza dos como solventes, por conveniência a temperaturas entre 0 e 509C, de preferência, contudo, ã temperatura ambiente.

A eventual remoção final do grupo de protecção utilizado processa-se de preferência por via hidrolítica num solvente aquoso, por exemplo em agua, isopropanol/ãgua, tetrahidrofurano/ãgua ou dioxano/ãgua, em presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas entre 0 e 1009C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A remoção de um grupo benzilo realiza-se contudo, de preferência, por via hidrogenõlitica, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador como carvão de paládio, num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, conforme o caso com adição de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 509C, de preferência contudo ã temperatura ambiente, sob uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de preferência contudo de 3 a 5 bar.

b) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R₂ representa ou contém um grupo hidroxicarbonilo: Remoção de um grupo de protecção de um composto de fórmula geral

na qual

R^ se define como anteriormente e

R^ possui o significado anteriormente mencionado para R₂, estando contudo o grupo carboxilo protegido por um grupo de protecção removível por via hidrolltica, termolítica ou hidrogenolítica, ou representa um derivado funcional do grupo carboxilo e/ou o grupo R₂ tecção.

contem um grupo hidroxilo protegido por um grupo de pro

Como grupos hidrolisãveis referem

-se por exemplo derivados funcionais do grupo carboxilo como as respectivas amidas, esteres, tioêsteres, ortoêsteres, iminoésteres, anidinas ou anidridos, substituídos ou nao substituídos, o grupo nitrilo, grupos éteres como o metoxi ou benziloxi ou lacto nas e como grupos removíveis por via termolítica referem-se por exemplo ésteres de álcoois terciários, por exemplo ésteres terbutíli. cos, e como grupos removíveis por via hidrogenolítica referem-se por exemplo grupos arilalquilo, como o grupo benzilo.

A hidrólise processa-se de preferên cia quer na presença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacetico quer na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente apropriado como água, ãgua/metanol, etanol, ãgua/etanol, água/isopropanol ou água dioxano, a temperaturas en tre -10 e 1209C, por exemplo a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

No caso de um composto de fórmula geral IV conter, por exemplo, um grupo nitrilo ou aminocarbonilo, estes grupos podem transformar-se no grupo carboxilo, de preferência por meio de ácido fosfórico a 100%, a temperaturas entre 100 e 1809C, de preferência a temperaturas entre 120 e 1609C, ou ainda através de um nitrilo, por exemplo nitrilo de sódio, na presença de um ácido como ácido sulfurico, podendo este, por con veniência, ser também utilizado como solvente, a temperaturas en tre 0 e 5090.

No caso de um composto de fórmula geral IV conter, por exemplo, o grupo ter-butiloxicarbonilo, o grupo ter-butilo pode ser também removido por via térmica, conforme o caso num solvente inerte como cloreto de metileno, cloro fõrmio, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano e de prefe rência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido como o ácido p-toluenosulfõnico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido polifosfórico, de preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado, por exemplo a temperaturas entre 40 e 1009C.

No caso de um composto de fórmula geral IV conter, por exemplo o grupo benziloxi ou benziloxicarbo nilo, pode também remover-se o grupo benzilo por via hidrogenolí tica na presença de um catalisador de hidrogenação com carvão de paládio, num solvente apropriado como metanol, etanol, metanol/ /água, etanol/ãgua, ácido acético, acetato de etilo, dioxano ou dimetilformamida, de preferência a temperaturas entre 0 e 509C, por exemplo à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar. Na hidrogenólise pode desalogenar-se simultâneamente um composto halogenado e hidrogenar-se uma ligação dupla presente.

c) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ vizinho ao grupo indanilo contem um grupo carbonilo: Acilação de um composto de fórmula geral

na qual

R^ se define como anteriormente, com um composto de fórmula geral

Y-R₅ (VI) na qual • Rj. possui o significado mencionado anteriormente para R₂, deven. do contudo o grupo R₂ vizinho a Y conter um grupo carbonilo e si

multâneamente, um grupo hidroxicarbonilo eventualmente presente poder estar protegido por um grupo de protecção removível por vic. hidrolítica ou hidrogenolítica, como um grupo alcooxilo ou benzi^ lo, e

Y representa um grupo rejeitado nucleõfilo como um ãtomo de halo génio, por exemplo um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, ou com os seus anidridos, em presença de um acido de Lewis e remoção subse quente, conforme o caso, de um grupo de protecção utilizado.

A acilação de Friedel-Craft realiza

-se de preferência num solvente como cloreto de etileno ou nitro benzeno na presença de um ãcido de Lewis como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro ou cloreto de zinco, por conveniência a temperaturas entre 0 e 509C, de preferência contudo à temperatura ambiente.

A eventual remoção final de um grupo de protecção utilizado realiza-se de preferência por via hidrolítica num solvente aquoso, por exemplo em ãgua, isopropanol/ /ãgua, tetrahidrofurano/ãgua ou dioxano/ãgua, na presença de um ãcido como ãcido clorídrico ou ãcido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas entre 0 e 1009C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A remoção de um grupo benzilo efectua-se contudo preferencialmente por via hidrogenolítica, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador como carvão de paládio, num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ãcido acético, conforme o caso sob adição de um ãcido como ãcido clorídrico a temperaturas entre 0 e 509C, de prefe rência contudo ã temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de preferência contudo de 3 a 5 bar.

d) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que vizinho ao grupo indanilo contem um grupo hidroximetileno ou meti leno:

Redução de um composto de fórmula geral

(VII)

na qual se define como anteriormente e

Rg possui o significado apresentado anteriormente para deven do contudo o grupo R2 vizinho ao grupo indanilo conter um grupo carbonilo.

A redução processa-se num solvente apropriado como metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou ácido acético, na presença de hidrogénio cataliticamente exci tado, por exemplo de hidrogénio em presença de platina ou carvão de paládio e, conforme o caso, na presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido perclõrico, ou na presença de um hidreto metálico como borohidreto de sõdio, borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio e lítio, a temperaturas entre 0 e 1009C, de preferência a temperaturas entre 20 e 809C.

Para a preparação de um composto de fórmula geral I, em que R₂ contem um grupo hidroximetileno, realiza-se a reacção, de preferência com borohidreto de sõdio em me tanol e ã temperatura ambiente.

No caso de um composto de fórmula geral VII conter no grupo Rg uma ligação dupla, esta pode hidrogenar-se simultaneamente, na reacção com hidrogénio na presença de hidrogénio cataliticamente activado.

e) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um dos grupos saturados acima mencionados:

Hidrogenação de um composto de fórmula geral

(VIII) na qual se define como anteriormente e

Ry representa um dos grupos insaturados anteriormente mencionados para R2.

A hidrogenação processa-se num solvente apropriado como metanol, etanol, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético com hidrogénio cataliticamente excitado ou com

hidrogénio nascente, a temperaturas entre 0 e 50<?C, de preferência à temperatura ambiente. Neste caso pode transformar-se simul tâneamente um grupo carbonilo eventualmente presente no grupo R^ num grupo hidroximetileno.

Para a preparação de um composto de fórmula geral I, em que R₂ contem um grupo carbonilo, a reacção efectua-se de preferência na presença de zinco/ãcido acético e ã temperatura ambiente.

f) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um anel de piridazinona:

Reacção de um composto de fórmula geral

/		w	w I
R. - SO9NH —<	1 -r	“ CO - C -	C - COOH
\		Rg	1 *9

(IX) na qual

R^ se define como anteriormente,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, podendo contudo apenas num dos grupos Rg ou Rg representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e W representam cada um um átomo de hidrogénio ou, conjuntamente, uma nova ligação, ou os seus derivados reactivos como ésteres, amidas ou halogene tos, com hidrazina.

A reacção efectua-se por conveniência num solvente como metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, ácido propiõnico, e/ou num excesso de hidrazina ou de hidrato de hidrazina, a temperaturas entre 0 e 2009C, por exemplo a temperaturas entre 20 e 1509C, de preferência contudo à temperatura de ebulição da mistura reaccional e, conforme o caso, na

presença de um ácido como agente de condensação como ácido sulfú rico ou ácido p-toluenosulfõnico. A reacção pode contudo efectuar-se também sem solvente.

g) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que representa o grupo carboxilo:

Reacção de um composto de fórmula geral

coch₃ (X) na qual

R^ se define como anteriormente, com um hipohalogeneto.

A reacção de halofórmio efectua-se de preferência num solvente aquoso com ãgua/tetrahidrofurano ou ãgua/dioxano, a temperaturas entre 0 e 509C, de preferência contudo à temperatura ambiente. Neste caso é conveniente preparar o hipohalogenito utilizado, por exemplo hipobromito de sódio, na mistura reaccional, por reacção de bromo com hidróxido de sódio,

h) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R2 representa o grupo hidroxicarbonilmetilo:

Reacção de um composto de fórmula geral

coch₃ (X) na qual

R₁ se define como anteriormente, com enxofre, na presença de uma amina seguida de saponificação.

A reacção de Willgerodt efectua-se com enxofre na presença de uma amina como morfolina, a temperatu ras elevadas, por exemplo a temperaturas entre 100 e 1509C. A hi drólise final da amida assim obtida efectua-se em ácido tricloro

acético ou na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hi dróxido de potássio, num solvente apropriado como água, ãgua/metanol, etanol, ãgua/etanol, ãgua/isopropanol ou ãgua/dioxano, a temperaturas entre -10 e 1209C, por exemplo a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura re accional.

i) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um grupo 2-hidroxicarboniletenilo ou 2-alcooxicarboniletenilo:

Reacção de um composto de fórmula geral

(XI) na qual

R^ se define como anteriormente e

Rjq representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, com um trialquilóster do ácido fosfónicoacético correspondente e seguida de hidrólise, caso seja necessário.

A reacção efectua-se em presença de uma base como ter-butóxido de potássio ou hidreto de sódio e num solvente como dimetilformamida, a temperaturas entre 25 e 1009C, de preferência a temperaturas entre 50 e 759C.

A hidrólise final, eventualmente ne cessária, efectua-se por conveniência quer na presença de um ãci do como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ãcido tricloroacêtico, quer na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente apropriado co mo água, água/metanol, etanol, ãgua/etanol, ãgua/isopropanol ou ãgua/dioxano, a temperaturas entre -10 e 1209C, por exemplo a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebu lição da mistura reaccional.

k) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um anel 4,5-dihidropiridazino-3-ona ou piridazino-3

-ona, conforme o caso substituído na posição 4- ou 5- por um gru po alquilo:

Descarboxilação de um composto, ever tualmente formado na mistura reaccional, de formula geral

na qual se define como anteriormente,

R_g significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

W significa um átomo de hidrogénio e significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou W e significam conjuntamente uma nova ligação.

A descarboxilação processa-se por conveniência num solvente apropriado como metanol/ãgua, etanol/ /água ou dioxano/água e, de preferência, em presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, a temperaturas entre 0 e 1509C, de preferência a temperaturas entre 50 e 1009C. Neste caso, prepara-se, por conveniência a partir de um derivado de ácido carboxílico correspondente à formula geral XII, de preferên cia a partir de um éster correspondente como metílico, etílico, isopropílico ou benzílico, um composto de formula geral XII, por hidrólise na presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, na própria mistura reaccional. A descarbo xilação pode também realizar-se, contudo, sem solvente, por aque cimento.

1) Para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um dos grupos éster de ácido oxobutírico acima meneio nados:

Reacção de um composto de fórmula geral

r,-so₂nh

^CIÍ2^Y1 (XIII) na qual se define como anteriormente e

Y^ representa um grupo rejeitado nucleõfilo como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou Y^ jun tamente com o ãtomo de hidrogénio vizinho representam um ãtomo de oxigénio, com um composto de fórmula geral

R_q - CH - COOR,, | (XIV) ^R8 na qual

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, podendo contudo apenas um dos grupos Rg ou Rg representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou ainda, no caso de Rg representar um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, Rg conjuntamente com o grupo CH representa um grupo metileno e

R^l representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, na presença de uma base.

A reacção efectua-se de preferência num solvente como acetona, dimetilformamida ou sulfóxido dimetilico na presença de uma base como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, ter-butóxido de potássio ou piperidina/piridina, podendo a piperidina/piridina ser também usada como solvente, a temperaturas entre 0 e 1009C, de preferência a temperaturas entre 20 e 509C.

No caso de se obter, de acordo com a invenção um composto de fórmula geral I, em que R₂ representa ou contem um grupo hidroxicarbonilo, este pode ser transformado por esterificação num composto alcooxicarbonílico correspondente.

A esterificação subsequente efectua

-se por conveniência num solvente, por exemplo num excesso do al cool utilizado como metanol, etanol ou isopropanol, na presença de um agente activante do ácido como cloreto de tionilo ou clore to de hidrogénio gasoso, a temperaturas entre 0 e 1809C, de preferência contudo à temperatura de ebulição da mistura reaccional Os compostos de fórmula geral I obtidos podem ainda separar-se nos seus enanteómeros. Assim, os compostos de formula geral I obtidos, que contêm apenas um centro opticamente activo, podem separar-se nos seus antípodas opti cos, de acordo com métodos por si conhecidos (vide Alinger N.L. e Elich W.L. em Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Inter | science, 1971), por exemplo por meio de recristalização de um solvente opticamente activo ou por reacção com uma substância op ticamente activa que forme sais com o composto racêmico, em espe ciai bases, e separação da mistura de sais deste modo obtida, por exemplo, devido ãs diferentes solubilidades, obtendo-se sais diastereoméricos a partir dos quais se podem libertar os enanteó meros puros por acção de agentes apropriados. Bases opticamente activas especialmente empregues são por exemplo as formas D- e L- da oi-feniletilamina ou da cinchonidina.

Além disso, os compostos de fórmula geral I obtidos, com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos, devido às suas diferentes propriedades físico-químicas, podem se | parar-se nos seus diastereÕmeros, de acordo com métodos por si conhecidos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Um par de enanteômeros assim obtido, pode separar-se depois nos seus antípodas opticos, pelo processo descrito acima. No caso de um composto de fórmula geral I conter por exem pio dois átomos de carbono assimétricos, obtêm-se as formas (RR*, SS')- e (RS', SR')- correspondentes.

Os novos compostos de fórmula geral I assim obtidos, no caso de conterem um grupo carboxilo, podem ainda transformar-se finalmente, se se desejar, nos seus sais de adição com bases inorgânicas ou orgânicas, especialmente para aplicação farmacêutica nos seus sais de adição fisiologicamente . assimiláveis. Como bases referem-se, neste caso, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclohexilamina, eata16 nolamina, dietanolamina e trietanolamina.

Os compostos de formulas gerais II a XIV, utilizados como reagentes de partida, obtêm-se de acordo com processos conhecidos da literatura ou são conhecidos da lite ratura.

Um composto de formula geral II, utilizado como reagente de partida, obtem-se a partir do composto de N-acilaminoindanilo correspondente por acilação de Friedel -Craft, seguida de desacilação e, conforme o caso, de redução, hidrólise e/ou esterificação final.

Os compostos de fórmulas gerais IV, V, VII, VIII, IX, X e XI, utilizados como reagentes de partida, obtêm-se por reacção de um composto aminado correspondente com o halogeneto de sulfonilo correspondente.

Um composto de fórmula geral XII, utilizado como reagente de partida, obtem-se por reacção de um composto oxo correspondente com hidrazina.

composto de fórmula geral XIII, utilizado como reagente de partida, obtem-se por halogenação de um composto de acetilo correspondente.

Como se referiu anteriormente, os novos compostos e os seus sais de adição com bases inorgânicas ou orgânicas, fisiologicamente assimiláveis, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial um efeito anti-trombõti co e uma acção inibidora da agregação de plaquetas. São ainda, além disso, tromboxoantagonistas. Por outro lado, as novas piridazinonas de fórmula geral I, devido ã sua acção inibitória sobre a fosfodiesterase, possuem uma acção inibidora da metastização dos tumores.

Como exemplo, testaram-se os novos compostos:

A = ácido 4-/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_7^-4-oxobutíri co,

B = ácido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)_7-4-oxobut£rico, C = âcido/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_7“acético, • D = ácido 4-/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_7“butírico, . E = 6-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)J7-4,5-dihidropiridazina17

-3(2H)-ona,

F = ô-y/^-o-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5)_/-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona e

G = 5-metil-6-/2-benzenosulfonamidoindanil- (5)_/-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona, do ponto de vista das suas propriedades biológicas, da maneira seguinte:

1. Efeito antitrombótico

Metodologia

A agregação de trombócitos mede-se de acordo com o método de BORN e CROSS (J. Physiol. 170, 397 (1964)) em plasma rico em plaquetas de pessoas saudáveis. Para evitar a coagulação adiciona-se ao sangue citrato de sódio, a 3,14% em volume, na razão de 1:10.

Agregação induzida por colagênio

Mede-se e regista-se o decurso da diminuição de densidade õptica da suspensão de plaquetas após adição da substância que provoca a agregação, por via fotomêtrica. A partir do declive da curva de densidade, determina-se a ve locidade de agregação. O ponto da curva no qual se verifica a transmitância máxima, serve para calcular a optical density.

A quantidade de colagênio deve ser tão pequena quanto possível, mas de modo a obter-se uma curva re accional de decurso irreversível. Emprega-se o colagênio corrente do mercado, da firma Hormonchemie, Munique.

Antes da adição de colagênio incuba -se o plasma durante 10 minutos com a substância, a 379C.

A partir dos valores obtidos, calou la-se graficamente um valor de EC^q, referente a uma variação de 50% da optical density correspondente ã inibição de agregação.

A Tabela seguinte contêm os resulta dos obtidos:

Substância	EC50 /UMOI/I/
A	0.37
B	0.5
C	0.27
D	0.8
E	2.85
F	0.35
G	0.25

A toxicidade aguda das substâncias a testar, calculou-se de modo orientado, em grupos de 10 ratos cada, após administração oral de uma dose unitária (tempo de observação: 14 dias):

Substância	Toxicidade aguda orientada
A B C D E F G	1.000 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 1.000 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 1.000 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 1.000 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 500 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 500 mg/kg (0 a 10 animais mortos) 500 mg/kg (0 a 10 animais mortos)

Devido às suas propriedades farmaco lógicas, os novos compostos e os seus sais de adição fisiológica mente assimiláveis, são adequados ao tratamento e à profilaxia de doenças trombo-embõlicas como enfarte coronário, enfarte cere bral, dos chamados ataques isquêmicos transientes, Amaurosis fugax, para a profilaxia da artereoesclerose e para a profilaxia de metastases.

A dose necessária para a obtenção de um determinado efeito, ê, por conveniência, de duas a três ve ’ zes por dia 0,3 a 4 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,3 a • 2 mg/kg de peso corporal. Podem empregar-se os compostos de fõr

- 19 mula I preparados de acordo com a invenção, conforme os casos, em combinação com outros ingredientes activos, conjuntamente com um ou mais suportes inertes correntes e/ou aditivos, por exemplo com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ãcido cítri co, ãcido tartãrico, agua, ãgua/etanol, ãgua/glicerina, ãgua/sor bitol, ãgua/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetileste arílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas como gorduras sólidas ou as suas misturas adequadas, em preparações farmacêuticas usuais como comprimidos, drageias, cápsulas, põs, suspensões ou supositórios.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar mais detalhadamente a invenção:

EXEMPLO A

Éster metilico do ãcido 4-Z2-aminoindanil-(5)y-4-oxobutirico

1. Ãcido 4-/2-acetamidoindanil- (5)_7-4-oxobutírico

Suspendem-se, em 500 ml de cloreto de etileno, 137,3 g (1,03 Mole) de cloreto de alumínio anidro e 34,2 g (0,34 Mole) de anidrido succínico e adiciona-se, sob agitação vigorosa à temperatura ambiente, 54,5 g (0,311 Mole) de 2-acetamidoindano. Agita-se durante mais 2 horas à temperatura am biente, deita-se em gelo e 150 ml de ãcido clorídrico concentrado e destila-se o cloreto de etileno por arrastamento de vapor. Da solução aquosa, cristaliza por arrefecimento o ãcido 4-(2-ace tamidoindanil- (5) /^-oxobutírico. Para purificar, dissolve-se o ãcido em hidróxido de sódio 2N, filtra-se e reprecipita-se com ãcido clorídrico.

Rendimento: 74,5 g (87% do teórico)

Ponto de fusão: 173 - 1779 C Espectro de IV (em KBr): NH a 3380 cm CO a 1725 + 1680 cm \ Amida-II a 1530 cm \ CO a 1640 cm

2. Cloridrato do éster metílico do ãcido 4-(2-aminoindanil-(5)7~

-4-oxobutírico

Aquecem-se a refluxo 74,5 g de acido 4-Z2-acetilaminoindanil- (5)J7-4-oxobutírico, durante 6 horas com ácido clorídrico semi-concentrado. Evapora-se em vácuo e seca-se o resíduo com tolueno, à ebulição, com separador de água. 0 cloridrato do ácido 4-/2-aminoindanil-(5)y-4-oxobutírico suspende-se em 600 ml de metanol para esterificação. Faz-se borbulhar, sob agitação, cloreto de hidrogénio gasoso até à saturação Arrefece-se em seguida e filtra-se o produto reaccional formado. Rendimento: 58,6 g (76,5% do teórico) Ponto de fusão: 198 - 2009 C

C14H18C1NO3 (283'76)
Calculado: C 59,26	H 6,39	N 4,94	Cl 12,49
Encontrado: 59,20	6,59	4,95	12,63
	EX	EMPLO B

6-Z2-Aminoindanil(517~4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Misturam-se 10,0 g (0,03 Mole) de cloridrato do éster metílico do ácido 4-Z2-aminoindanil- (5)J7—4— -oxobutírico em ácido acético, com 8,5 g (0,17 Mole) de hidrato de hidrazina a 99% e aquece-se à ebulição durante 30 minutos. Evapora-se em vácuo, dissolve-se o resíduo em água e precipita-se o produto da reacção por neutralização com hidróxido de sódio.

Rendimento: 6,5 g (80% do teórico)

Ponto de fusão: 204 -	2059 C	(decomposição)
C13H15N3° (229'28>
Calculado: C 68,10	H 6,59	N 18,33
Encontrado: 68,14	6,41	18,35
	EXEMPLO C

/^-Benzenosulfonamidoindanil-(5V-metilcetona

Suspendem-se 29,6 g (0,22 Mole) de • cloreto de alumínio anidro em 250 ml de cloreto de etileno e adi . ciona-se, sucessivamente, 10,5 g (0,133 Mole) de cloreto de ace- 21 -

tilo e 24,2 g (0,0885 Mole) de 2-(benzenosulfonamido)-indano. Após cerca de 3 horas de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se gelo e ácido clorídrico concentrado. O produto da reacção obtém-se por concentração da fase orgânica seguida de recristali zação de ciclohexano/acetato de etilo.

Rendimento: 21,8 g (78% do teórico)

Ponto de fusão: 119 - 1219 C

Espectro de NMR (em CDCl^ - CD^OD):

CH: multipleto a 4,1 ppm, 4 H alifáticos: multipleto a 2,6 - 3,4 ppm, CHgCO a 2,55 ppm.

EXEMPLO D

Cloridrato do éster metílico do ácido 3-metil-4-Z2-aminoindanil- (ál.Z-d-oxobutírico

1· 2-Acetamido-5-(2-cloropropionil)-indano

Mistura-se uma suspensão de 40 g (0,3 Mole) de cloreto de alumínio anidro com 19,0 g (0,147 Mole) de cloreto do ácido 2-cloropropiónico e finalmente com 25 g (0,14 Mole) de 2-acetilaminoindano. Após 3 horas de agitação adi ciona-se gelo e ácido clorídrico concentrado. Obtem-se o produto da reacção por concentração da fase orgânica.

Rendimento: 37 g (100%) óleo, valor de RF: 0,2 (sílica gel-placa polygram; ciclohexano/ /acetato de etilo = 1:1) · Ãcido 3-metil-4-/^-acetamldoindanil- (5)_7~4-oxobutírico

Adiciona-se a uma solução de 25 g (0,154 Mole) de malonato dietílico em 40 ml de sulfóxido dimetílico, 17,8 g (0,154 Mole) de ter-butóxido de potássio, sob agita ção, e após se obter uma solução límpida, 38,7 g (0,14 Mole) de 2-acetilamino-5-(2-cloropropionil)-indano, dissolvido em 30 ml de sulfóxido dimetílico. Agita-se durante 18 horas a temperatura ambiente, adiciona-se água e extrai-se o éster etílico do ácido • 2-carbetoxi-3-metil-4-oxo-4/2-acetamidoindanil- (5)_7~butírico com . acetato de etilo. O produto da reacção obtêm-se após evaporação na forma de um óleo. Mistura-se este óleo, sem posterior purificação com 160 ml de hidróxido de sódio 4N e agita-se à temperatu ra ambiente durante 22 horas. Após cerca de 5 horas obtêm-se uma solução límpida. Lava-se com cloreto de metileno e precipita-se o ácido 2-carboxi-3-metil-4-oxo-4-/5-acetamidoindanil-(5)J7-butírico com acido clorídrico. Extrai-se o produto com acetato de etilo e recupera-se na forma de um õleo após evaporação. Rendimento: 46,6 g (99,8%)

Valor de Rf: 0,1 (placas de sílica gel-polygram; acetato de etilo como eluente).

Para a descarboxilação, mistura-se este óleo com 40 ml de dietilenoglicoldimetil êter e aquece-se durante 1,5 horas a 120 - 1409 C, verificando-se uma forte liber tação de CC^. Dilui-se com água, alcaliniza-se com hidróxido de sódio, lava-se com cloreto de metileno e precipita-se o ácido 3-metil-4-Z2-acetamidoindanil-(5)_7-4-oxobutírico na forma de um õleo que solidifica lentamente.

Rendimento: 31 g (77% do teórico).

3. Cloridrato do éster metílico do ácido 3-metil-4-/2-aminoindanil- (5)J7-4-oxobutírico

Para a hidrólise do grupo acetilami no aquecem-se à ebulição 31 g do composto anterior, durante 8 ho ras com 120 ml de ácido clorídrico semi-concentrado. Evapora-se em vácuo e seca-se o cloridrato do ácido 3-metil-4-oxo-4-/2-aminoindanil-(5)_7-butírico obtido. Dissolve-se este em 400 ml de me tanol e faz-se borbulhar em seguida cloreto de hidrogénio gasoso até ã saturação e deixa-se em repouso durante a noite. Evapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo em 250 g de sílica gel com clorofõrmio/metanol (96:4) como eluente. Obtêm-se o cloridra to do éster metílico do ácido 3-metil-4-Z2-aminoindanil-(5)j7-4-oxobutírico na forma cristalina.

Rendimento: 15,5 g (43% do teórico) Ponto de fusão: 169 - 1739 C ^C15^H19^NO3 ^{X HC1 (297}'⁷⁸>

Calculado: C 60,50 H 6,77 N 4,70 Cl 11,91 Encontrado: 60,70 6,55 4,81 12,07 ç ..........______

EXEMPLO E

2-Benzenosulfonamidoindano

A 20 g (0,118 Mole) de cloridrato de 2-aminoindano em 100 ml de dioxano, adicionam-se 180 ml de uma solução semi-concentrada de carbonato de potássio e em segui da adicionam-se, gota a gota sob agitação vigorosa, 26,0 g (0,142 Mole) de cloreto do ácido benzenosulfõnico. Continua a agitar-se durante mais duas horas, remove-se o precipitado salino por filtração e isola-se o produto da reacção a partir da fase de dioxa no. Recristaliza-se o produto de 150 ml de ciclohexano e 30 ml de acetato de etilo.

Rendimento: 27,5 g (85,2% do teórico),

Ponto de fusão: 101 - 1029 C.

Prepararam-se de modo análogo:

2-(p-Clorobenzenosulfonamido)-indano

Rendimento: 71% do teórico

Ponto de fusão: 141 - 142%

Espectro de IV (em cloreto de metileno): NH a 3360 cm ,

SO₂ a 1160 + 1340 cm¹

2-(o-Toluenosulfonamido)-indano

Rendimento: 86% do teórico,

Ponto de fusão: 72 - 749 C

Espectro de IV (em cloreto de metileno): NH a 3360 cm ¹,

SO₂ a 1155 + 1330 cm ¹

EXEMPLO F

6ster metílico do ácido 4-/2-aminoindanil-(5),7-butírico

Misturam-se 15 g (52,8 mMole) de és ter metilico do ácido 4-/2-aminoindanil- (5).7-4-oxobutírico em 200 ml de acido acético, com 3 ml de ácido perclõrico e 3 g de carvão de paládio a 10% e hidrogena-se a 509 C e à pressão de hi drogênio de 5 bar. Após consumo da quantidade de hidrogénio calculada, remove-se o catalisador por filtração, evapora-se, adiciona-se ao resíduo hidróxido de sódio e extrai-se o produto da

reacção com éter. Após secura e evaporação, obtem-se o produto desejado na forma de um óleo.

Rendimento: 9 g (73% do teérico) Valor de Rf: 0,5 (Placas de sílica gel- polygram da Firma Merck; tolueno/dioxano/metanol/amoníaco = 20:50:20:10).

Espectro de IV (em cloreto de metileno): OCHg a 2840 cm \ CO a 1735 cm ¹

Espectro de NMR (em CDClg e CD^OD): CH: multipleto a 3,7 ppm, 10 H alifáticos: multipleto de 1,7 a 3,4 ppm, OCHg a 3,6 ppm.

EXEMPLO G /2 -Acet amidoindani 1- (5 i Ice tona

A uma suspensão de 68 g (0,51 mMolé de cloreto de alumínio anidro em 350 ml de cloreto de etileno, adicionam-se, sob agitação, 24,4 g (0,31 mMole) de cloreto de ace tilo e em seguida 35,5 g (0,20 mMole) de 2-acetamidoindano. A temperatura da reacção sobe então a cerca de 50? C. Continua a agitar-se durante 3 horas, decompõe-se com gelo e acido clorídri^ co concentrado, separa-se a fase orgânica e evapora-se esta. Rendimento: 42,0 g (96% do teórico) Recristaliza-se uma amostra de isopropanol.

Ponto de fusão: 143 - 1459 C ^C13^H15^NO2 (²¹⁷'²⁷>

Calculado: C 7,87 H 6,96 N 6,45

Encontrado: 71,81 6,67 6,56

EXEMPLO H

Éster metílico do ácido /2-aminoindanil-(5)_7-acêtico

Aquecem-se à ebulição 23,6 g (0,108 Mole) de /2-acetamidoindani1-(5jy-metiIcetona, 5,45 g (0,17 Mole) de enxofre e 22 g (0,25 Mole) de morfolina, durante 6,5 horas .

Após arrefecimento adiciona-se ace25

tato de etilo. A tiomorfolida do ácido /2-acetamidoindanil-(5)__/-acético precipita na forma cristalina. Purifica-se por recrista lização de isopropanol.

Rendimento: 29,7 g (86% de teórico) Ponto de fusão: 171 - 1749 C.

Aquece-se esta tiomorfolida ã ebuli ção com 37 g (0,56 mMole) de hidróxido de potássio em 50 ml de água e 50 ml de etanol, durante 16 horas. Evapora-se, adiciona-se ao resíduo um excesso de ácido clorídrico e evapora-se novamente até ã secura. Digereyse o resíduo com metanol, separa-se do cloreto de potássio por filtração, e faz-se borbulhar no filtrado cloreto de hidrogénio gasoso até à saturação. Após deixar em repouso durante a noite, evapora-se. Agita-se o cloridrato do éster metílico do ácido /2-aminoindanil- (5)_/-acêtico com acetona e éster e filtra-se.

Rendimento: 13,9 g (62% do teórico).

Ponto de fusão:	120 -	1259 C
C12H16C1NO2	(241,72)
Calculado:	Cl	14,67	N 5,79
Encontrado:		14,65	5,87
			EXEMPLO I

Cloridrato do éster metílico do ácido 2-Z2-aminoindanil-(5)jZ-pro piónico

a) l-/2-acetamidoindanil- (5)_7-l-etanol

Adiciona-se, ã temperatura ambiente, 24 g (0,11 mMole) de /2-acetamidoindanil-(5)_7-metilcetona (exemplo G) em 200 ml de metanol a uma solução de 4,6 g (0,12 mMole) de borohidreto de sódio em água. Apõs 2,5 horas evapora-se em vã cuo, dilui-se com água gelada e acidifica-se. Extrai-se o produto da reacção com cloreto de metileno/metanol = 9:1, seca-se a fase orgânica e remove-se o solvente em vácuo.

Rendimento: 18,6 g (77% do teórico).

Ponto de fusão: 127 - 1299 C Espectro de IV (em cloreto de metileno): OH a 3610 cm ¹, CONH a 1670 e 1510 cm^-1.

- 26 Λ !'·:

«acs^r-r-···

b) l-Z^-acetamidoindanil- (5)_7~l-cloroetano

Suspendem-se 25 g (0,11 mMole) de 1-^5-acetamidoindanil-(SJ^-l-etanol em 280 ml de cloreto de meti leno e adiciona-se lentamente 15 g (0,12 mMole) de cloreto de tionilo. Forma-se uma solução límpida. Após 1 hora, neutraliza-se esta solução por lavagem com uma solução saturada de hidroge nocarbonato de sódio. Após secagem e evaporação obtem-se o produ to reaccional desejado.

Rendimento: 26,1 g (97% do teórico)

Ponto de fusão: 102 - 1049 C
C13H16C1NO	(237,73)
Calculado:	C 65,68 H 6,78	N 5,89 Cl	14,91
Encontrado:	65,72 6,48	6,23	14,68
Espectro de	IV (em cloreto de	metileno) :	NH a 3440 cm1
CONH a 1670	e 1510 cm 1.

c) Nitrilo do acido 2-Z2-acetamidoindanil-(5),/-1-propiónico

Aquecem-se, durante 7 horas a 709C, 13,3 g (0,056 mMole) de l-/)2-acetamidoindanil- (5)„7-l-cloroetano com 3,3 g (0,067 mMole) de cianeto de sódio em 45 ml de sulfóxido dimetílico. Adicionam-se 200 ml de agua e extrai-se com aceta to de etilo. Seca-se a fase orgânica e concentra-se em vácuo. Rendimento: 9,3 g (73% do teórico) Õleo, valor de Rf: 0,5 (placas de sílica gel Polygram, SIL G/UV da Firma Machery-Nagel, Duren; eluente: cloreto de etileno/isopropanol = 9:1).

d) Cloridrato do éster metílico do acido 2-/2-amidoindanil-(5Í7-propiónico

Satura-se com cloreto de hidrogénio gasoso uma solução de 12,5 g (0,05 mMole) de nitrilo do ácido 2-/5-acetamidoindanil- (5)J/-propiõnico em 150 ml de metanol. Leva-se em seguida á ebulição durante 40 horas. Concentra-se a solução em vácuo. Obtêm-se um material cristalino. Rendimento: 10,0 g (79% do teórico) Espectro de IV (em KBr): êster-CO a 1730 cm

EXEMPLO K

Z?-p-Toluenosulfonamidoindanil- (5)j7-clorometilcetona

a) 2-p-Toluenosulfonamidoindano

Preparado de modo análogo ao do exemplo E a partir de cloridrato de 2-aminoindano e de cloreto do ãcido p-toluenosulfónico.

Rendimento: 90% do teórico

Ponto de fusão: 130 - 1329 C (acetato de etilo/ciclohexano)

b) Z?-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)_7-clorometilcetona

Suspendem-se 25,4 g (0,19 mMole) de cloreto de alumínio anidro em 80 ml de cloreto de etileno e adiciona-se 11,1 g (0,095 mMole) de cloreto do cloroacetilo. Adicio na-se em seguida 22,8 g (0,079 mMole) de 2-p-toluenosulfonamidoindano e agita-se durante duas horas ã temperatura ambiente. Decompõe-se em seguida com gelo e ãcido clorídrico, isola-se o pro duto da reacção a partir da fase orgânica e recristaliza-se de acetato de etilo/ciclohexano.

Rendimento: 23,5 g (34,1% do	teórico)
Ponto de fusão: 132 -	1349 C
C18H18C1NO3S (363'86)
Calculado: c 59,42	H 4,99	N 3,85	Cl 9,74 S 8,81
Encontrado: 59,22	4,86	3,58	10,00 9,03
		Prepara-	se de modo análogo:

/3-p-Clorobenzenosulfonamidoindanil- (5)_7-clorometilcetona

Rendimento: 91% do teórico

Ponto de fusão: 167 - 1709 C (de cloreto de etileno)

EXEMPLO 1 fister metílico do ácido 4-Z2-benzenosulfonamidoindanil-(5)_7-4-oxobutirico

Suspendem-se 6,4 g (22,5 mMole) de cloridrato do éster metílico do ãcido 4-/2-aminoindanil- (5)J7—4— -oxobutirico em 35 ml de piridina, adicionam-se 5,0 g (25 mMole) de cloreto do ãcido benzenosulfõnico e em seguida 2,79 (27 mMole

de trietilamina. Agita-se durante 3 horas, evapora-se a vácuo, adiciona-se ácido clorídrico e extrai-se o produto da reacção com acetato de etilo. Purifica-se por meio de cromatografia em 350 g de sílica gel com ciclohexano/acetato de etilo = 1:1. Rendimento: 8,6 (99% do teórico) ôleo, valor Rf: 0,4 (placas de sílica gel-Polygram; ciclohexano/ /acetato de etilo = 1:1).

Espectro de IV (em cloreto de metileno): NH a 3360 cm éster-CO a 1735 cm \ cetona-CO a 1680^cm SC^ a 1155 + 1340cm ‘

Espectro de NMR (em CDC1₃/CD₃OD):

CH e 8H alifáticos com multipleto a 4,1 e 2,6 a 3,4 ppm; OCH₃ a 3,7 ppm.

EXEMPLO 2

Ácido 4-/í-benzenosulfonamidoindanil-(5t7-4-oxobutírico

A 8,3 g (21,4 mMole) de éster metílico do ácido 4-/2-benzenosulfonamidoindanil-(SJJ^-i-oxobutírico em 20 ml de etanol, adicionam-se 2,7 ml de hidróxido de sodio 15N e leva-se ã ebulição durante 2 horas. Evapora-se a vácuo. To ma-se o resíduo em água e precipita-se o produto da reacção com ácido clorídrico. Recristaliza-se de acetato de etilo/êter diiso propílico.

Rendimento: 6,4 g (80% do teórico)

Ponto de fusão: 134 -	1369 C
C19H19NO5S	(373,43)
Calculado:	C 61,11	H	5,13 N 3,75	S 8,59
Encontrado:	61,20		5,37 3,76	8,81
			EXEMPLO 3
Éster metílico do ácido	4-/5-p-fluorobenzenosulfonamidoindanil-

- (5)J⁷-4-oxobutlrico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir de cloridrato do éster metílico do ácido 4-/2-aminoindanil-(5)J7-4-oxobutírico e de cloreto do ácido p-fluo robenzenosulfónico em piridina e trietilamina.

- 29 Rendimento: 80% do teórico, Ponto de fusão: 130 - 1329 C )ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 ^C20^H20^FNO5^S

Calculado:

Encontrado:

(405,45)

C 59,25 H 4,97

59,01 5,10

N 3,45 S 7,91

3,39 8,16

EXEMPLO 4

Ãcido 4-/l-p-fluorobenzenosulfonamidoindanil(5)j7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ácido 4-/2-p-fluorobenze nosulfonamidoindanil-(5)J7-4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 75% do teórico.

A substância cristaliza em isopropanol em duas formas com ponto de fusão 133 - 1359 C e 174 - 1769 C.

^C19^H18^FNO5^S (391,42)

Calculado: C 58,30 H 4,64 N 3,58 S 8,19

Substância com ponto de fusão 133 - 1359 C Encontrado: 58,02 4,60 3,56 8,21

Substância com ponto de fusão 174 - 1769 C Encontrado: 58,33 4,68 3,63 8,41

EXEMPLO 5

Bster metílico do ácido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5V-4-oxobutírico

Suspendem-se 6,0 g (21,1 mMole) de cloridrato do éster metílico do acido 4-/2-aminoindanil- (5)_/-4-oxobutírico em 60 ml de clorofórmio e adicionam-se 5,0 g (25,3 mMole) de cloreto do ácido p-toluenosulfónico. Sob agitação enêr gica, adiciona-se gota a gota 5,1 g (50 mMole) de trietilamina, obtendo-se uma solução límpida. Após 20 horas ã temperatura ambi ente, lava-se com água, evapora-se a solução de clorofórmio e re cristaliza-se o resíduo de metanol.

Rendimento: 7,1 g (84% do teórico),

- 30 Ponto de fusão: 108 - 1109 C

C21H23NO5S	(401,48)
Calculado:	C 62,83	H 5,77	N 3,49	S 7,99
Encontrado:	62,70	5,70	3,45	7,80

EXEMPLO 6

Ãcido 4-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil-(517-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido 4-/2-p-toluenosul fonamidoindanil-(5)_7“4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 72% do teórico

A substância cristaliza de acetato de etilo em duas formas com pontos de fusão 143 - 1459 C e 161 - 1639 C.

C20H21NO5S	(487,46)
Calculado:	C	62,20	H	5,46	N 3,62	S 8,27
Substância	com	ponto	de	fusão	143 -	1459 C
Encontrado:	C	62,24	H	5,29	N 3,56	S 8,37
Substância	com	ponto	de	fusão	161 -	1639 C
Encontrado:	c	62,30	H	5,29	N 3,64	S 8,37

EXEMPLO 7

Ester metílico do ãcido 4-/2-o-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5)_/~4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir do cloridrato do éster metílico do ãcido 4-/2-aminoindanil-(5)J?-4-oxobutírico e de brometo do ãcido o-meto xibenzenosulfõnico em clorofórmio na presença de trietilamina. Rendimento: 90% do teórico, Ponto de fusão: 115 - 1199 C

Espectro de NMR (em CDCl^ CD^OD):

CH e 8H alifáticos como multipletos a 4,1 e 2,6 a 3,4 ppm; dois OCH₃ a 3,7 e 3,9 ppm.

EXEMPLO 8

Ãcido 4-/l-o-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5)J7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido 4-/2-o-metoxibenze nosulfonamidoindanil-(5)_7-4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 59% do teórico

Ponto de fusão: 148 -	1509 C	(cloreto	de etileno/éter diisopropí
lico)
C20H22NO6S	(403,46)
Calculado:	C 59,54	H 5,25	N 3,47	S 7,95
Encontrado:	59,70	5,24	3,39	8,18
		EXEMPLO 9

fister metílico do ãcido 4-/2-p-metoxibenzenosulfonamidoindanil~ (5)_7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ãcido 4-/2-aminoindanil-(5)_7-4-oxobutírico e de cloreto do ãcido p-meto xibenzenosulfõnico em clorofórmio na presença de trietilamina. Rendimento: 86% do teórico,

Ponto de fusão: 101 - 1039 C	(metanol)
C21H23NO6S Calculado: Encontrado:	(417,48)
C 60,42 60,30	H 5,55 5,47	N 3,36 S 3,52	7,68 7,90
		EXEMPLO 10

Ãcido 4-/^-p-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5)J7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido 4-/f2-p-metoxibenze nosulfonamidoindanil-(5)_7~4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 90% do teórico, Ponto de fusão: 131 - 1339 C (cloreto de etileno)

Encontrado:

^C20^H21^NO6^S

Calculado:

(403,46)
C 59,54	H 5,25	N 3,47	S 7,95
59,25	5,40	3,38	7,86

EXEMPLO 11 do acido

Éster metílico ~ (5)J7-4-oxobutírico

3-metil-4-/2~ben^zenosulfonamidoindanilPreparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir de cloridrato do éster metílico do ãcido 3-me til-4-/2-aminoindanil-(5)^-4-oxobutírico e de cloreto do ãcido benzenosulfõnico.

Rendimento: Óleo, valor mio/metanol ^C21^H23^NO5^S Calculado:

98% do de Rf:

95:5 como

Encontrado:

(401,48)

C 62,83 H

62,52

NMR (em CDC1₃

5,77 N 3,49

5,67 3,60 : CD₃OD):

S 7,99

7,98

Espectro de

CH e CHÍCH^): multipleto a 4,0 ppm 6H alifáticos: multipleto a 2,2 a 3,4

CH^: dubleto a 1,15 ppm.

ppm

EXEMPLO 12

Ãcido 3~metil-4-/2~b^enze^nosulf^onamidoindanil- (5)_7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido 3-meti1-4-/2-benze nosulfonamidoindanil-(5t7-4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sõdio.

Rendimento: 36% do teórico,

Ponto de fusão: 101 - 1039 C ^C20^H21^NO5^S

Calculado:

Encontrado:

(387,46)

N 3,62 S 8,27

3,40 8,04

EXEMPLO 13

Éster metílico do acido 3-metil-4-/S-p-fluorobenzenosulfonamidoindanil- (5)_7-4-oxobutlrico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir de cloridrato do éster metílico do ácido 3-me til-4-/2-aminoindanil-(5)_7-4-oxobutírico e de cloreto do ácido p-fluorobebzenosulfónico.

Rendimento: 98% do teórico,

Õleo, valor de Rf: 0,6 (placas de sílica gel Polygram; clorofórmio/metanol =95: 5 como eluente) ^C19^H18^FNO5^S (391,42)

Calculado: C 58,30 H 4,64 N 3,58 S 8,19

Encontrado: 58,33 4,68 3,63 8,41

Espectro de NMR (em CDCl^/CD^OD):

CH e CHÍCHg): multipleto a 4,0 ppm

6H alifáticos: multipleto de 2,2 a 3,4 ppm OCH^ a 3,65 ppm.

EXEMPLO 14

Ãcido 3-metil-4-/^-fluorobenzenosulfonamidoindanil-(5)j7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ácido 3-metil-4-/2-fluorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_7“4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 69% do teórico,

Ponto de fusão: 155 - 1579 C ^C20^H20^FNO5^S (⁴⁰⁵'⁴⁵)

Calculado: C 59,25

Encontrado: 59,00

H 4,97

5,14 (tolueno/acetato de etilo)

N 3,45 S 7,91

3,36 8,17

EXEMPLO 15

Éster metílico do ãcido

3-metil-4-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil··

- (5)^7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir de oloridrato do éster metílico do ãcido 3-me til-4-/2-aminoindanil-(5/7-4-oxobutírico e de cloreto de ãcido p-toluenosulfõnico.

Rendimento: 70% do teórico,

Ponto de fusão: 112 -	1159 C	(éter diisopropilico/acetato de eti
lo = 100:5)
C22H25NO5S	(415,51)
Calculado:	C 63,60	H 6,06	N 3,37 S 7,72
Encontrado;	63,32	5,97	3,49 7,54

EXEMPLO 16

Ãcido 3-metil-4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5L7~4--oxobutírig>

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido 3-metil-4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)_>7-4-oxobutírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 73% do teórico,

Ponto de fusão: 137 - 1399 C (de tolueno/acetato de etilo)
C21H23NO5S Calculado: Encontrado:	(401,48)
C 62,83 63,00	H 5,77 5,68	N 3,49 3,47	S 7,99 8,04
		EXEMPLO 17

Ãcido 4-/2-p~clorobenzenosulfonamidoindanil- (5)_7-4-oxobutírico

Suspendem-se 38,5 g (0,289 mMole) de cloreto de alumínio anidro e 12,4 g (0,124 mMole) de anidrido succínico em 250 ml de cloreto de etileno e adiciona-se em segui da, sob agitação vigorosa, 24,4 g (0,082 mMole) de 2-p-clorobenzenosulfonamidoindano. Obtêm-se uma solução límpida. Após 3 horas decompêe-se com gelo e ãcido clorídrico e isola-se o produto da reacção a partir da fase orgânica. Recristaliza-se de acetato de etilo.

Rendimento: 13,8 g (41% do teórico),

Ponto de fusão: 148 - 1509 C ^C19^H18^C1NO5^S (407,87)

Calculado: C 55,95 H 4,45

Encontrado: 55,91 4,37

N 3,43 Cl 8,69 S 7,86

3,51 8,90 7,79

EXEMPLO

Ãcido 4-/2-o-toluenosulfonamidoindanil- (5)j7-4-oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 17 a partir de 2-(o-toluenosulfonamido)-indano e de anidrido succínico.

Rendimento: 40% do teórico, ‘ ~ Ί - 1129 C

Ponto de fusão: 110 (387,46)

C ^C20^H21^NO5^S

Calculado:

Encontrado:

Éster metílico -oxobutírico (ciclohexano/acetato de etilo)

62,00

62,17

5,46

5,61

N 3,62 S 8,28

3,53 8,41

EXEMPLO 19 do ãcido

A 42,7 g (0,1 mMole) de ãcido 4-/2-o-toluenosulfonamidoindanil-(5)_7-4-oxobutírico em 100 ml de metanol, adiciona-se a -459C, 17,9 g (0,15 mMole) de cloreto de ti onilo. Deixa-se em repouso, à temperatura ambiente, durante algu mas horas, evapora-se a vácuo e cromatografa-se o resíduo com ci clohexano/acetato de etilo = 1:1 em sílica gel. Reunem-se as fracções com um valor de Rf de 0,6 (placas de sílica gel-Polygram; ciclohexano/acetato de etilo =1:1) e evaporam-se. Obtêm-se o produto da reacção Rendimento:

^C21^H23^NO5^S

Calculado:

Encontrado:

IV do sob a forma de um óleo, teórico)

7,99

7,93 g (57% (401,48)

3,49

3,31 (em cloreto de metileno): NH a 3370 -1 -1 cm ; cetona-cO a 1675 cm ; SC^ a

-1 cm ;

1160 + 1330

EXEMPLO 20

Ãcido 4-/(2-benzenosulfonamidoindanil- (5)J7~oxobutírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 17 a partir de 2-benzenosulfonamidoindano e de anidrido succínico.

Rendimento: 38% do teórico,

Ponto de fusão: 131 -	1349 C	(éter diisopropílico)
c19h19no5s	(373,43)
Calculado:	C 61,11	H 5,13	N 3,75	S 8,59
Encontrado:	61,20	5,37	3,76	8,81
		EXEMPLO 21

6-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil-(517-4,5-dihidropiridazina-3(2H -ona

Dissolve-se 2,9 g (12,6 mMole) de 6-/2-amidoindanil-(5)_7-4,5-dihidropiradazina-3 (2H)-ona numa mistura de 30 ml de dioxano e 10 ml de acetona e adiciona-se 1,42 g (14 mMole) de trietilamina e 2,8 g de cloreto do ãcido p-fluorobenzenosulfõnico. Após 2 horas evapora-se, adiciona-se água ao resíduo, filtra-se o produto da reacção e recristaliza-se de ace tato de etilo.

Rendimento: 72% do teórico, Ponto de fusão: 209 - 2119 C ^C19^H18^FN3°3^S (387,43)

Calculado: C 58,90 H 4,68 N 10,85 S 8,28

Encontrado: 58,76 4,71 10,72 8,59

EXEMPLO 22

6-/2-p-toluenosulfonamídoindanil-(5)Z~4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 21 a partir de 6-/2-aminoindanil- (5)_7“4,5-dihidropirida· • zina-3(2H)-ona e de cloreto do ãcido p-toluenosulfónico.

• Rendimento: 90% do teórico,

Ponto de fusão: 185 -

^C20^H21^N3°3^S (³⁸³'⁴⁷>

Calculado: C 62,64

Encontrado: 62,70

1879 C

H 5,52

5,64 (n-propanol)

N 10,96 S 8,36

10,92 8,31

EXEMPLO 23

6-/2-benzenosulfonamidoindanil-(517-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Leva-se ã ebulição durante 3 horas 3,0 g (8 mMole) de ácido 4-/2-benzenosulfonamidoindanil-(5)J7-4-oxobutírico e 0,53 g (10,4 mMole) de hidrato de hidrazina a 99% em 12 ml de ácido acético. Evapora-se em vácuo, adiciona-se água ao resíduo, neutraliza-se com uma solução de soda, filtra-se para separar o produto da reacção e recristaliza-se de n-propanol. Rendimento: 2,7 g (91% do teórico)

Ponto de fusão: 178 -	1809 C
C19H19N3°3S	(369,44)
Calculado:	C 61,77	H 5,18	N 11,37	S 8,68
Encontrado:	61,74	5,37	11,21	8,95

EXEMPLO 24

6-Z2-p-clorobenzenosulf onamidoindanil- (5)_7~4,5-dihidropiridazina -3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 23 a partir do acido 4-/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_<7^-4-clorobutírico e de hidrato de hidrazina em ácido acético.

Rendimento: 38% do teórico

Ponto de fusão: 204 - 2069 C (n-propanol) ^C19^H18^C1N3°3^S (403,89)

Calculado: C 56,50 H 4,49 N 10,40 Cl 8,78 S 7,94

Encontrado: 56,50 4,56 10,29 8,64 7,82

EXEMPLO 25

'-4,5-di na-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 23 a partir do ácido 4-^2-o-metoxibenzenosulfonamidoinda nil-(5)7-4-oxobutílico e de hidrato de hidrazina em ácido acético.

Rendimento: 63% do teórico

Ponto de fusão: 224 - 227° C (cloreto de etileno) ^C20^H21^N3°4^S

Calculado:

Encontrado:

(399,47)

C 60,14 H

59,96

5,30

5,25

N 10,52

10,74

8,03

7,95

EXEMPLO 26

6-/S-p-metoxibenzenosulfonamidoindanil-(5)j7-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona ^C20^H21^N3°4^S

Calculado:

Encontrado:

Leva-se ã ebulição durante 30 minutos 5,0 g (12 mMole) de éster metílico do ácido 4-/5-p-metoxiben zenosulfonamidoindanil-(5)7-4-oxobutírico e 3,0 g (60 mMole) de hidrato de hidrazina a 99%, em 25 ml de ácido acético. Evapora-se, adiciona-se água ao resíduo, separa-se o produto da reacção por filtração e recristaliza-se de n-propanol.

Rendimento: 4,3 g (90% do teórico) Ponto de fusão: 192 - 1939 C (399,47)

C 60,14 H

59,91

5,30 N 10,52 S 8,03

5,17 10,82 8,06

EXEMPLO 27

6-Z2-o-toluenosulfonamidoindanil-(5)J7-4,5-dihidropiridazina-3 (2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 26 a partir do éster metílico do ácido 4-/S-o-toluenosul f onamidoindanil-(5)J7-4-oxobutirico e de hidrato de hidrazina em ácido acético.

Rendimento: 26% do teórico

Ponto de fusão: 191 - 1939 C ^C20^H21^N3°3^S (³⁸³'⁴⁷)

Calculado: C 62,64 H 5,52

Encontrado: 62,95 5,30 (n-propanol)

N 10,96 S 8,36

10,80 8,43

EXEMPLO 28

5-metil-6-Z2-benzenosulfonamidoindanil- (5)J/-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 23 a partir do ácido 3-metil-4-/2-benzenosulfonamidoinda nil-(5)J⁷-4-oxobutírico e de hidrato de hidrazina em ácido acético.

Rendimento: 80% do teórico,

Ponto de fusão: 196 - 1989 C ^C20^H21^N3°3^S

Calculado:

Encontrado:

(383,47)

C 62,64 H 5,52

62,80 5,49 (n-propanol)

N 10,96 S 8,36

11,16 8,49

EXEMPLO 29

5-metil-6-/^-p-toluenosulfonamidoindanil- (5).7-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 26 a partir do ácido 3-metil-4-/5-p-toluenosulfonamidoin danil-(5)_>7-4-oxobutírico e de hidrato de hidrazina em ácido acético.

Rendimento: 83% do teórico

Ponto de fusão: 204 - 2079 C (n-propanol) ^C21^H23^N3°3^S

Calculado:

Encontrado:

(397,50)
C 63,46	H 5,83	N 10,57 S
63,80	5,92	10,48

8,07

8,01

EXEMPLO 30

Ãcido/2-benzenosulfonamidoindanil- (5)J^-carboxílico

- 40 A uma solução de 8,5 g (0,214 Mole) de hidroxido de sódio em 85 ml de água adiciona-se, a -109 C, 12,5 g (0,0795 Mole) de brõmio e em seguida, sob agitação vigoro sa uma solução de 5 g (0,015 Mole) de /2-benzenosulfonamidoindanil-(5)_7-metilcetona em 20 ml de dioxano. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, destrói-se o bromo em excesso por adição de bissulfito de sódio, lava-se a fase alcalina com êter, acidifica-se com acido clorídrico e extrai-se o produto da reacção com cloreto de metileno. Após evaporação obtem-se 5,3 g de uma substância resinosa, a qual se recristaliza de acido acético e em seguida de metanol/ãgua.

Rendimento: 1,42 g (37% do teórico)

Ponto de fusão: 180 - 1829 C
C16H15NO4S Calculado: Encontrado:	(317,36)
C 60,55 60,60	H 4,76 N 4,41	S 10,10 10,23
4,58	4,38
		EXEMPLO	31

Ácido /?-benzenosulfonamidoindaníl-(517-acético

Aquece-se durante 2 horas, a 1359 C, 2,3 g (26 mMole) de /5-benzenosulfonamidoindanil- (5)J7-metilce tona, 2,1 g (65 mMole) de enxofre e 5,7 g (65 mMole) de morfolina. Adiciona-se gelo e acido clorídrico e extrai-se a tiomorfoli da do acido /2-benzenosulfonamidoindanil- (õ^-acêtico com acetato de etilo. Para purificação cromatografa-se sobre sílica gel com cloreto de etileno/acetato de etilo =8:2 e obtem-se 10,6 g (97% do rendimento teórico) sob a forma de uma resina. Em seguida aquece-se sob refluxo, durante 2,5 horas, com 10 g de hidróxi do de potássio em 100 ml de agua e 40 ml de etanol. Concentra-se em vácuo, lava-se a fase alcalina com cloreto de metileno e precipita-se o produto da reacção com ácido clorídrico. Recristaliza-se de isopropanol e de acetato de etilo/éter diisopropílico. Rendimento: 3,0 g (34% do teórico)

Ponto de fusão: 109 - 1119 C ^C17^H17^NO4^S (331,39)

Calculado: C 61,62 H 5,17 N 4,23 S 9,68

Encontrado: 61,65 5,30 4,16 9,55

EXEMPLO 32

Éster etílico do ácido 3-Z2-benzenosulfonamidoindanil- (5)J7-crotónico

Adiciona-se uma solução de 8,3 g (26,3 mMole) de /5-benzenosulfonamidoindanil- (5 ).7-me ti Ice tona e de 7,4 g (33 mMole) de éster trietílico do ácido fosfonoacetico em 30 ml de dimetilformamida a 6,5 g (65,5 mMole) de ter-butÓxido de potássio e aquece-se durante 11 horas a 609 C. Dilui-se com água, acidifica-se e extrai-se o produto da reacção com éter Para purificação cromatografa-se com ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 sobre sílica gel.

Rendimento: 9,1 g (90% do teórico) Õleo, valor de Rf: 0,7 (placas de sílica gel Polygram; ciclohexa no/acetato de etilo como eluente).

EXEMPLO 33

Ãcido 3-/5-benzenosulfonamidoindanil-(5)7~c^otónico

Adiciona-se 9,1 g (23,6 mMole) de éster etílico do ãcido 3-Z2-benzenosulfonamidoindanil-(5)y-crotõ nico a 3,4 ml de hidróxido de sódio 15N em 100 ml de etanol e le va-se ã ebulição durante 1 hora. Para arrefecimento precipita-se o sal de sódio. Filtra-se este e dilui-se em água. Para adição de ãcido clorídrico precipita-se o ãcido livre, o qual se recris^ taliza de isopropanol.

Rendimento: 2,1 g (25% do teorico) Ponto de fusão: 159 - 1619 C

C₁₉H₁₉NO₄S (357,43) Calculado: C 63,85 H 5,36 N 3,92 S 8,97

Encontrado: 64,03 5,37 3,76 8,82

Espectro NMR (em CDCl^-CDgOD): 1H olefénico a 6,15 ppm; CH^ a 2,55 ppm; CH e 4H alifáticos: multipleto a 4,1 e 2,6-3,4 ppm res pectivamente.

EXEMPLO 34

Éster metílico do ácido 3-Z^-benzenosulfonamidoindanil-(5K7~butírico

Hidrogena-se 3,2 g (8,95 mMole) de ácido 3-/2-benzenosulfonamidoindanil-(5)J7-crotõnico em 50 ml de dioxano na presença de níquel Raney, à temperatura ambiente, à pressão de hidrogénio de 3,5 bar. Filtra-se, evapora-se, dissolve-se o resíduo em 20 ml de metanol e adiciona-se gota a gota 1,5 ml de cloreto de tionilo, a -509C. Deixa-se repousar de um dia para o outro ã temperatura ambiente, evapora-se novamente e cromatografa-se o resíduo com cloreto de etileno sobre sílica gel. Reune-se as fracções com valor de Rf de 0,6 e evapora-se. Obtem-se um óleo incolor.

Rendimento: 2,4 g (72% do teórico) Espectro NMR (em CDClg-CDgOD):

CH e 7H alifáticos como multipletos a 4,0 e 2,4-3,4 ppm respecti vamente,

CHg = dupleto a 1,15 ppm

EXEMPLO 35

Ãcido 3-/^-benzenosulfonamidoindanil- (5)_7-butírico

Dissolve-se 2,4 g de éster metílico do ácido 3-ZS-benzenosulfonamidoindanil-(5)j7-butírico em 10 ml de etanol, adiciona-se 2 ml de hidróxido de sódio 15N e saponifi ca-se através de ebulição durante 1 hora. Evapora-se, dissolve-se o resíduo em água e precipita-se o ácido livre sob a forma de um material espumoso por adição de ácido clorídrico. Rendimento: 2,0 g (87% do teórico)

Ponto de fusão: > 409	C
C19H21NO4S	(359,45)
Calculado:	C 63,49	H	5,89	N 3,90	S 8,92
Encontrado:	63,88		6,01	3,83	8,66

- 43 EXEMPLO 36

Éster metílico do acido 3-Z2-benzenosulfonamidoindanil-(5),7-butírico

Adiciona-se 4,7 g (12,5 mMole) de ácido 4-/2-benzenosulfonamidoindanil-(5)y-oxobutírico em 60 ml de ácido acético a 3 ml de ácido perclõrico e 1 g de carvão de paládio a 10% e hidrogena-se a 509 C e à pressão de hidrogénio de 5 bar. Evapora-se, adiciona-se água ao resíduo e extrai-se o produto da reacção com acetato de etilo. Após evaporação dissolve-se o resíduo em 20 ml de metanol e adiciona-se 2 ml de cloreto de tionilo a -509 C. Após repousar de um dia para o outro eva pora-se novamente e cromatografa-se o resíduo com cloreto de meti leno/metanol = 98:2 sobre sílica gel. Reune-se as fracções com valor de RF de 0,7 (placas de sílica gel Polygram; clorofõrmio/metanol = 95:5) e evapora-se. Rendimento: 1,4 g (30% do teõrico).

EXEMPLO 37

Acido 4-/2-benzenosulfonamidoindanil- (5)_7-butírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 35 a partir do éster metílico do ácido 4-/2-benzenosulfo namidoindanil-(5)/-butírico por hidrólise com hidróxido de sódio Rendimento: 81% do teórico

Ôleo, valor de RF de 0,5 (placas de sílica gel Polygram; ciclohe xano/acetato de etilo: 1:1 como eluente)

Espectro NMR (em CDC1₃-CD₃OD): CH e 10H alifáticos: multipletos a 4,1 e 1,8-3,3 ppm, respectivamente.

EXEMPLO 38

Éster metílico do ácido 4-Z2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil- (5)J7-butírico

Adiciona-se 1,6 g (16 mMole) de trietilamina e em seguida 3,2 g (14,4 mMole) de cloreto do ácido p-clorobenzenosulfónico a 2,8 g (12 mMole) do éster metílico do

ácido 4/2-amidoindanil-(5)J7-butírico em 40 ml de clorofórmio. Agita-se durante 2 horas ã temperatura ambiente, adiciona-se ãgua, evapora-se a fase de clorofórmio e purifica-se o produto da reacção por cromatografia sobre sílica gel com clorofórmio. Rendimento: 4,0 g (81,7% do teórico)

Õleo, valor de RF: 0,7 (placas de sílica gel Polygram da firma Merck; ciclohexano/acetato de etilo =1:1 como eluente). Espectro de IV (em cloreto de metileno);

NH a 3360 cm \ OCH₃ a 2840 cm \ éster-CO a 1735 cm \ S0₂ a 1160 + 1340 cm”¹

Ponto de fusão: 82 - 859 C (metanol)

C₂₀H₂₂ClNO₄S (407,91)

Calculado: C 58,89 H 5,43 N 3,43 Cl 8,69 S 7,86

Encontrado: 58,67 5,18 3,35 8,76 7,98

EXEMPLO 39

Ãcido 4-/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil- (5)37~butírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 35 a partir do éster metílico do ãcido 4-/5-p-clorobenze nosulfonamidoindanil- (5)_7-butírico por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 72% do teórico

Ponto de fusão: 131 - 1339 C (acetato de etilo/éterdiisopropílico) .

^C19^H20^C1NO4^S (393,88)

Calculado: C 57,94 H 5,12 N 3,56 Cl 9,00 S 8,14

Encontrado: 57,65 5,33 3,59 9,06 8,22

EXEMPLO 40

Éster metílico do ãcido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)J7-butírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir do éster metílico do ãcido 4-/2-aminoindanil“ (5)j7^-butírico por reacção com cloreto do ãcido p-toluenosulfóni co.

Rendimento: 69% do teórico

Ponto de fusão: 97 - 99% (éter diisopropílico) ^C21^H25^NO4^S (387,49)

Calculado: C 65,09 H 6,50 N 3,61 S 8,27

Encontrado: 64,90 6,65 3,51 8,18

EXEMPLO 41

Ãcido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)_7-butírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 35 a partir do éster metílico do ãcido 4-/S-p-toluenosul fonamidoindanil-(5)7^-butírico através de hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 67% do teórico

Ponto de fusão: 130 - 1329 C (ãcido acético/êter diisopropílico)

C20H23NO4S	(373,47)
Calculado:	C 64,32	H 6,21 N	3,75	S 8,58
Encontrado;	64,40	6,41	3,65	8,53
		EXEMPLO	42

Éster metílico do ãcido 4-Z^-o-toluenosulfonamidoindanil-(5)_7~ -butírico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 a partir do éster metílico do ãcido 4-/2-amidoindanil-(5)7“butírico e de cloreto do ãcido o-toluenosulfónico. Rendimento: 82% do teórico

Óleo, valor de RF: 0,7 (placas de sílica gel Polygram da firma Merck; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 como eluente) Espectro IV (em cloreto de metileno): NH a 3370 cm \ éster-CO a 1735 cm \ S0₂ a 1160 e 1335 cm \

EXEMPLO 43

Ãcido 4-/^-o-toluenosulfonamidoindanil-(517-butírico

Preparado de modo análogo ao do

exemplo 35 a partir do éster metílico do ãcido 4-/2-o-toluenosul fonamidoindanil-(5)/-butírico através de hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 90% do teórico

Ôleo, valor	de RF: 0,5	(sobre placas de sílica gel Polygram da
firma Merck;	ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 como eluente).
C20H23NO4S	(373,47)
Calculado:	N 3,75 S	8,58
Encontrado:	3,31	8,45
		EXEMPLO 44

Ãcido 4-hidroxi-4-/%-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)b7-butírico

Dissolve-se 400 ml (1,03 mMole) de ãcido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(517-butírico em 2 ml de hidróxido de sódio 2N, dilui-se com 10 ml de ãgua e adiciona-se 20 mg de borohidrato de sódio. Deixa-se repousar de um dia para o outro, acidifica-se e extrai-se o produto da reacção com aceta to de etilo. Esfrega-se o resíduo de evaporação com éter de petróleo. Obtem-se 400 mg (100% do rendimento teórico) de um material cristalino, o qual sinteriza a 609 C.

Valor de RF: 0,3 (placas de sílica gel Polygram da firma Merck; tolueno/dioxano/etanol/ãcido acético = 90:10:10:6 como eluente). Espectro IV (em cloreto de metileno):

OH a 3600 cm^-1; NH a 3360 cm^-1; CO a 1780, 1750, 1710 cm¹; SO₂ a 1160 e 1340 cm ¹.

EXEMPLO 45

Éster metílico do ãcido Z^-p-clorobenzenosulfonamidoindanil~ (5)./-acético

Preparado de modo anãlogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ácido /2-aminoindanil-(5)J7-acêtico e de cloreto do ãcido p-clorobenzenosulfõnico, em clorofórmio, na presença de trietilamina. Purifica ção por cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de eti

leno/metanol = 98:2.

Rendimento: 20% do teórico

Ôleo, valor de RF: 0,8 (placas de sílica gel Polygram; clorofÕrmio/metanol = 95:5 como eluente).

Espectro IV (em cloreto de metileno):

NH a 3360 cm^-1; CO a 1740 cm”¹; SO₂ a 1160 e 1340 cm”¹.

EXEMPLO 46

Ãcido /2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5^-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido /2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)j7-acêtico através de hidrólise com hidrõxi do de sódio.

Rendimento: 67% do teórico

Ponto de fusão: 156 - 1589 C (em tolueno)

C17H16C1NO4S (365,83) Calculado: C 55,81 H	4,41	N 3,83	Cl 9,69	S 8,76
Encontrado: 56,47	4,45	4,00	9,94	8,98

EXEMPLO 47 Éster metílico do ãcido /2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)J/-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir do cloridrato do éster metílico do ãcido /2-aminoindanil-(5)JZ-acético e de cloreto do ãcido p-toluenosulfõnico, em clorofórmio, em presença de trietilamina. Purificação através de cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de etileno/metanol = 98:2 como eluente.

Rendimento: 63% do teórico

Õleo, valor de RF: 0,8 (placas de sílica gel Polygram: clorofõrmio/metanol = 95:5 como eluente).

Espectro de IV (em cloreto demetileno):

NH a 3360 cm¹, OCH3 a 2840 cm”¹; CO a 1735 cm¹, S02 a 1160 e 1340 cm ¹.

- 48 EXEMPLO 48

Ãcido /2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5),7-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido /2-p-toluenosulfo namidoindanil-(5^-acético por hidrólise com hidróxido de sódio Rendimento: 71% do teórico

Ponto de fusão: 143	- 1459 C	(em tolueno)
C18H19NO4S	(345,41)
Calculado:	C 62,59	H 5,54	N 4,06	S 9,	28
Encontrado:	62,82	5,41	4,03	9,	39

EXEMPLO 49

Ester metílico do ãcido /2-o-toluenosulfonamidoindanil-(5)j7-acetico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ãcido /2-aminoindanil-(5)J7-acêtico e de cloreto do ãcido o-toluenosulfõnico, em clorofórmio, na presença trietilamina. Purificação atra vês de cromatografia em coluna de sílica gem com cloreto de etileno/metanol = 98:2 como eluente.

Rendimento: 10% do teórico

Õleo, valor de RF: 0,85 placas de sílica gel Polygram; clorofórmio/metanol = 95:5 como eluente)

Espectro de IV (em cloreto de metileno) : NH a 3370 cm OCHg a 2840 cm \ CO a 1740 cm % SO₂ a 1160 e 1335 cm \

EXEMPLO 50

Ãcido /5-o-toluenosulfonamidoindanil- (5),7-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido /2-o-toluenosulfanamidoindanil-(5)_7^-acético por hidrólise com hidróxido de sódio. Rendimento: 30% do teórico

Resina, valor de RF: 0,5 (placas de sílica gel F 254 da firma Merck, Darmstadt; tolueno/dioxano/etanol/ãcido acético = 90:10:

10:6 como eluente).

^C18^H19^NO4^{S (345}'⁴¹>

Calculado: C	62,59 H	5,54 N 4,06	S 9,28
Encontrado:	62,80	5,62 4,19	9,05
		EXEMPLO 51
Éster metílico	do ãcido	Z^-p-metoxibenzenosulfonamidoindanil-

- (5 ),7-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ãcido /2-amidoindanil-(5)/“acêtico e de cloreto do ãcido p-metoxibenzeno sulfõnico, em clorofórmio na presença de trietilamina. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de eti leno/metanol = 98:2 como eluente.

Rendimento: 56% do teórico

Õleo, valor de RF: 0,7 (placas de. sílica gel Polygram; clorofórmio/metanol = 95:5 como eluente

Espectro de IV (em cloreto de metanol):

NH a 3360 cm \ OCH^ a 2840 cm \ SC^ a 1150 e 1340 cm \

EXEMPLO 52

Ãcido Z2-p-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5)_7~acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir de éster metílico do ãcido -p-metoxibenzeno sulfonamidoindanil-(5)J7-acético por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento:	73% do teórico
Ponto de fusão: 156 - 1589 C	(em acetato	de etilo - éter diiso-
propílico)
C18H19NO5S	(361,41)
Calculado:	C 59,82 H 5,30	N 3,88 S	8,87
Encontrado:	60,13 5,24	3,88	8,75

EXEMPLO 53 éster metílico do ácido /1-o-metoxibenzenosulfonamidoindanil- (5 ^-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ácido /2-aminoindanil-(5^-acético e de brometo do ácido o-metoxibenzeno sulfõnico, em clorofórmio, na presença de trietilamina. Purifica ção por cromatografia em coluna de sílica gem com cloreto de eti leno/metanol = 99:1 como eluente.

Rendimento: 75% do teórico Õleo, valor de RF: 0,7 (placas de sílica gel Polygram; clorofórmio/metanol = 95:5 como eluente).

Espectro de IV (em cloreto de metileno):

NH a 3350 cm OCH- a 2840 cm S0_o a 1160 e 1340 cm \

EXEMPLO 54

Ácido /2-o-metoxibenzenosulfonamidoindanil-(517-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir do éster metílico do ácido /2-o-metoxibenzeno sulfonamidoindanil-(5)j7-acético por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 60% do teórico

Ponto de fusão: 134 - 1369 C (em acetato de etilo/éter diisopro pílico) ^C18^H19^NO5^{S (361}' ⁴¹⁾

Calculado: C 59,82 H 5,30 N 3,88 S 8,87

Encontrado: 59,80 5,37 3,79 8,73

EXEMPLO 55

Éster metílico do ácido /2-(2,5-diclorobenzenosulfonil)-amidoindanil- (5)_/-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir de cloridrato do éster metílico do ácido /2-aminoindanil-(5^-acético e de cloreto do ácido 2,5-diclorobenzenosulfônico, em clorofórmio, na presença de trietilamina. Puri

ficação por cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de etileno/metanol = 99:1 como eluente.

Rendimento: 64% do teórico

Ôleo, valor de RF: 0,8 (placas de sílica gel Polygram; clorofórmio/metanol = 95:5 como eluente)

Espectro de IV (em cloreto de metileno):

NH a 3360 cm \ CO a 1740 cm \ SO₂ a 1165 e 1350 cm \

EXEMPLO 56

Ãcido /2-(2,5-diclorobenzenosulfonil)-amidoindanil-(5)./-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir do éster metílico do ãcido /2-(2,5-dicloroben zenosulfonil)-amidoindanil-(5^-acético por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 57% do teórico

Ponto de fusão: 172 - 1749 C (em acetato de etilo/êter diisopro-

pílico/éter de	petróleo).
C17H15C12NO4S	(400,28)
Calculado: C	51,01 H 3,78 Cl	17,71	N 3,50	S 8,01
Encontrado:	51,03 3,87	17,81	3,52	8,03
	EXEMPLO	57
Éster metílico	do ãcido /3-p-fluorobenzenosulfonamidoindanil-

-(5)./-acético

Preparado de modo análogo ao do exemplo 5 a partir do cloridrato do éster metílico do ãcido /2-aminoindanil-(5)./-acético e de cloreto do ãcido p-f luorobenzeno sulfónico, em clorofórmio, na presença de trietilamina. Purifica ção por cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de eti leno/metanol = 98:2 como eluente.

Rendimento: 54% do teórico

Ôleo, valor de RF: 0,8 (placas de sílica gel Polygram; clorofôr. mio/metanol = 95:5 como eluente)

Espectro de IV (em cloreto de metileno):

- 52 NH a 3360 cm¹, CO a 1735 cm¹, SO₂ a 1150 e 1340 cm ¹

EXEMPLO 58

Ãcido /2-p-fluorobenzenosulfonamidoindanil-(517-acêtico

Preparado de modo análogo ao do exemplo 2 a partir do éster metílico do ãcido /2-p-fluorobenzeno sulf onamidoindanil-(5)_7-acético por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 43% do teórico

I Ponto de fusão: 129,5 - 131,59 C (em acetato de etilo/êter diiso

propílico).
C17H16FNO4S (349,38)
Calculado: C 58,44 H 4,61	N 4,01	S 9,18
Encontrado: 58,60 4,63	3,95	9,37

EXEMPLO 59

Éster metílico do ãcido 2-/2-p--toluenosulfonamidoindanil-(5)_7~ -propiónico

Dissolve-se 3,2 g (0,0125 Mole) de cloridrato de éster metílico do ãcido 2-/2-aminoindanil- (5)_7-pro piõnico e 2,7 g (0,014 Mole) de cloreto do ãcido p-toluenosulfõnico em clorofórmio e adiciona-se gota a gota, sob. agitação, 2,53 g (0,025 Mole) de trietilamina. Deixa-se repousar ã tempera tura ambiente de um dia para o outro. Em seguida adiciona-se ãgua, separa-se a fase de clorofórmio e evapora-se em vácuo. Cromatografa-se o resíduo obtido (4,6 g) sobre 300 g de sílica gel com cloreto de etileno/etanil = 98:2 como eluente.

Rendimento: 1,2 g (26% do teórico) Ôleo, valor de RF = 0,2 (sobre placas de sílica gel Polygram SIL G/UV da firma Macherey-Nagel, Duren; eluente: cloreto de eti leno).

EXEMPLO 60 —

EXEMPLO 60

Adiciona-se 1,2 g de éster metílico ml do ãcido 2-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)y-propiõnico a de solução de hidróxido de sódio 15N, em 12 ml de etanol, e -se à ebulição durante 0,5 horas. Evapora-se, dissolve-se o síduo em água e precipita-se o produto da reacção com ãcido rídrico.

Rendimento: 1,0 g (87% dp teórico)

Õleo que solidifica lentamente ^C19^H21^NO4^S

Calculado:

leva recloEncontrado:

Espectro de '

NH a 3360 cm' (359,44)

C

IV -1 r

N 3,90 S 8,92

3,92 9,22 metileno).

f

63,49 H 5,89

63,38 6,19 (em cloreto de

CO a 1715 e 1750 cm^-1, SO₂ a 1160 e 1340 cm¹

EXEMPLO 61 fister metílico do ãcido 2-ZS-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)J?-propiónico

Preparado de modo anãlogo ao do exemplo 59 a partir de cloridrato do éster metílico do ãcido 2-/2-aminoindanil-(5)_7“propiõnico e de cloreto do ãcido p-clorobenzenosulfõnico, em clorofórmio, na presença de trietilamina. Rendimento: 15% do teórico

Õleo, valor de RF = 0,2 (sobre placas de sílica gel Polygram SIL G/UV da firma Macherey-Nagel, Duren; eluente: cloreto de eti leno).

EXEMPLO 62

Ácido 2-/2-p-clorobenzenosulfõnamidoindanil-(5)7~P^opíõnico

Preparado de modo anãlogo ao do exemplo 60 a partir de éster metílico do ãcido 2-/2-p-clorobenze nosulfonamidoindanil-(5)/-propiônico, por hidrólise com hidróxido de sódio.

Rendimento: 69% do teórico

Ponto de fusão:	87 - 909	C
C18H18C1NO4S	(379,86)
Calculado: C	56,92 H	4,78 N	3,69 Cl	9,33	S 8,44
Encontrado:	56,95	4,71	3,64	9,41	8,27
		EXEMPLO	63
Éster etílico do ãcido 2-	carbetoxi-4-/5-p-	-toluenosulfonamidoin-

danil-(5)y-4-oxobutírico

Adiciona-se 15,2 g (0,095 Mole) de éster dietílico do ãcido malónico, em 25 ml de sulfóxido dimetílico, a 10,6 g (0,095 Mole) de ter-butóxido de potássio e em seguida a 23,0 g (0,063 Mole) de /2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)_7-clorometilcetona. Deixa-se repousar de um dia para o outro neutraliza-se com ácido acético e adiciona-se água e éter de petróleo. Separa-se o produto da reacção precipitado e dissolve-se em acetato de etilo. Após lavagem da fase orgânica com água e se cagem evapora-se e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre 600 g de sílica gel com cloreto de etileno/etanol = = 98:2 como eluente.

Rendimento:	20,2 g (65,5% do	teórico)
Ponto de fusão: 101 -	1039 C	(acetato	de	etilo/êter de petróleo)
C25H29NO7S	(487,57)
Calculado:	C 61,59	H 5,99	N 2,87	S	6,58
Encontrado:	61,29	6,00	2,98		6,42

Prepara-se de modo análogo:

Éster etílico do ãcido 2-carbetoxi-4-/5-p-clorobenzenosulfonamidoindanil- (5)_7~4-oxobutírico. Rendimento: 96% do teórico

Ôleo, valor de RF: 0,4 (placas de sílica gel Polygram SIL G/UV da firma Macherey-Nagel, Duren; eluente: ciclohexano/acetato de etilo = 3:1).

EXEMPLO 64

4-carbetoxi-6-A-p-clorobenzenosulfonamidoindanil- (5L/-4,5-dihi55

dropiridazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 26 a partir de éter etílico do ãcido 2-carbetoxi-4-/2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_/-4-oxobutírico e de hidrazina por ebulição em ãcido acético.

Rendimento: 38% do teórico

Ponto de fusão: 174 - 1779 C (ãcido acético) ^C22^H22^C1N3°5^S (475,95)

Calculado: C 55,52 H 4,66

N 8,33 Cl 7,45

S 6,74

Encontrado:

55,53 4,59 8,50

Espectro de IV (em KBr): Êster-CO a 1725 1340 cm^-1.

7,36

-1 cm ,

6,64

SO₂NH a 1160 e

EXEMPLO 65

4-carbetoxi-6-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)_7~4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 26 a partir do éster etílico do ãcido 2-carbetoxi-4-/2

-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)y-4-oxobutírico e hidrazina por ebulição em ãcido acético.

Rendimento: 82% do teórico

Ponto de fusão: 187 - 1899 C ^C23^H25^N3°5^S (455,53)

Calculado: C 60,64 H 5,53 (ãcido acético)

N 9,22 S 7,04

Encontrado:

Espectro de cm !, C=N a

60,25 5,55 9,66 7,10

IV (em KBr): éster CO a 1740 cm ¹, lactama-CO a 1665 1615 cm¹, SO₂NH a 1150 e 1330 cm^-1.

EXEMPLO 66

6-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5),/-4,5-dihidropiridazina-3(2H)-ona

Adiciona-se 2,3 g (5 mMole) de 4-carbetoxi-6-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)j7-4,5-dihidropiri dazina-3(2H)-ona em 40 ml de etanol a 600 mg (15 mMole) de hidrõ xido em 2 ml de água e deixa-se sob agitação de um dia para o ou tro para hidrolizar. 0 produto reaccional que precipita por acidificação filtra-se e aquece-se em ãcido acético, ã ebulição, du rante 10 minutos. Por arrefecimento cristaliza o composto deseja do.

Rendimento: 1,8 g (93% do teórico)

Ponto de fusão: 185 - 1879 C

EXEMPLO 67

6-^-p-clorobenzenosulf onamidoindanil- (5 )J7-4,5-dihidropir idazina-3(2H)-ona

Preparado de modo análogo ao do exemplo 66 a partir de 4-carbetoxi-6-/5-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5)_7^-4,5-dihidropiridazina-3 (2H)-ona por hidrólise e descarboxilação.

Rendimento: 67% do teórico

Ponto de fusão: 203 - 2059 C

EXEMPLO I

Comprimidos com 100 mg de ãcido 4-/^-p-toluenosulfonamidoinda nil- (5)J7~4-oxobutirico

Composição: 1 comprimido contém:

Ingrediente activo	100,0	mg
Lactose	80,0	mg
Amido de milho	34,0	mg
Polivinilpirrolidona	4,0	mg
Estearato de magnésio	2,0	mg
	220,0	mg

Processo de preparação:

Misturam-se o ingrediente activo, a lactose e o amido e humedecem-se homogeneamente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após peneiração da massa húmida (malha de 2,0 mm) e secagem na estufa a 509 C, peneira-se de novo (malha de 1,5 mm) e adiciona-se o lubrificante. A mistura

pronta prensada transforma-se em comprimidos.

Peso dos comprimidos: 220 mg

Diâmetro: 9 mm, biplano, facetado dos dois lados e fendido de um dos lados

EXEMPLO II

Capsulas de gelatina dura com 150 mg de acido 4-Z2-p-toluenosulf onamidoindanil- (5 )J⁷-4-oxobutírico

Cápsula contêm:

Ingrediente activo: 150,0mg

Amido de milho, seco (cerca de) 180,0mg

Lactose, empo: 87,0mg

Estearato de magnésio: 3,0mg

320,0 mg

Preparação:

Mistura-se o ingrediente activo com os aditivos, passa-se a mistura por um peneiro de 0,75 mm de malha e homogeiza-se num aparelho apropriado.

A mistura final coloca-se em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg Envõlucro da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.

EXEMPLO III

Supositórios com 150 mg de ácido 4-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil- (5)7~4-oxobutírico

Supositório contêm:

Ingrediente activo		150,0	mg
Polietilenoglicol (peso	mole
cular 1500)		550,0	mg
Polietilenoglicol (peso	mole
cular 6000)		460,0	mg

- 58 Monoestearato de polietile nosorbitano

840,0 mg

2000,0 mg

rio distribui-se deita-se a massa

Após a fusão da massa do supositónesta o ingrediente activo de modo homogênio e fundida em formas prê-arrefecidas.

EXEMPLO IV

Suspensões com 50 mg de ácido	4-Z2-p-toluenosulfonamidoindanil·
“ (5)_7-4-oxobutírico
100 ml de suspensão contêm:
Ingrediente activo	1,0 g
Carboximetilcelulose (sal de
sódio)	0,2 g
Éster metílico do ácido p-
-hidroxibenzõico	0,05 g
Éster propílico do ácido p-
-hidroxibenzõico	0,01 g
Glicerina	5,0 g
Solução de sorbitol a 70%	50,0 g
Aroma	0,3 g
Água destilada até perfazer 100 ml

Preparação:

Aquece-se agua destilada a 709 C. Dissolvem-se nesta, sob agitação, o éster metílico do acido p-hi droxibenzóico e o éster propílico do ácido p-hidroxibenzóico bem como a glicerina e o sal de sódio da carboximetilcelulose. Arrefece-se à temperatura ambiente, adiciona-se o ingrediente activo sob agitação e dispersa-se homogeneamente. Após adição da solução de sorbitol e do aroma, evacua-se a suspensão, sob agitação, para desgasificar.

ml de suspensão contêm 5 mg de in grediente activo.

EXEMPLO V

Comprimidos com 150 mg de ácido /2-p-clorobenzenosulfonamidoin danil-(5)/-acético

Composição:

Comprimido contem:

Ingrediente activo	150,0 mg
Lactose em põ	89,0 mg
Amido de milho	40,0 mg
Sílica coloidal	10,0 mg
Polivinilpirrolidona	10,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg 300,0 mg
Preparação:	Humedece-se a mistura de lactose,

amido de milho e sílica com o ingrediente activo, com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passa-se por um penei^

ro de 1,5 mm de malha.

0 granulado depois de seco a 459 C,

passa-se novamente pelo mesmo peneiro e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Prensam-se os comprimidos a partir desta mistura.

Peso dos comprimidos: 300 mg

Forma: 10 mm, plano

EXEMPLO VI

Comprimidos revestidos com 75 mg de ácido /2-p-clorobenzenosulfonamidoindanil-(5//-acético

Comprimido contem:

Ingrediente activo	75,0 mg
Fosfato de cálcio	93,0 mg
Amido de milho	35,5 mg
Polivinilpirrolidona	10,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	15,0 mg

Estearato de magnésio

1,5 mg

230,o mg

Preparação;

Mistura-se o ingrediente activo com o fosfato de cálcio, o amido de milho, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada de es. tearato de magnésio. Numa máquina de fazer comprimidos preparam-se granulados com cerca de 13 mm de diâmetro, passam-se estes por meio de uma máquina apropriada por um peneiro de 1,5 mm de malha e misturam-se com o resto da quantidade de estearato de magnésio. Prensa-se este granulado numa máquina de fazer comprimidos, de modo a obter comprimidos com a forma desejada.

Peso do núcleo do comprimido: 230 mg

Forma: 9 mm, abobadado

Os núcleos de comprimido assim preparados, revestem-se com um filme, constituído essencialmente por hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos revestidos por ess te filme, depois de prontos, enceram-se com cera de abelha.

Peso do comprimido revestido por filme: 245 mg

Ê claro que qualquer dos restantes compostos de fórmula geral I, pode ser utilizado como ingrediente activo nas preparações farmacêuticas acima mencionadas.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo para a preparação de novos compostos benzenosulfonamidoindanilo, de formula geral (I) na qual significa um grupo fenilo mono- ou di- substituído, conforme o caso, por um ãtomo de halogenio, um grupo metilo ou metoxi, po dendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e

   R₂ significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonilo com um total de
2. 2 a 4 átomos de carbono, ligado por um grupo alquileno linear ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono ou por um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, podendo cada um dos grupos metileno dos grupos alquileno ou alcenileno acima mencionados, que devem estar ligados ao grupo indanilo, estar substituídos por um grupo hidroximetileno ou carbonilo e simultaneamente o grupo metileno, através do qual o grupo alcooxicarbonilo acima citado estã ligado, pode estar substituído por um outro grupo al cooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, ou um gru po 4,5-dihidropiridazino-3(2H)-ona-6-ilo ou piridazino-3(2H)-ona -6-ilo, o qual pode estar substituído na posição 4- ou 5- por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou na posição 4- por um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, dos seus enanteõmeros e dos seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, no caso de R₂ conter um grupo hidroxicarbonilo, ca racterizado por

   a) se acilar um composto de fórmula geral (II) na qual possui os significados anteriormente mencionados para R₂, podendo, no entanto, um grupo hidroxilo no grupo R₂ estar protegido por um grupo de protecção removível por via hidrolítica ou hidrogenolítica, como um grupo alcoxi ou benziloxi, com um derivado de ãcido fenilsulfõnico de fórmula geral

   R_T - SO₂X (III) na qual

   R-j. se define como anteriormente e

   X representa um grupo regeitado nucleófilo como um ãtomo de halo gênio ou um grupo alcooxilo, e conforme o caso, se proceder em seguida ã remoção do grupo de protecção utilizado, ou

   b) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R₂ representa ou contém um grupo hidroxicarbonilo, se remover um grupo de protecção de um compostos de fórmula geral (IV) na qua

   R^ se define como anteriormente e

   R^ possui o significado anteriormente mencionado para R₂, estando contudo o grupo carboxilo protegido por um grupo de protecção removível por via hidrolítica, termolítica ou hidrogenolítica, ou representa um derivado funcional do grupo carboxilo e/ou o grupo R₂ contêm um grupo hidroxilo protegido por um grupo de pro tecção, ou

   c) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ vizinho ao grupo indanilo contêm um grupo carbonilo, se acilar um compostos de fórmula geral

   R.. - SO₂NH (V) na qual se define como anteriormente, com um composto de fórmula geral

   Y - R₅ (VI) ou na qual

   Rj. possui o significado mencionado anteriormente para R₂, devendo contudo o grupo R₂ vizinho a Y conter um grupo carbonilo e, simultaneamente, um grupo hidroxicarbonilo eventualmente presente poder estar protegido por um grupo de protecção removível por via hidrolítica ou hidrogenolítica, como um grupo alcooxilo benzilo, e

   Y representa um grupo regeitado nucleõfilo como um átomo de : gênio, ou com os seus anidridos, na presença de um ácido de Lewis, conforme o caso, se remover em seguida um grupo de protecção halo e, uti lizado, d) para vizinho ou a preparação de compostos de fórmula geral I, em que ao grupo indanilo contem um grupo hidroximetileno ou ^R2 metileno, reduzir se um composto de fórmula geral (VII) na qual se define como anteriormente possui os significados anteriormente mencionados para R₂, vizinho ao grupo indanilo conter um degru ^R1 ^R6 vendo contudo o grupo R₂ po carbonilo, ou

   e) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que ^R2 representa um dos grupos saturados acima mencionados, se hidroge nar um composto de fórmula geral (VIII) na qual

   R₁ se define como anteriormente e representa um dos grupos insaturados anteriormente mencionay dos para R₂, ou

   f) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um anel de piridazona, se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

   R^ se define como anteriormente,

   Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

   R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, podendo contudo apenas um dos grupos Rg ou Rg representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e W representam cada um um átomo de hidrogénio ou, conjuntamente, uma nova ligação, ou os seus derivados reactivos como ésteres, amidos ou halogenetos, com hidrazina, ou

   g) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa o grupo carboxilo, se fazer reagir um composto de fórmula geral (X) na qual

   R^ se define como anteriormente, com um hipohalogeneto, ou

   h) para a preparação de compostos de formula representa o grupo hidroxicarbonilmetilo, fazer reagir um composto de fórmula geral se na qual se define como anteriormente, na presença de uma amina ^R1 com enxofre, e se saponificar em seguida o composto assim i) para a preparação de compostos de fórmula representa um grupo 2-hidroxicarboniletenilo lefenilo, fazer reagir um composto de fórmula geral se geral I, em que Rg (X) obtido, ou geral I, em que Rg ou 2-alcooxicarboni na se define como (XI) anteriormente e ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 ^E1

   R^g representa um a 3 ãtomos de carbono, com um trialquiléster do ácido fosfonicoacêtico correspondente e se hidrolisar em seguida, caso já seja necessário, o composto as sim obtido, ou

   k) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que Rg representa um anel 4,5-dihidropiridazino-3-ona ou piridazino-3-ona, conforme o caso, substituído na posição 4- ou 5- por um grupo alquilo se descarboxilar um composto de fórmula geral na

   COOH (XII) ^R1 ^R8 ou um grupo alquilo com 1 a qual se define como anteriormente, significa um ãtomo de hidrogénio
3. 3 átomos de carbono,

   W significa um ãtomo de hidrogénio e significa um ãtomo de hidrogénio ou

   3 átomos de carbono ou W e significam conjuntamente uma nova ligação, ou

   1) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que R₂ representa um dos grupos éster de ãcido oxobutírico acima meneio nados, fazer reagir um composto de fórmula geral um grupo alquilo com 1 a se (XIII) na qual se define como anteriormente e representa um grupo rejeitado nucleófilo como por exemplo um ãtomo de cloro, bromo ou ^E1 ^Y1 _ logénio,

   Y^ juntamente com o ãtomo de hidrogénio vizinho representam um ãtomo de oxigénio, com um composto de fórmula geral um ãtomo de haiodo, ou (XIV)

   R_g - CH - COOR_X1 ^R8 na qual

   Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

   Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, podendo contudo apenas um dos grupos Rg ou Rg representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou ainda, no caso de Rg representar um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, Rg conjuntamente com o grupo CH representa um grupo metileno e ^R11 representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, na presença de uma base, e se transformar em seguida, caso se deseje, um composto de formula geral I assim obtido, em que R₂ representa ou contenha um gru po hidroxicarbonilo, no correspondente composto alcooxicarbonili co, por meio de esterificação, e/ou se separarem, os compostos de fórmula geral I assim obtidos, nos seus enanteômeros, e/ou se transformar um composto de fórmula geral I assim obtido, no caso de conter um grupo carboxilo, nos seus sais de adição com bases inorgânicas ou orgânicas, especialmente nos seus sais de adição fisiolõgicamente assinaláveis para aplicação farmacêutica.

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos compostos benzenosulfo namidoindanilo de fórmula geral I em que os substituintes R^ e R₂ possuem os seguintes significados:

   R^ significa um grupo fenilo, conforme o caso, substituído por um grupo metilo ou metoxi, ou um grupo fenilo mono- ou di- substituído por um ãtomo de fluor, cloro ou bromo, e

   R₂ significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcooxicarbonilo com um total de 2 ou 3 átomos de carbono, ligado, conforme o caso, por um grupo alquileno linear ou ramificado, com 1 a 4 ãtomos de carbono ou por um grupo alcenilo linear ou ramificado, com 2 a 4 ãtomos de carbono, podendo um grupo metileno dos grupos alquileno ou alcenileno acima mencionados, que devem estar ligados ao grupo indanilo, estar substituídos por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, ou significa um grupo 4,5-dihidropiridazino-3(2H)-ona-6-ilo ou piridazino-3(2H)-ona-6-ilo, conforme o caso, substituído na posição 5- por um grupo metilo, o qual pode ainda estar substituído na posição 4- por um grupo alcooxicarbonilo com um total de 2 ou 3 ãtomos de carbono, ou os seus enanteómeros e sais com bases inorgânicas ou orgânicas, no caso de R₂ conter um grupo hidroxicarbonilo.

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem novos compostos benzenosulfo namidoindanilo de formula geral I em que os substituintes R^ e Rg possuem os seguintes significados:

   R^ significa um grupo fenilo, conforme o caso, substituído por um ãtomo de fluor ou de cloro ou por um grupo metilo ou metoxi, e

   R₂ significa um grupo hidroxicarbonilmetilo, 4-hidroxicarbonil-n-propilo, 3-hidroxicarbonil-n-propano-(1)-ilo, 4,5-dihidropiri dazino-3(2H)-ona-6-ilo ou 4,5-dihidro-5-metilpiridazino-3(2H)-ona-ilo, ou os seus enanteómeros e sais com bases inorgânicas ou orgânicas, no caso de R₂ conter um grupo hidroxicarbonilo.

   - ₄* _

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter ãcido 4-/2-p-toluenosulfonamidoindanil-(5)_>7-4-oxobutírico e os seus sais de adição com bases inorgânicas.

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por midoindanil- (5).7-acético gânicas.

   se obter ácido /2-p-clorobenzenosulfona e os seus sais de adição com bases inor

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obterem sais de adição, fisiologicamente assimiláveis, dos compostos preparados de acordo com as reivindicações 1 a 5, com bases inorgânicas ou orgânicas.

   _ ₇ ^a_

   Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas para o tratamento e profilaxia de doenças tromboembólicas, para a profilaxia da arterioesclerose e para a profilaxia de metastases, caracterizado por se incorporar por via não química, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal de adição fisiolôgicamente assimilável, quando preparado de acordo com a reivindicação 6, com um ou mais suportes e/ou veículos farmacêuticos, inertes, adequados.

   - 8- 70 ção 1,

   Processo caracterizado por a reacção se de acordo com a reivindica efectuar num solvente.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 a e 8, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um agente de neutralização do ácido formado.

   - 10^â Processo de acordo com as reivindicações la, 8 e 9, caracterizado por a reacção se efectuar a tem peraturas entre 0 e 509 C, de preferência ã temperatura ambiente.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 b e 8, caracterizado por a remoção hidrolítica se efectuar na presença de um ácido ou na presença de uma base, a tempe raturas entre -10 e 1209 C.

   - 12- Processo de acordo com as reivindicações 1 b e 8, caracterizado por se transformar um grupo nitrilo ou aminocarbonilo num grupo carboxilo, com um nitrilo, na pre sença de um ãcido a temperaturas entre 0 e 50? C.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 b e 8, caracterizado por se transformar um grupo nitrilo ou aminocarbonilo num grupo carboxilo, com ãcido fosfórico a 100%, a temperaturas entre 100 e 1809 C, de preferência a temperaturas entre 120 e 1609 C.

   - 14- Processo de acordo com as reivindicações 1 b e 8, caracterizado por se remover um grupo benziloxi por via hidrogenolítica na presença de um catalisador de hidroge nação, a temperaturas entre 0 e 509 C.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 b e 8, caracterizado por se remover um grupo ter-butilo xicarbonilo por via termolítica na presença de um ãcido, ã tempe ratura de ebulição do solvente utilizado, de preferência a tempe raturas entre 40 e 1009 C.

   - 16- Processo de acordo com as reivindi• cações 1 c e 11, caracterizado por a reacção se efectuar na pre_ sença de um ãcido de Lewis como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro e cloreto de zinco.

   - 17- Processo de acordo com as reivindicações 1 c, 8 e 16, caraeterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 509 C, de preferência ã temperatura ambiente.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 d e 8, caraeterizado por a redução se efectuar na presença de hidrogénio cataliticamente excitado ou na presença de um hidreto metálico.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 d, 8 e 18, caraeterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 1009 C, de preferência a temperaturas entre 20 e 809 C.

   - 20- Processo de acordo com as reivindicações 1 • presença e e 8, caraeterizado por a hidrogenação se efectuar na de hidrogénio cataliticamente excitado ou nascente.

   21Processo de acordo com as reivindicações 1 e, 8 e 20, caracterizado por a hidrogenação se efectuar a temperaturas entre 0 e 509 C, de preferência ã temperatura ambiente.

   22Processo de acordo com as reivindicações 1 f e 8, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 2009 C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

   23Processo de acordo com as reivindicaracterizado por a reacção se efectuar a tempee 509 C, de preferência contudo, à temperatura

   24Processo de acordo com as reivindicaracterizado por a reacção se efectuar a tempe, por exemplo a temperaturas entre 100 e 1509 C.

   2574

   -r.

   25Processo de acordo com as reivindicações 1 f, 8 e 24, caracterizado por a hidrólise final da amida obtida se efectuar em ãcido tricloroacêtico ou na presença de uma base, a temperaturas entre -10 e 1209 C, por exemplo a tempe raturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

   26Processo de acordo com as reivindicações 1 i e 8, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de ter-butóxido de potássio ou de hidreto de sódio.

   27Processo de acordo com as reivindi8 e 26, caracterizado por a reacção se efectuar a entre 25 e 1009 C, de preferência a temperaturas en C.

   Processo de acordo com as reivindi8, caracterizado por se preparar um composto de fór cações 1 k e mula geral XII por hidrólise de um derivado de ãcido correspondente, na presença de uma base ou de um ãcido.

   2975

   29Processo de acordo com as reivindicações 1 k, 8 e 28, caracterizado por a descarboxilação se efectuar na presença de um ãcido, a temperaturas entre 0 e 1509 C, de preferência a temperaturas entre 50 e 1009 C.

   - 30- Processo de acordo com as reivindicações 1 k e 28, caracterizado por a descarboxilação ocorrer por aquecimento.

   - 31^ _

   Processo de acordo com as reivindicações 1 1 e 8, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 1009 C, de preferência a temperaturas entre 20 e 509 C.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 16 de Julho de 1986, sob o n9 P 36 23 944.5.