CN106431998B - N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用 - Google Patents

N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用。结构通式如下：

Description

N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法 与抗癌活性应用
技术领域
本发明涉及天然产物异海松酸的研究与利用领域，具体涉及N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法和抗癌活性应用。
背景技术
异海松酸是自然界中天然林产资源松香中的一种重要的海松酸型树脂酸，也是一种典型的菲状三环二萜树脂酸，与具有多种生物活性的枞酸型树脂酸结构相似，理化性质相似，因此也表现出多种生物活性，如异海松酸对小鼠表皮细胞ME308中促癌剂(TPA)诱导的鸟氨酸脱羧酶(ODC)具有抑制作用(Chang L C,Song L L,Park E J,et a1.Bioactiveconstituents of Thuja occidentalis[J].Journal of Natural Products,2000,63(9):1235-l238)；Sharma(Sharma S,Nagar V,Mehta B K,et al.Diterpenoids from Thujaorientalis leaves[J].Fitoterapia,1993,64(5):476-476)和Tabaka(Tanaka R,TokudaH,Ezaki Y.Cancer chemopreventive activity of“rosin”constituents of Pinusspez.and their derivatives in two-stage mouse skin carcinogenesis test[J].Phytomedicine,2008,15(11):985-992)等人分别研究发现异海松酸对肺结核病毒和埃伯斯坦-巴尔病毒具有显著的抑制作用；异海松酸对钾离子通道具有开启作用，并且这种作用对阿尔茨海默症(Wang L,Kang H,Li Y,et al.Cognitive recovery by chronicactivation of the large-conductance calcium-activated potassium channel in amouse model of Alzheimer's disease[J].Neuropharmacology,2015,92:8-15)及耳鸣症(Wu C,Gopal K V,Lukas T J,et al.Pharmacodynamics of potassium channel openersin cultured neuronal networks[J].European Journal of Pharmacology,2014,732(5):68-75)具有潜在的治疗效果；此外，异海松酸在抗炎、抑菌、抑制种子发芽和杀虫等方面也表现出良好的抑制作用。因此，异海松酸可作为药理活性中心，对其进行结构修饰或活性亚结构拼接，进而获得具有广谱、高效、低毒和环境友好的生物活性制剂具有广泛的应用前景。然而，以异海松酸为活性中心开发新型药物的研究报道鲜少。
N-取代磺酰胺类化合物是一类重要的有机合成中间体，被广泛用于染料、医药、农药的合成中，含有磺酰胺片段的化合物具有广泛的抗菌、抗炎、抗病毒、抗结核、除草、杀虫等多种生物活性(王小玲，王宪龙，耿蓉霞，等.含磺酰胺结构的抗微生物药物研究进展[J].中国新药杂志，2010,19(22)：2050-2059)，引起了研究者的广泛关注。磺酰胺类化合物临床上主要用作抗菌剂和除草剂，如抗菌药磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑、除草剂五氟磺草胺、双氟磺草胺和双氯磺草胺等。近年来也发现部分磺酰胺类化合物表现出抗癌活性，如芳基磺酰脲类化合物具有较强治疗结肠癌、卵巢癌、肺癌等肿瘤的功效(田静，钱宇，常霄巍，等.磺酰脲类化合物抗肿瘤活性的研究进展[J].药物化学，2015，3(3)：39-37)；双氢青蒿素哌嗪-磺酰胺类化合物(马超，李学强，徐建，等.新型双氢青蒿素-哌嗪-磺酰胺类化合物的合成、结构及生物活性[J].药学学报，2013,48(9)：1430-1435)和γ-烷氧基-2(5H)-呋喃酮-哌嗪-磺酰胺类化合物(魏梦雪，高晓慧，张和，等.γ-烷氧基-2(5H)-呋喃酮-哌嗪-磺酰胺类化合物的合成及抗癌活性研究[J].有机化学，2015，35(2)：439-445)均表现出抑制人宫颈癌细胞增殖的活性。但关于异海松酸结构中引入苯磺酰基结构的研究至今未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物及其制备方法与其在抗癌活性方面的应用。所得产物制备方法简单，操作方便，反应条件温和，得率高。
本发明的技术方案为：N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物，结构通式如Ⅰ所示：
其中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或五氟苯基中的任意一种。
制备所述的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物的方法，步骤为：
第一步，制备异海松酰氯：惰性气体保护下，异海松酸和草酰氯在CH2Cl2中反应；反应完毕，减压蒸除溶剂，得到异海松酰氯；
第二步，制备N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺：首先将苯二胺和三乙胺溶在THF中，得到混合溶液；再将溶有芳磺酰氯的THF溶液缓慢滴加到上述混合液中反应，反应完毕，过滤除去不溶物，水洗、碱洗、饱和氯化钠洗有机层，合并有机层，减压蒸除溶剂得到N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺；
第三步，制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物：将第二步合成的N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺和三乙胺溶在THF中，得到混合溶液；再将第一步中合成的异海松酰氯溶在THF中，缓慢滴加到上述混合液中反应，反应完毕，过滤除去不溶物，水洗、碱洗、饱和氯化钠洗有机层，合并有机层，减压蒸除溶剂得粗品，再经重结晶或柱层析提纯得到N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物。
第一步、第二步和第三步中的反应温度为10～50℃。
第一步中异海松酸与草酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
第二步中对苯二胺与芳磺酰氯的物质的量之比为1∶1～1.3。
第三步中N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺与易海松酸酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
第二步和第三步的反应时间为1～6h。
第三步中重结晶溶剂为甲醇、乙醇，柱层析淋洗剂为体积比石油醚/乙酸乙酯1～7∶1。
芳磺酰氯R-SOOCl中，R表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基和五氟苯基中的任意一种。
所述的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物在制备抗癌药物中的应用。
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物在制备抗人白血病细胞，人黑色素瘤细胞，人宫颈癌细胞和人卵巢癌细胞药物中的应用。
有益效果：
本发明工艺过程简单，条件温和，操作简便，得率高。
本发明所用原料来自天然产物，环境友好，有利于拓展松香的深加工利用途径并提高松香的附加价值。
本发明还包括N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物作为抗癌活性物质进行应用。大多数化合物均表现出对人白血病细胞(K562)，人黑色素瘤细胞(A375)，人宫颈癌细胞(Hela)和人卵巢癌细胞(ES-2)不同程度的抑制活性。部分化合物则对这几种癌细胞增殖具有显著的抑制活性。
本发明的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物的抗癌活性试验采用MTT法。取对数生长期的小鼠HepG2肿瘤细胞，接种于96孔板中，每孔约3×104个细胞，加入供试化合物，使浓度为100μM，设平行的3孔，置于37℃的5％二氧化碳培养箱中培养48h，测定化合物对人K562、A375、Hela和ES-2肿瘤细胞增殖的抑制作用。
具体实施方式
异海松酸可按照赵振东等公开的“异海松酸的制备方法”(专利公告号CN101302151 B、US 8946469 B2、特許(JP)5478796 B2、CH 701601 B1等实施例1中的记载)进行制备，纯度(GC含量)95％以上。其余试剂均为市售分析级。
一类N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物，结构通式如(Ⅰ)所示：
其中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基和五氟苯基中的任意一种。
本发明所述N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物的制备方法，按下式进行反应：
其中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基和五氟苯基中的任意一种。
所述第一步、第二步及第三步中的反应温度为10～50℃。
所述第一步反应中，异海松酸和草酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
所述第二步反应中，对苯二胺与芳磺酰氯的物质的量之比为1∶1～1.3。
所述第三步反应中，1.N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺与易海松酸酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
所述第二步和第三步中，反应时间1～6h。
所述第三步中的提纯方法是将所得固体粗品通过柱层析进行提纯，所用淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(7∶1～1∶1)。
所述的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物作为抗癌活性产品进行应用。
实施例1 异海松酰氯的制备
先将异海松酸1.1g(3.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后将溶有0.33～0.47mL(3.78～5.4mmol)草酰氯的10mL二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述混合液中，N2保护下，20～30℃反应3h。减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠状液体异海松酰氯。
实施例2 N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺的制备
将对苯二胺0.33g(3mmol)和三乙胺0.50mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中。冰浴下，滴加溶有3.0～4.5mmol芳磺酰氯的15mL四氢呋喃溶液，常温反应2～6h。反应完毕，过滤除去不溶物，有机层减压蒸除溶剂得到取代N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺。
实施例3 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]苯磺酰胺(a)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.50mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制得的异海松酰氯3.3mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，3h后反应结束，过滤除去不溶物，收集有机层滤液，减压蒸除溶剂，得粗产物，用石油醚/乙酸乙酯4∶1柱层析或乙醇重结晶提纯，得1.41g纯化合物a，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]苯磺酰胺(a)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]苯磺酰胺(a)，白色固体，得率88.1％，熔点162.5-163.8℃；IR(KBr,cm-1),ν:3386,3191(NH),1654(C＝O),1601(C＝C),1328,1163(—SO2—),1092(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.03(s,1H,SO2NH),9.03(s,1H,CONH),7.72(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.63(t,1H,Ar-H),7.54(t,2H,Ar-H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝9.5Hz,Ar-H),5.85(dd,J＝10.5,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝7.5Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.0,18.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C16-H),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CH and CH2),1.60-1.47(m,5H,CH and CH2),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.21-1.16(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.84(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.94,150.31,139.95,136.35,135.57,133.19,133.18,129.58,127.10,122.01,121.58,121.51,110.15,51.88,46.84,46.02,45.28,38.42,36.86,36.60,35.97,35.22,24.93,21.74,19.97,18.37,17.73,15.52；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C32H41N2O3S,[M+H]+:533.2832,found:533.2835.
实施例4 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(b)的合成及结构表征：
将实施例2所得的N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯磺酰胺甲基苯磺酰基对苯二胺(3mmol)和三乙胺0.50mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.0mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，2h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯3∶1柱层析提纯，得1.47g纯化合物b，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(b)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(b)，白色固体，得率90.2％，熔点218.2-218.8℃；IR(KBr,cm-1),ν:3380,3169(NH),1648(C＝O),1601(C＝C),1330，1161(—SO2—),1093(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.98(s,1H,SO2NH),9.06(S,1H,CONH),7.63(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝9.5Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J＝9.0Hz,Ar-H),5.86(dd,J＝10.5,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝7.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),2.35(s,CH3,b4-Me),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CHand CH2),1.57-1.47(m,5H,CH and CH2,),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.22-1.10(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.94,150.31,143.50,137.09,136.20,135.57,133.37,130.02,127.16,122.02,121.51,121.38,110.16,51.88,46.83,46.03,45.29,38.43,36.86,36.60,35.98,35.22,24.93,21.74,21.38,19.97,18.37,17.74,15.52；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.forC33H43N2O3S,[M+H]+:547.2989,found:547.2998.
实施例5 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺(c)的合成及结构表征
将实施例2所得的N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺(3mmol)和三乙胺0.50mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.3mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，2.5h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯2∶1柱层析提纯，得1.52g纯化合物c，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺(c)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺(c)，白色固体，得率90.1％,熔点194.8-195.6℃；IR(KBr,cm-1),ν:3379,3176(NH),1648(C＝O),1602(C＝C),1330，1156(—SO2—),1256，1032(C—O—C)，1095(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.91(s,1H,SO2NH),9.06(S,1H,CONH),7.68(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝9.0Hz,Ar-H),5.86(dd,J＝11.0,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝7.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),3.81(s,OCH3,b4-OCH3),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CH and CH2),1.58-1.47(m,5H,CH and CH2),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.22-0.96(m,2H,CH2),0.91(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.93,162.78,150.31,136.15,135.57,133.50,131.60,129.31,122.00,121.51,121.34,114.73,110.15,56.08,51.88,46.84,46.03,45.30,38.43,36.86,36.60,35.98,35.22,24.94,21.74,19.97,18.37,17.74,15.52；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C33H43N2O4S,[M+H]+:563.2938,found:563.2942.
实施例6 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(d)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.9mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用乙醇重结晶提纯，得1.57g纯化合物d，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(d)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(d)，白色固体，得率88.2％，熔点187.5-188.9℃；IR(KBr,cm-1),ν:3327,3261(NH),1643(C＝O),1601(C＝C),1332，1157(—SO2—),1223，1017(C—O—C),1044(C－N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.78(s,1H,SO2NH),9.02(s,1H,CONH),7.41(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.23(br,1H,Ar-H),7.16-7.11(m,2H,Ar-H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H,Ar-H),5.86(dd,J＝11.0,18.0Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝7.5Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,18.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),3.83(s,3H,OCH3,b6-OCH3),3.69(s,3H,OCH3,b3-OCH3),1.96-1.88(m,4H,CH2),1.85-1.77(m,3H,CH and CH2),1.59-1.47(m,5H,CH and CH2),1.39-1.34(m,2H,CH2),1.27(s,3H,CH3,C19-Me),1.20-0.96(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.84(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.93,152.62,150.82,150.35,135.91,135.57,133.44,127.40,122.04,121.55,120.81,120.34,115.68,114.62,110.18,56.93,56.21,51.90,46.81,46.04,45.30,38.46,36.88,36.60,35.99,35.23,24.93,21.76,19.98,18.38,17.75,15.53；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C34H45N2O5S,[M+H]+:593.3044,found:593.3047.
实施例7 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(e)的合成及结构表征
将实施例2所得到的N-(4-氨基苯基)-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯4.0mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，3h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用乙醇重结晶提纯，得1.64g纯化合物e，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(e)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(e)，白色固体，得率85.3％，熔点222.0-222.9℃；IR(KBr,cm-1),ν:3421,3199(NH),1651(C＝O),1602(C＝C),1332，1170(—SO2—),1272,1070(C—O—C)，1036(C—N)，586(Ar—F)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.94(s,1H,SO2NH),9.05(s,1H,CONH),7.76(m,2H,Ar-H),7.45(d,J＝9.5Hz,2H,Ar-H),7.19(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝11.0,18.0Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝6.5Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(d,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(d,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),3.93(s,3H,OCH3,b6-OCH3),1.96-1.88(m,4H,CH2),1.86-1.78(m,3H,CH and CH2),1.58-1.47(m,5H,CH andCH2),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.20-1.08(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.94,156.11,150.31,137.82,136.27,135.54,132.93,132.44,128.65,122.07,121.53,121.22,115.81,111.35,110.15,56.99(b6-OCH3),51.88,46.81,46.02,45.27,38.46,36.86,36.62,35.98,35.21,24.93,21.74,19.97,18.37,17.73,15.52；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.forC33H42BrN2O4S,[M+H]+:643.2043,found:643.2041.
实施例8 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-氟苯磺酰胺(f)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-4-氟苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.6mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯5∶1柱层析提纯，得1.64g纯化合物f，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-氟苯磺酰胺(f)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-氟苯磺酰胺(f)，白色固体，得率86.8％，熔点200.0-200.9℃；IR(KBr,cm-1),ν:3385,3163(NH),1649(C＝O),1602(C＝C),1333，1152(—SO2—),1167(Ar—F)，1091(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.08(s,1H,SO2NH),9.08(S,1H,CONH),7.80(dd,J＝5.0,9.0Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.41(t,2H,Ar-H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.86(dd,J＝11.0,18.0Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝6.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.0,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CH and CH2),1.58-1.47(m,5H,CH and CH2),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.21-0.99(m,2H,CH2,C12-H2),0.91(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.97,165.68,150.44,136.57,135.54,132.95,130.20,130.12,122.02,121.85,121.51,116.85,110.15,51.88,46.86,46.02,45.29,38.42,36.86,36.59,35.97,35.22,24.93,21.74,19.97,18.37,17.74,15.52；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.forC32H40FN2O4S,[M+H]+:551.2738,found:551.2742.
实施例9 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-溴苯磺酰胺(g)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-4-溴苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.9mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯5∶1柱层析提纯，得1.67g纯化合物g，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-溴苯磺酰胺(g)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-溴苯磺酰胺(g)，白色固体，得率90.8％，熔点210.7-211.9℃；IR(KBr,cm-1),ν:3383,3148(NH),1648(C＝O),1603(C＝C),1333，1161(—SO2—),1091(C—N)，546(Ar—Br)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.15(s,1H,SO2NH),9.10(s,1H,CONH),7.79(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝10.5,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.32(brd,J＝6.5Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.0,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.77(m,3H,CHand CH2),1.58-1.47(m,5H,CH and CH2),1.39-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.24-0.96(m,2H,CH2),0.91(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:177.01,150.34,139.23,136.72,135.60,132.81,132.74,129.17,127.10,122.03,121.99,121.55,110.17,51.88,46.89,46.04,45.29,38.43,36.88,36.60,35.99,35.24,24.96,21.76,19.99,18.40,17.77,15.54；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.forC32H40BrN2O3S,[M+H]+:613.4055,found:613.4087.
实施例10 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-氯苯磺酰胺(h)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-3-氯苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.9mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯5∶1柱层析提纯，得1.43g纯化合物h，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-氯苯磺酰胺(h)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-氯苯磺酰胺(h)，白色固体，得率84.3％，熔点216.4-217.8℃；IR(KBr,cm-1),ν:3392,3150(NH),1653(C＝O),1600(C＝C),1334，1163(—SO2—),1079(C—N)，788(Ar—Cl)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.18(s,1H,SO2NH),9.10(s,1H,CONH),7.75(s,1H,Ar-H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.51(t,1H,Ar-H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝10.5,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.32(brd,J＝6.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,18.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),1.96-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CH and CH2),1.58-1.47(m,5H,CH and CH2),1.38-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.22-0.97(m,2H,CH2),0.91(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:177.03,150.34,141.79,136.78,135.60,134.24,133.27,132.67,131.74,126.71,125.90,122.11,121.98,121.52,110.18,51.90,46.89,46.05,45.31,38.44,36.88,36.61,35.99,35.24,24.95,21.76,19.99,18.39,17.75,15.53；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C32H40ClN2O3S,[M+H]+:567.1317,found:567.1309.
实施例11 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-溴苯磺酰胺(i)的合成及结构表征
将实施例2所得的N-(4-氨基苯基)-3-溴苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.50mL(3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.6mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯5∶1柱层析提纯，得1.61g纯化合物i，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-溴苯磺酰胺(i)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-3-溴苯磺酰胺(i)，白色固体，得率87.6％，熔点229.2-230.2℃；IR(KBr,cm-1),ν:3390,3144(NH),1645(C＝O),1601(C＝C),1335，1164(—SO2—),1110(C—N)，585(Ar—Br)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.18(s,1H,SO2NH),9.10(s,1H,CONH),7.88(s,1H,Ar-H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.54(t,1H,Ar-H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝10.5,17.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝6.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.0,10.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),2.02-1.89(m,4H,CH2),1.86-1.76(m,3H,CH and CH2),1.58-1.52(m,5H,CH and CH2),1.47-1.35(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3,C19-Me),1.22-0.99(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.84(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:177.03,150.34(C-8),141.91,136.78,136.13,135.60,132.67,131.93,129.51,126.22,122.49,122.10,121.98,121.54,110.18,51.90,46.87,46.04,45.30,38.44,36.88,36.60,35.99,35.23,24.94,21.76,19.98,18.38,17.74,15.53；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C32H40BrN2O3S,[M+H]+:613.0648,found:613.0655.
实施例12 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,4-二氯苯磺酰胺(j)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-2,4-二氯苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯4.2mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，5h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物用石油醚/乙酸乙酯6∶1柱层析提纯，得1.47g纯化合物j，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,4-二氯苯磺酰胺(j)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-2,4-二氯苯磺酰胺(j)，2,4-二氯苯磺酰胺,白色固体，得率81.7％，熔点213.8-214.6℃；IR(KBr,cm-1),ν:3399,3181(NH),1650(C＝O),1601(C＝C),1335，1158(—SO2—),1042(C—N)，620(Ar—Cl)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.48(s,1H,SO2NH),9.07(s,1H,CONH),7.98(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.47(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝11.0,18.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.30(br,J＝6.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.2,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.2,10.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),2.02-1.88(m,4H,CH2),1.85-1.76(m,3H,CH and CH2),1.59-1.46(m,5H,CH and CH2),1.38-1.34(m,2H,CH2),1.27(s,3H,CH3,C19-Me),1.20-1.00(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.84(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:177.01,150.34,138.97,136.55,136.04,135.55,135.59,133.39,132.47,132.18,131.75,128.33,122.14,121.54,121.24,110.18,51.90,46.87,46.04,45.30,38.44,36.88,36.60,35.99,35.23,24.94,21.76,19.98,18.38,17.74,15.53；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C32H39Cl2N2O3S,[M+H]+:601.2091,found:601.2097.
实施例13 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(k)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.9mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，4h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物乙醇重结晶提纯，得1.42g纯化合物k，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(k)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(k)，白色固体粉末，得率79.3％，熔点206.8-208.3℃；IR(KBr,cm-1),ν:3386,3276(NH),1665(C＝O),1601(C＝C),1322，1159(—SO2—),1065(C—N)，645(Ar—Cl)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.94(s,1H,SO2NH),9.04(s,1H,CONH),7.65(m,3H,Ar-H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H,Ar-H),5.85(dd,J＝11.0,18.0Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.31(brd,J＝7.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.97(dd,J＝1.5,18.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.5,10.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),3.93(s,3H,OCH3,b6-OCH3),1.96-1.88(m,4H,CH2),1.85-1.76(m,3H,CH and CH2),1.58-1.47(m,5H,CH and CH2),1.36-1.34(m,2H,CH2),1.27(s,3H,CH3,C19-Me),1.19-0.96(m,2H,CH2),0.90(s,3H,CH3,C17-Me),0.84(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.96,155.83,150.21,136.25,135.55,134.95,132.94,129.74,128.26,124.06,122.08,121.52,121.21,115.37,110.16,56.51,51.34,46.27,45.48,44.74,37.90,36.32,36.08,35.43,34.66,24.38,21.20,19.42,18.30,17.53,15.45；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C33H42ClN2O4S,[M+H]+:596.5896,found:596.5866.
实施例14 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]五氟苯磺酰胺(m)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-五氟苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯5.5mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，6h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物经石油醚/乙酸乙酯7∶1柱层析提纯，得1.40g纯化合物m，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]五氟苯磺酰胺(m)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]五氟苯磺酰胺(m)，棕黄色固体粉末,得率75.2％，熔点138.6-139.8℃；IR(KBr,cm-1),ν:3379,3183(NH),1637(C＝O),1607(C＝C),1286，1172(—SO2—),1211(Ar—F)，1103(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:9.54(s,1H,SO2NH),9.17(s,1H,CONH),7.60(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.87(dd,J＝11.5,18.5Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.35(brd,J＝6.0Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.98(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.90(dd,J＝1.2,11.0Hz,1H,C＝CH2,C16-H),1.98-1.94(m,4H,CH2),1.91-1.83(m,3H,CH and CH2),1.60-1.57(m,5H,CH and CH2),1.49-1.37(m,2H,CH2),1.33(s,3H,CH3,C19-Me),1.30-1.19(m,2H,CH2),0.93(s,3H,CH3,C17-Me),0.85(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.42,149.78,136.00,135.86,135.77,135.50,135.07,126.36,121.78,121.00,120.94,112.00,109.43,51.37,46.39,45.50,44.83,37.92,36.33,35.45,34.72,34.69,24.44,21.20,19.44,17.80,17.20,15.00；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C32H36F5N2O3S,[M+H]+:623.2346,found:623.2347.
实施例15 N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺(n)的合成及结构表征
将实施例2所得N-(4-氨基苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺(3mmol)和三乙胺0.5mL(3.6mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中得到混合溶液；然后将实施例1制备的异海松酰氯3.6mmol溶于10mL四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加到上述混合液中，常温反应，TLC跟踪反应进程，3h结束反应，过滤除去不溶物，收集有机层，减压蒸除溶剂，粗产物经石油醚/乙酸乙酯2∶1柱层析提纯，得1.42g纯化合物n，其化学结构式如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺(n)
该化合物经FT-IR、1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定如下：
N-[4-(异海松酰胺基)苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺(n)，浅棕色固粉末，得率80.7％，熔点212.5-213.3℃；IR(KBr,cm-1),ν:3405,3199(NH),1642(C＝O),1603(C＝C),1337，1163(—SO2—),1086(C—N)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.04(s,1H,SO2NH),9.04(s,1H,CONH),7.68(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝9.0Hz,2H,aAr-H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.82(dd,J＝11.0,18.0Hz,1H,C＝CH-,C15-H),5.28(brd,J＝4.5Hz,1H,C＝CH-,C7-H),4.94(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),4.87(dd,J＝1.0,10.5Hz,1H,C＝CH2,C16-H),1.99-1.86(m,4H,CH2),1.83-1.74(m,3H,CH and CH2),1.57-1.49(m,5H,CH and CH2),1.44-1.30(m,2H,CH2),1.26(s,12H,CH3,C19-Me and Ar-C(Me)3),1.18-0.97(m,2H,CH2),0.86(s,3H,CH3,C17-Me),0.82(s,3H,CH3,C20-Me)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:176.79,156.23,150.29,137.20,136.00,135.55,133.45,126.99,126.44,122.03,121.52,121.00,110.06,51.89,46.75,46.04,45.23,38.43,36.85,36.61,35.98,35.25,31.03,24.76,21.74,19.86,18.42,17.74,15.45；HRMS(ESI)(m/z):Anal.calc.for C36H49N2O3S,[M+H]+:589.3578,found:589.3583.
实施例16 抗癌活性应用
采用MTT法对实施例3～实施例15所制备的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物进行抗癌活性试验。取对数生长期的小鼠HepG-2、MDA-MB-231、PC-3和Hep-2肿瘤细胞，接种于96孔板中，每孔约3×104个细胞，加入浓度为100μM的供试化合物，设平行的3孔，置于37℃的5％二氧化碳培养箱中培养48h，测定化合物对人K562、A375、Hela和ES-2肿瘤细胞增殖的抑制作用，抑制率结果见表1。
表1异海松酰腙类化合物的抗癌活性
结果与讨论：由表1可知，在浓度为100μM时，绝大部分N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物对四种人肿瘤细胞都表现出明显的抑制活性，仅化合物d和n显示了较弱的抑制活性。化合物m对A375，化合物a和h对Hela，化合物f和m对ES-2显示了显著的抑制活性，抑制率均在90％以上，其余多数化合物则对四种肿瘤细胞均表现出了非常有前景的抑制活性。说明N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物对所选的四种人肿瘤细胞具有普遍的抗癌活性，具有重要的开发应用价值。

Claims (8)

1.N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物，其特征在于，结构通式如(Ⅰ)所示：
其中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或五氟苯基中的任意一种。
2.制备权利要求1所述的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物的方法，其特征在于，步骤为：
第一步，制备异海松酰氯：惰性气体保护下，异海松酸和草酰氯在CH2Cl2中反应；反应完毕，减压蒸除溶剂，得到异海松酰氯；
第二步，制备N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺：首先将苯二胺和三乙胺溶在THF中，得到混合溶液；再将溶有芳磺酰氯的THF溶液缓慢滴加到上述混合液中反应，反应完毕，过滤除去不溶物，水洗、碱洗、饱和氯化钠洗有机层，合并有机层，减压蒸除溶剂得到N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺；所述的芳磺酰氯Ar-SOOCl中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基和五氟苯基中的任意一种；
第三步，制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物：将第二步合成的N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺和三乙胺溶在THF中，得到混合溶液；再将第一步中合成的异海松酰氯溶在THF中，缓慢滴加到上述混合液中反应，反应完毕，过滤除去不溶物，水洗、碱洗、饱和氯化钠洗有机层，合并有机层，减压蒸除溶剂得粗品，再经重结晶或柱层析提纯得到N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物。
3.如权利要求2所述的制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物的方法，其特征在于：第一步、第二步和第三步中的反应温度为10～50℃。
4.如权利要求2所述的制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物的方法，其特征在于：第一步中异海松酸与草酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
5.如权利要求2所述的制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物的方法，其特征在于：第二步中对苯二胺与芳磺酰氯的物质的量之比为1∶1～1.3；第三步中N-(4-氨基苯基)芳磺酰胺与易海松酸酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。
6.如权利要求2所述的制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物的方法，其特征在于：第二步和第三步的反应时间为1～6h。
7.如权利要求2所述的制备N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物的方法，其特征在于：第三步中重结晶溶剂为甲醇、乙醇，柱层析淋洗剂为体积比石油醚/乙酸乙酯1～7∶1。
8.权利要求1中所述的N-[4-(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺化合物在制备抗人白血病细胞，人黑色素瘤细胞，人宫颈癌细胞和人卵巢癌细胞药物中的应用。
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