CN110078659B - 一种异海松酸杂环酰腙类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种异海松酸杂环酰腙类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异海松酸杂环酰腙类衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。在微波辅助条件下，以异海松酸为原料先制备得到异海松酰氯，再进一步反应得到异海松酰肼，然后异海松酰肼和醛类在醇类溶剂中反应得到异海松酸杂环酰腙类衍生物。本发明异海松酸杂环酰腙类衍生物具有很好的抑菌效果，采用微波辅助条件下制备异海松酰杂环酰腙类衍生物，降低反应时间和反应温度，大大地提高了反应效率。

Description

一种异海松酸杂环酰腙类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种异海松酸杂环酰腙类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
松香是我国重要的天然可再生资源，主要成分为树脂酸，其中异海松酸是树脂酸中一种重要的成分，在湿地松松香中占树脂酸含量的20％左右。异海松酸是海松酸型树脂酸的主要组成部分，其分子中C13位有一个甲基和一个乙烯基，分子中不存在共轭双键，异海松酸及其衍生物都具有较好的生物活性；基于异海松酸独特的结构及其较强的生物活性优势，使得异海松酸在杀虫、抗肿瘤、抑菌、K通道、抗病毒和抗结核等方面表现出明显的效果，近年来受到国内外学者的广泛关注，成为国内外研究的热点。
对天然产物进行结构修饰改造获得低毒和环境友好的生物活性制剂已经成为天然研究的重要方向，也是开发新型农药和医药的重要研究内容。酰腙类化合物由于其分子结构中含有(CONHN＝C)基团，可以增加其化合物的生物活性，利用活性拼接原理将含有杂环的醛类化合物引入到异海松酸分子中，是目前药物研究的热点之一。目前由异海松酸制备酰腙类化合物的过程中存在反应时间长，反应温度高，效率不高的问题，对酰腙类化合物应用带来困难。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种异海松酸杂环酰腙类衍生物，具有很好的抑菌效果。本发明的另一个目的是提供一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，采用微波辅助进行反应，缩短了反应时间，提高了反应效率。本发明的还有一个目的是提供一种异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用。
技术方案：为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物，结构通式如(I)所示：
Figure BDA0002060064820000011
其中，R表示5-溴吡啶基、3，5-二溴吡啶基、6-三氯甲基吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-甲基呋喃基、5-羟甲基呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-(4-溴苯基)呋喃基、2-喹啉基或4-喹啉基中任一种，结构式如下所示：
Figure BDA0002060064820000021
异海松酸杂环酰腙类衍生物结构式如下：
Figure BDA0002060064820000022
式1A为异海松酸基(5-溴吡啶-2-甲醛)酰腙，式1B为异海松酸基(3，5-二溴吡啶-4-甲醛)酰腙，式1C为异海松酸基(6-三氯甲基吡啶-3-甲醛)酰腙，式1D为异海松酸基(吡啶-2-甲醛)酰腙，式1E为异海松酸基(吡啶-3-甲醛)酰腙，式1F为异海松酸基(吡啶-4-甲醛)酰腙。
Figure BDA0002060064820000023
式2A为异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙，式2B为异海松酸基(5-羟甲基糠醛)酰腙，式2C为异海松酸基(5-溴-2-糠醛)酰腙，式2D为异海松酸基(5-(4-溴苯基)糠醛)酰腙，式2E为异海松酸基(糠醛)酰腙。
Figure BDA0002060064820000031
式3A为异海松酸基(2-喹啉甲醛)酰腙，式3B为异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙。
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，在微波辅助条件下，以异海松酸为原料先制备得到异海松酰氯，再进一步反应得到异海松酰肼，然后异海松酰肼和醛类在醇类溶剂中反应，得到异海松酸杂环酰腙类衍生物；醛类的摩尔用量与异海松酸摩尔用量比为1-1.2∶1。
反应通式为：
Figure BDA0002060064820000032
所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，醇类溶剂为甲醇或乙醇。
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，醛类为5-溴吡啶-2-甲醛、3，5-二溴吡啶-4-甲醛、6-三氯甲基吡啶-3-甲醛、吡啶-2-甲醛、吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛、5-甲基糠醛、5-羟甲基糠醛、5-溴-2-糠醛、5-(4-溴苯基)糠醛、2-喹啉甲醛或4-喹啉甲醛中任一种。
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在微波辅助条件下，异海松酸与草酰氯在CH2Cl2中进行酰氯化反应得到异海松酰氯，然后将异海松酰氯不经处理直接滴加到含水合肼与三乙胺的CH2Cl2溶液中，微波辅助反应，反应结束过滤除去不溶物，萃取，蒸馏除去有机层中的CH2Cl2，提纯，得到异海松酰肼；异海松酸为15-20mol，微波功率为300-400W，反应时间为40-60min，反应温度为10-15℃；
(2)异海松酰肼与醛类在醇类溶剂中，在微波辅助条件下反应，反应结束后冷却，结晶，重结晶，得到异海松酰杂环酰腙类衍生物；微波功率为400-700W，反应时间为20-40min，反应温度为30-50℃。
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，步骤(1)微波功率为400W，反应时间为60min，反应温度为15℃。
所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，步骤(1)异海松酰氯溶液的滴加时间为1-2h。
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，步骤(2)微波功率为600W，反应时间为30min，反应温度为40℃。
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，微波功率为600W，反应时间为30min，微波反应温度为40℃。
上述异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用。
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，菌为肺炎链球菌或肺炎克雷伯氏菌。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
本发明采用微波辅助条件下制备异海松酰杂环酰腙类衍生物，降低反应的时间和反应温度，大大的提高了反应效率；制备得到的异海松酰杂环酰腙类衍生物具有很好的抑菌活性。
附图说明
图1为异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的红外谱图；
图2为异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的红外谱图；
图3为异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙的红外谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将15mmol异海松酸溶于40mL无水CH2Cl2中，滴加20mmol草酰氯，反应结束，得到异海松酰氯的CH2Cl2溶液；将上述制备得到的异海松酰氯用1h滴加到含85％水合肼15mmol与三乙胺20mmol的无水CH2Cl2溶液中；以上反应在微波辅助条件下进行，微波功率为400W，时间为60min，反应温度为15℃，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，蒸馏除去溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；
(2)将步骤(1)制备得到的异海松酰肼与16.5mmol 6-三氟甲基吡啶-3-甲醛在甲醇溶剂中进行反应，在微波辅助条件下，微波功率为600W，反应时间为30min，反应温度为40℃，反应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酸基(6-三氯甲基吡啶-3-甲醛)酰腙。计算产物与原料异海松酸的质量比值，得到异海松酸基(6-三氯甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的收率达到95.38％。
实施例2
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将15mmol异海松酸溶于40mL无水CH2Cl2中，滴加20mmol草酰氯，反应结束得到异海松酰氯的CH2Cl2溶液；在上述制备得到的异海松酰氯溶液中再补加40mL无水CH2Cl2中，而后用2h将其滴加到含85％水合肼15mmol与三乙胺20mmol的无水CH2Cl2溶液中；以上反应在微波辅助条件下进行，微波功率为300W，反应时间为40min，反应温度为10℃，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；
(2)将步骤(1)制备得到的异海松酰肼与15mmol 5-溴吡啶-2-甲醛在甲醇溶剂中进行反应，在微波辅助条件下，微波功率为400W，反应时间为40min，反应温度为50℃，反应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酸基(5-溴吡啶-2-甲醛)酰腙。经过计算异海松酸基(5-溴吡啶-2-甲醛)酰腙的收率达到94.73％。
实施例3
对实施例1中制备得到的异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的结构进行了解析，结构式如式1C所示。具体分析结果如下：
异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙为白色固体，图1为异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的红外谱图，由图1可知，3293cm-1附近的峰归属于NH的伸缩振动吸收；酰腙中的C＝O特征峰出现在1637cm-1处，吸收峰在1555cm-1和1513cm-1处的两个较强的吸收峰分别属于酰腙上C＝N键的特征吸收峰和N-H键的弯曲振动；酰腙上C-N键吸收峰受苯环上取代基的影响移向高波位，出现在1278cm-1处，是一较强的峰。
1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物碳原子编号如式1C所示，异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的1H NMR解析如下：δ：9.13(C23-H，1H，s)，8.93(C26-H，1H，d)，8.75(C25-H，d)，7.75(C21-H，1H，s)，7.31(NH)，5.87-5.81(C16-H，1H，t)，5.34-5.33(C7-H，1H，t)，4.98-4.90(C17-H，2H，d)，2.04、1.81(C14-H，2H，s)，2.04、1.86(C6-H，2H，d)，1.97(C9-H，1H，t)，1.62(C5-H，1H，t)，1.62，1.51(C3-H，2H，t)，1.49，1.39(C2-H，2H，m)，1.49，1.22(C1-H，2H，t)，1.41，1.16(C11-H，2H，t)，1.39，1.13(C12-H，2H，t)，1.33(C19-H，3H，s)，1.29(C15-H，2H，s)，1.16(C20-H，3H，s).[M+H]+：474。
异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的13C NMR谱图中溶剂氘代氯仿的三重峰分别为δ77.25、77.00和76.75，其他特征化学位移为：松香自身所带羰基的18号C原子的化学位移值为175.2，新加成上去的6-三氟甲基吡啶-3-甲醛的化学位移分别为21号C为δ150.2，22号C为δ135.8，23号C为δ150.3，24号C为δ174.2，25号C为δ151.4，26号C为δ121.1，27号C为δ120.8，其他峰的归属见表1所示(150MHz，CDCl3)：
表1异海松酸基(6-三氟甲基吡啶-3-甲醛)酰腙的13C NMR数据
C编号 δ C编号 δ
1 38.7 15 36.1
2 17.9 16 140.2
3 37.1 17 109.3
4 46.1 18 175.2
5 45.9 19 24.9
6 35.2 20 21.52
7 120.7 21 150.2
8 135.7 22 135.8
9 52.1 23 150.3
10 20.0 24 174.2
11 35.2 25 151.4
12 38.7 26 121.1
13 36.8 27 120.8
14 45.6
实施例4
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将20mmol异海松酸溶于50mL无水CH2Cl2中，滴加25mmol草酰氯，反应结束得到异海松酰氯；将上述制备得到的异海松酰氯溶液中再补加10mL无水CH2Cl2中，而后用1h将其滴加到含85％水合肼15mmol与三乙胺20mmol的无水CH2Cl2溶液中；以上反应在微波辅助条件下进行，微波功率为400W，反应时间为55min，反应温度为15℃，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；
(2)将步骤(1)制备得到的异海松酰肼与22mmol 5-甲基糠醛在甲醇溶剂中进行反应，在微波辅助条件下，微波功率为600W，反应时间为30min，微波反应温度为30℃，反应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙。经过计算异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的收率达到95.13％。
实施例5
实施例4中制备得到的异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙，结构式如式2A所示，对其结构进行了解析，具体结果如下：
其红外谱图如图2所示，FT-IR光谱中，3293cm-1附近的峰归属于NH的伸缩振动吸收；酰腙中的C＝O特征峰出现在1637cm-1处，吸收峰在1555cm-1和1513cm-1处的两个较强的吸收峰分别属于酰腙上C＝N键的特征吸收峰和N-H键的弯曲振动；酰腙上C-N键吸收峰受苯环上取代基的影响移向高波位，出现在1278cm-1处，是一较强的峰。
以异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的1HNMR，1HNMR7.31(C21-H，1H，s)，7.23(NH，1H)，6.66、6.65(C25-H，1H，d)，6.22、6.10(C24-H，1H，d)，5.87～5.81(C16-H，1H，t)，5.3，7～5.33(C7-H，1H，t)，4.98、4.94及4.91、4.89(C17-H，2H，d)，2.48(C26-H，3H，s)，2.38(C14-H，2H，s)，2.05～2.00(C6-H，2H，t)，1.97～1.96(C9-H，1H，t)，1.93～1.90(C5-H，1H，t)，1.90～1.88(C3-H，2H，t)，1.59～1.57(C2-H，2H，m)，1.66、1.65、1.65(C19-H，3H，s)，1.62、1.61、1.60(C20-H，3H，s)，1.53、1.51、1.49(C15-H，3H，s)，1.40～1.35(C12-H，2H，t)，1.32～1.31(C1-H，2H，t)，0.97～0.96(C11-H，2H，m)。
对异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的进行13CNMR谱图分析，解析如下：在化合物的13C NMR谱图中，C＝O碳和N＝CH碳的化学位移分别出现δ174.5和150.3左右；化学位移值在δ15.10～51.44范围内的15个峰均属于异海松基骨架上的饱和碳；具体解析结果见表2。
确定化合物结构式为：
Figure BDA0002060064820000071
表2异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的13C NMR数据
C编号 δ C编号 δ
1 37.1 14 45.9
2 18.1 15 25.2
3 45.6 16 135.6
4 46.1 17 117.2
5 52.1 18 174.5
6 25.0 19 21.5
7 120.9 20 20.0
8 135.6 21 130.3
9 52.0 22 135.7
10 36.8 23 150.3
11 24.9 24 108.5
12 36.1 25 109.3
13 35.2 26 18.0
实施例6
一种异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将15mmol异海松酸溶于40mL无水CH2Cl2中，滴加20mmol草酰氯，将上述制备得到的异海松酰氯CH2Cl2溶液用1h滴加到含85％水合肼15mmol与三乙胺20mmol的无水CH2Cl2溶液中；以上反应在微波辅助条件下进行，微波功率为400W，反应时间为60min，反应温度为15℃，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；
(2)将步骤(1)制备得到的异海松酰肼与16mmol 5-甲基糠醛在甲醇溶剂中进行反应，在微波辅助条件下，微波功率为600W，反应时间为30min，反应温度为40℃，反应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙。经过计算异海松酸基(5-甲基糠醛)酰腙的收率达到95.09％。
实施例7
对实施例6中制备得到的异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙进行解析，其红外谱图见图3。FT-IR光谱中，3383cm-1附近的峰归属于NH的伸缩振动吸收；酰腙中的C＝O特征峰出现在1637cm-1处，吸收峰在1540cm-1和1505cm-1处的两个较强的吸收峰分别属于酰腙上C＝N键的特征吸收峰和N-H键的弯曲振动；酰腙上C-N键吸收峰受苯环上取代基的影响移向高波位，出现在1251cm-1处，是一较强的峰。
对异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙的1H NMR谱图分析，解析如下：1H NMR 9.47(C24-H，1H，d)，9.30(C30-H，1H，d)，8.97、8.96(C23-H，1H，d)，8.58、8.57(C27-H，1H，d)，8.19、8.17(C29-H，IH，d)，8.08(C21-H，1H，s)，7.80、7.79、7.78(C28-H，1H，t)，7.31(NH，1H)，5.85～5.80(C16-H，1H，t)，5.35～5.31(C7-H，1H，t)，4.97～4.93及4.90～4.89(C17-H，2H，d)，2.09～2.05(C9-H，1H，t)，1.99、1.96(C14-H，2H，s)，1.99～1.93(C6-H，2H，t)，1.65～1.60(C5-H，1H，t)，1.54～1.49(C3-H，2H，t)，1.44～1.35(C2-H，2H，m)，1.35(C19-H，3H，s)，1.30(C20-H，3H，s)，1.25(C15-H，3H，s)，1.25～1.21(C12-H，2H，t)，1.30～1.25(C1-H，2H，t)，1.18～1.15(C11-H，2H，m)。
对异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙的13C NMR谱图分析，在化合物的13C NMR谱图中，C＝O碳的化学位移分别出现δ174.53左右；其他碳的化学位移具体解析结果见表3。最终确定异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙的化学结构式为：
Figure BDA0002060064820000081
表3异海松酸基(4-喹啉甲醛)酰腙的13C NMR数据
Figure BDA0002060064820000082
Figure BDA0002060064820000091
实施例8
异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用。异海松酸杂环酰腙类衍生物抑菌活性测定：通过微量肉汤稀释法测定异海松酸杂环类酰腙化合物的抑菌活性：将菌粉溶解在无菌水中，充分混匀后接种于琼脂固体培养基上，在37℃的恒温箱中培养24h并传代2次；在96孔板中依次配制质量浓度分别为500、250、125、62.5、31.25、15.67、7.81、3.91、1.95、0.98和0.49mg/L的异海松酸糠醛类酰腙化合物，然后分别取75μL菌悬液加入96孔板的每一个微孔，轻轻摇动混合均匀并置于37℃的恒温箱中培养24h，观察菌株生长情况，以肉汤透明清亮代表无细菌生长，肉汤混浊代表有细菌生长，本发明中异海松酸杂环酰腙类化合物的最高抑菌活性是指无细菌生长时化合物的最低浓度。无细菌生长时异海松酸杂环酰腙类化合物的浓度见表4。
表4无细菌生长时异海松酸杂环酰腙类化合物的浓度
化合物 肺炎链球菌 肺炎克雷伯氏菌 大肠杆菌 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌
1A/mg·L<sup>-1</sup> 15.63 125 125 125 62.5
1B/mg·L<sup>-1</sup> 31.25 62.5 125 125 125
1C/mg·L<sup>-1</sup> 62.5 250 250 125 250
1D/mg·L<sup>-1</sup> 125 250 125 125 250
1E/mg·L<sup>-1</sup> 250 250 125 125 250
1F/mg·L<sup>-1</sup> 250 250 125 125 250
2A/mg·L<sup>-1</sup> 62.5 250 125 250 250
2B/mg·L<sup>-1</sup> 0.98 31.25 62.5 62.5 62.5
2C/mg·L<sup>-1</sup> 3.91 7.81 250 250 250
2D/mg·L<sup>-1</sup> 31.25 250 250 125 125
2E/mg·L<sup>-1</sup> 31.25 1.95 250 125 62.5
3A/mg·L<sup>-1</sup> 62.5 250 125 250 250
3B/mg·L<sup>-1</sup> 500 250 125 125 250
从表4可以看出，大部分异海松酸杂环酰腙类对肺炎链球菌菌具有很好的抑菌活性，最低抑菌浓度为0.98mg·L-1，对肺炎雷伯氏菌具有较好的抑菌活性，最低抑菌浓度为1.95mg·L-1；大部分化合物对大肠杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌抑菌活性都较差。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用以限制本发明。

Claims (5)

1.异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，所述菌为肺炎链球菌或肺炎克雷伯氏菌；所述异海松酸杂环酰腙类衍生物，结构通式如（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，R为5-羟甲基呋喃基或呋喃基；
所述异海松酸杂环酰腙类衍生物的制备方法，在微波辅助条件下，以异海松酸为原料先制备得到异海松酰氯，再进一步反应得到异海松酰肼，然后异海松酰肼和醛类在醇类溶剂中反应，得到异海松酸杂环酰腙类衍生物；醛类的摩尔用量与异海松酸摩尔用量比为1-1.2:1；醛类为5-羟甲基糠醛或糠醛；具体包括以下步骤：
（1）在微波辅助条件下，异海松酸与草酰氯在CH2Cl2中进行酰氯化反应得到异海松酰氯，然后将异海松酰氯不经处理直接滴加到含水合肼和三乙胺的CH2Cl2溶液中，微波辅助反应，反应结束过滤除去不溶物，萃取，蒸馏除去有机层中的CH2Cl2，提纯，得到异海松酰肼；异海松酸为15-20mol，微波功率为300-400 W，反应时间为40-60 min，反应温度为10-15 ℃；
（2）异海松酰肼与醛类在醇类溶剂中，在微波辅助条件下反应，反应结束后冷却，结晶，重结晶，得到异海松酰杂环酰腙类衍生物；微波功率为400-700 W，反应时间为20-40 min，反应温度为30-50 ℃。
2.根据权利要求1所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，步骤（1）的微波功率为400 W，反应时间为60 min，反应温度为15 ℃。
4.根据权利要求1所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，步骤（1），异海松酰氯溶液的滴加时间为1-2 h。
5.根据权利要求1所述的异海松酸杂环酰腙类衍生物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，步骤（2）微波功率为600 W，反应时间为30 min，反应温度为40 ℃。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083646A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 异海松酰腙类化合物及其制备方法与应用
CN106431998A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083646A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 异海松酰腙类化合物及其制备方法与应用
CN106431998A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Antibacterial Evaluation of New N-acylhydrazone Derivatives from Dehydroabietic Acid;Wen Gu et al.;《Molecules》;20120420;第17卷;第4634-4650页 *
Synthesis and biological activity of pyridine acylhydrazone derivatives of isopimaric acid;Yan-Ju Lu et al.;《Journal of Asian Natural Products Research》;20200828;第1-11页 *
Wen Gu et al..Synthesis and Antibacterial Evaluation of New N-acylhydrazone Derivatives from Dehydroabietic Acid.《Molecules》.2012,第17卷第4634-4650页. *
刘娟娟.含N/S活性砌块对异海松酸生物活性影响的研究.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（博士） 工程科技I辑》.2017,(第2017年第11期),第B016-49页. *
含N/S活性砌块对异海松酸生物活性影响的研究;刘娟娟;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（博士） 工程科技I辑》;20171115(第2017年第11期);第B016-49页 *
吲哚-6-酰腙类化合物的微波合成及其抗菌活性研究;叶英 等;《有机化学》;20091231;第29卷(第6期);第993-997页 *
异海松酰（胺）基硫脲类衍生物的合成及其生物活性评价;刘娟娟 等;《有机化学》;20171231;第37卷;第731-738页 *
异海松酸基酰腙化合物的合成及抗癌活性;刘娟娟 等;《精细化工》;20161031;第33卷(第10期);第1195-1200页 *
异海松酸糠醛类酰腙化合物的合成及生物活性研究;卢言菊 等;《林产化学与工业》;20190630;第39卷(第3期);第43-48页 *

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