HU196362B - Process for production of derivatives of benzosulphonamid-indanyl and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az (1) általános képletű új benzolszulfonamido-indanil-származékoknak az előállítása képezi. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban trnmbóziscllcni, ezenkívül tromboxán-antagonista hatásúak.

A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására, a képletben

R, adott esetben halogénatommal, metil- vagy nictoxicsoporttal mono- vagy díszubsztituált fenilcsoport, és

R₂ adott esetben 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoporton vagy egy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonii-vagy összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett a fent említett alkiléncsoport egy nietiléncsoportját, amelynek az indonilcsoporthoz kell kapcsolódnia, karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport helyettesítheti, és egyidejűleg a metiléncsoport, amelyen keresztül az említett alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik, egy további, összesen 2—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet vagy R₂ 4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on-6-il-csoport, amely a 4- vagy 5-helyzetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet.

R_t és R₂ fent említett definíciójához például a következő jelentések vehetők számításba:

Rí:

fenil-,

2- metil-fenil-,

3- metil-fenil-,

4- metil-fenil-,

2- metoxi-feniI-,

3- metoxi-fenil-,

4- metoxi-fenil-,

2- fluor-fenil-,

3- fluor-fenil-,

4- fluor-fenil-,

2- klór-fcnil-,

3- klór-fcnil-,

4- klór-fenil-,

2-bróm-fenil-,

4-bróm-fenil-,

3.4- dimetil-fcnil-,

3.4- diinetoxi-íenil-,

2.4- difluor-fenil-,

2.4- diklór-fenil-,

2.5- diklór-fenil-,

2,4-dibróm-fenil- vagy metil-klór-fenil-csoport és R₂:

hidroxi-karbonii-, hidroxi-karbonil-metil-,

1- hidroxi-karbonil-etil-,

2- hidroxi-karbonil-etil-,

-hidroxi-karbonil-propil-,

3- hidroxi-karbonil-propil-,

I -hidroxi-karbonil-butil-,

4- hidroxi-karbonil-butil-,

1-hidroxi-karbonil-l-metil-etil-,

2-^L.idroxi-karbonil- t-metil-etii-,

2-hidroxi-karbonil-etenil-,

2- ltidroxi-karbonil- l-metil-eteni!-,

3- hidroxÍ-kíirbonil-propenil-,

2- hidroxi-karbonil-etauon-( I )-il-,

3- hidroxi-karbonil-n-propanon-(l)-il-,

4- hidroxi-karbonil-n-butanon-(l)-il-,

5- hidroxi-karbonil-n-pentanon-(l)-il~,

2- hidroxi-karboní!-2-mctil-etanon-(l)-iI-,

3- liidiOxi-karbonil-2-metil-n-propanon-(l)-il-,

3- hidroxi-karbonil-3-metil-n-propanon-(l)-il-,

4- hidroxi-karbonil-2-metil-n-butanon-(l)-iI-,

4-hidroxi-karbonil-3-metil-n-butanon-(l)-il-,

4-hidroxi-karboni!-4-metil-n-butanon-(Í)-il-,

2-hidroxi-karbonil-2-etil-etanon-(l)-il-,

2-hidroxi-karbonil-2-n-propil-etanon-(l)-il-,

2- hidroxi-karbonil-2-etil-n-propanon-(l)-il-,

3- bidioxi-karbonil-3-ctil-n-propanoii-( 1)-11-,

3-metoxi~kaJ bonil-n-propanon-(l)-il-,

3-etoxi-karbonil-n-propanon-(l)-il-,

3-(2-etoxi-etoxi-karbonil)-n-propanon-(l)-iI-,

3-(3-metoxi-n-propoxí-karbonií)-n-propanon-(l)-il-,

3- n-propoxi-karboml-»-propanon-( *)-!!-,

4- etoxi-karbonil-n-butanon-(l)-il~,

5- etoxi-karbonil-n-pentanon-(l)-il-,

2- eíoxi-karboniI-2-metii-etanon-(l)-il-,

3- etoxi-karbonil-2-metil-n-propanon-(l)-il-,

3- etoxi-karbonil-3-meti!-n-propanon-(l)-il-,

4- etoxi-karbonil-2 metil-n-butanon-(l)-il-,

4-ctoxi-karbonil-3-mcti!-n-bulanon-(l )-i!-,

4-etoxi-karbonil-4-mctil-n-butanon-( 1 )-il-, 2-etoxi-karbonil-2-etil-etanon-(l)-il-,

2- etoxi-karboni!-2-n-propil-eíanon-(l)-il-,

3- etoxi-karbonil-2-etil-n-propanon-(l)-il-, 3-etoxi-karboniI-3-etil-n propanon-(l)-il-, 3-etoxi-karboni1-n-propanon-(l)-il-, 3-etoxí-karbonil-2-metil-n-propanon-(l)-i!-,

3- etoxi-karbonil-3-metil-n-propanon-(l) il-,

4- etoxi-karbonil-n-penten-2-on-(l)-ii-.

4.5- dihidro-piridazin-3(2H)-on-6-il-,

4.5- dihidro-5-meti!-piridazin-3(2H)-on-6-il,

4.5- dihidro-5-etil-piridazin-3(2H)-on-6-ii-,

4,5· dibidro-5-n-propi!-piridazin-3(2H)-on-ó-iI-,

4.5- dihidro-5-n-propil-piridazin-3(2H)-on-6-ilcsoport.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rj adott cselben metil- vagy metoxiesoport tál sziibsztituált fenilcsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy díszubsztituált fenilcsoport, és

R₂ adott esetben egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoporton vagy egy 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikenüéncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonilvagy összesen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett a feni említett alkiléncsoport egy metiléncsoportját, amelynek az indanilcsoporthoz kpll kapcsolódnia, hidroxi-meíilén- vagy karbonilcsoport helyettesítheti, vagy átlőtt esetben az 5-helyzetben metilesöpörtíni szubsztituált 4,5-dilűdropiridazin-3(2il)-on-b-ilcsoport.

-219(, 36

Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R, adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil- vagy mctoxicsoporllal szubsztiluál! fenilcsoport; és R₂ liidroxi-karbonil-metil-, 4-liidroxi-karbonil-n-propil-, 3-hidroxi-karbonil-n-propanon-(l)-il-, 4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on-il- vagy 4,5-dihidro-5-metil-piridazin-3(2H)-on-il-csoport.

A találmány szerint az új vegyületeket a következőképpen állítjuk elő.

a) Egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R_a jelentése azonos R₂-éve! a bevezetésben megadottal, de az R₂ csoportban jelenlévő hidroxicsoport egy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal, így egy alkoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal védve lehet - egy (III) általános képletű fenilszulfonsav-származékkal — a képletben R, a fenti jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy alkoxicsoport — acilezünk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk.

A reakciót előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, víz/metanol keverékben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban végezzük, adott esetben savelvonó szer, így kálium-karbonát, trictil-amin vagy piridin jelenlétében, emellett az utóbbi kettő oldószerként is használható. A reakciót célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Az alkalmazott védőcsoport adott esetben ezt követő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy egy alkálíbázís, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0-100 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benzilcsoport lehasítását azonban előnyösen hidrogenolízissel végezzük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/ szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson.

b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz.

Egy (IV) általános kcpletü vegyület - a képletben Rí a fenti jelentésű és R4 azonos R₂ fent megadott jelentésével, de a karboxicsoport egy hidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal védett vagy a karboxicsoport egy funkciós származékát jelenti és/vagy az R₂ csoport védőcsoporttal ellátott hidroxicsoportot tartalmaz— védőcsoportját lehasítjuk.

Hidrolizálható csoport lehet például a karboxicsoport funkciós származéka, így ennek szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, a nitrocsoport, étercsoportok, így metoxi- vagy benzil-oxi-csoport vagy lakion.

A hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/metanol keverékben, etanolban, víz/etanol, víz/izopropanol v,.gy víz/dioxán keverékben, —10...120 °C hőmérsékleten, például szobahőfok és a reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük.

11a például egy (IV) álialános képletű vegyület egy nihil- vagy amino-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezek a csoportok előnyösen 100 %-os foszforsavval, 100-180 °C, előnyösen 120-160 °C hőmérsékleten vagy egy nitrittel, például nátrium-nitrittcl sav, így kénsav jelenlétében — amikor ez utóbbi célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgál -, 0—50 °C hőmérsékleten karboxiesoporttá alakíthatók.

c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ az indanilcsoporttal szomszédos karbonilcsoportot tartalmaz, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a fenti jelentésű - egy (VI) általános kcplctü vegyülettel — a képiéiben R₅ azonos R₂ fenti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az Y-nal szomszédos karbonilcsoportot kell tartalmaznia és egyidejűleg egy adott esetben jelenlévő hidroxi-karbonil-csoport egy hidrolílikusan vagy hidrogcnolitikusan lehasítható vcdőcsoporttal, így egy alkoxi- vagy bcnzilcsoporttal védve lehet és Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom _ vagy ennek anhidridjcvel Lcwis-sav jelenlétében acilezünk, és adott esetben ezt követően az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk.

A Friedel-Craft-acilezést előnyösen oldószerben, így etilcn-dikloridban vagy nitrobcnzolban, Lewis-sav, így alumínium-klorid, bór-trifluorid vagy cink-klorid jelenlétében, célszerűen 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Egy alkalmazott védőcsoport adott esetben ezt követő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük, vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy alkálibázis, így nátrium-hidroxid vagy káfium-hidroxid jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benzilcsoport lehasítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, ctil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1—7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson.

d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ az indanilcsoporttal szomszédos hidroxi-metilén- vagy metiléncsoportot tartalmaz.

Egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rt a fenti jelentésű és R₆ azonos R₂ fenti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az indanilcsoporttal szomszédos karbonilcsoportot kel! tartalmaznia — redukálunk.

A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy jégecetben, katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel platina vagy palládium/szén jelenlétében cs adóit esetben egy sav, így sósav vagy perklórsav jelenlétében vagy egy fém-hidtid, így nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium3

196 362 lűdiid jelenlétében, 0-100 C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten végezzük.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidroxi-metilén-csoportot tartalmaz, a reakciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel metanolban, szobahőmérsékleten végezzük.

Ha egy (VII) általános képletű vegyület az R₆ csoportban kettős kötést tartalmaz, úgy ezt a hidrogénczcsi reakció során a katalitikusán aktivált hidrogénnel egyidejűleg hidrogénezhetjük.

e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ egy fent említett telített csoport, egy (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben Ri a fenti jelentésű és R₇ egy fent említett telítetlen R₂ csoport - hidrogénezünk.

A hidrogénezést megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, ctil-acctátban vagy jégecetben végezzük, katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy naszcensz hidrogénnel, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Λ redukció során az R₇ csoportban adott esetben jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg hidroxi-metilén-csoporttá alakítható.

Olyan (') általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ karbonilcsoporiot tartalmaz, a reakciót előnyösen cink/jcgcccl jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük.

f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ 4,5-dihidro-piridazin-3-on-gyűrű, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a fenti jelentésű - hidrazinnal reagáltatunk.

A reakció! célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vagy hidrazin, illetve hidrazin-hidrát feleslegében, 0--200 C, például 20-150 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén és adott esetben sav, mint kondenzálószer, így kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. A reakció! azonban oldószer nélkül is elvégezhetjük.

g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ karboxicsoport, egy (-^) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a fenti jelentésű - hipohalogeníttel reagáltatunk.

A haloform reakciót előnyösen vizes oldószerben, így víz/tetrahidrofurán vagy víz/dioxán keverékben, G—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott hipohalogenitet, például nátrium-hipobromitot bróm és nátrium-hidroxid reakciójával célszerűen az oldószerkeverékben állítjuk elő.

h) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidroxi-karbonil-metilcsoport, egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a fenti jelentésű - egy amin jelenlétében kénnel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet clszappanosít juk.

A Willgerodt-reakciót kénnel egy amin, így morfolin jelenlétében, magasabb, például 100-150 °C hőmérsékleten végezzük. Az így kapott amid ezt követő hidrolízisét triklór-ecetsavban vagy bázis, így nátrium-aidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/metanol keverékben, etanolban, víz-elanol, víz/izopiopnnc.l vagy víz/dioxán keverékben, — Í9...120 °C hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

i) Olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ 2-hidroxi-karbonil-etenilvagy 2-alkoxi-karbonil-ctcnil-csopoit, egy (XI) általános képlclű vegyületet - a képletben Ri a fenti jelentésű és R_lo hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - egy megfelelő foszfono-ecetsav-triaikii-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szükség esetén ezt követően hidrolizáljuk.

A reakciót bázis, igy kalium-lcic-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében és oldószerben, így dimctil-formaniidban, 25-100 °C hőmérsékleten végezzük.

Az adott esetben szükséges, ezt követő hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy tri klór-ccetsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/metanol keverékben, etanolban, víz/etanol, νίζ/ίζοριοριιιιοΙ vagy víz/dioxán keverékben, -10...120 °C hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

j) Olyan (1) általános képietű vegyiilclck előállítására, amelyek képletében R₂ adott esetben a 4- vagy 5-hclyzctbcn alkilcsoporttal szubszlituált 4,5-dihidropiridazin-3-on-gyűrű, egy adott esetben a reakciókeverékben képzett (XII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri a fenti jelentésű, R_e hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, W hidrogénatom és W, hidrogénatom vagy

1—3 szénatomos alkilcsoport vagy W és Wj együtt egy további kötést jelent - dekafboxilezünk.

A dekarboxilezést célszerűen megfelelő oldószerben, így metanol/víz, etanol/víz vagy dioxán/víz keverékben és előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten végezzük. Célszerűen úgy jánmk el, hogy egy (ΧΙΪ) általános képietű vegyület megfelelő karbonsavszármazékából, előnyösen egy megfelelő észteréből, így metil-, etil-, ízopropilvagy benzil-észteréből kiindulva, a (XII) általános képletű vegyii'etet hidrolízissel, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében a reakciókeverékben állítjuk elő. A dekarboxilezést azonban oldószer nélkül, melegítéssel is elvégezhetjük.

k) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ egy fent említett oxi-vajsav-észter-csoport, egy (XIII) általános képiéül vegyületet — a képletben R-ι a fenti jelentésű és Y, nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom bázis jelenlétében egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R_a hidrogénatom, R₉ összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, amellett R₈ a CH-csoporttal metioléncsoportot képezhet, és R₁₇ I—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltunk.

A reakciót előnyösen oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát vagy piperidin/piridin keverék jelenlétében — emellett a piperidin/piridin keverék oldó4

196 362 szerként is használható - 0-100 ’C, előnyösen 2050 ’C hőmérsékleten végezzük.

Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz, úgy ezt észterezéssel egy megfelelő alkoxi-karbonil-vegyületté alakíthatjuk.

Az utólagos észterezést célszerűen oldószerben végezzük, például az alkalmazott alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol feleslegében, a savat aktiváló szer, így szulfinil-klorid vagy sósavgáz jelenlétében, 0-180 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén.

Az előállított (1) általános képletű vegyületeket enantiomerjeikre szétválaszthatjuk. így azokat az (I)= általános képletű vegyületeket, amelyek csak egy optikailag aktív centrumot tartalmaznak, önmagában ismert módon [Alinger N. L. und Elich W. L.: „Topics in Stereochemistry”, Vol., 6, Wiley Interscience, 1971] optikai antipódjaikra szétválaszthatjuk, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással vagy a racém vegyülettel sót képező, optikailag aktív anyaggal, elsősorban bázissal végzett reagáltatással, és az így kapott sókeveréknek — például az eltérő oldhatóságok alapján - a diasztereomer sókra való szétválasztásával, amelyekből a szabad antipódok megfelelő szerek hatására felszabadíthatok. Kiváltképpen használatos optikailag aktív bázisok petdául az a-fenil-etil-amin vagy a kinkonidin D és L formái.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben legalább két aszimmetrikus szénatom van, fizikai-kémiai különbségeik alapján önmagában ismert módon, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereonierjeikre szétválaszthatjuk. Egy ily módon kapott enantiomerpárt ezután a fenti módon optikai antipódjaira szétválaszthatunk. Ha például egy (I) általános képletű vegyület két optikailag aktív szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő (RR',SS') és (RS',SR') formákat kapjuk.

Az előállított ríj (I) általános képletű vegyületek - ha ezek karboxiesoportot tartalmaznak - kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal addíciós sóikká, főképpen gyógyszerészeti alkalmazásra, fiziológiásán elviselhető addíciós sóikká alakíthatók. Bázisokként erre a célra számításba vehetők például a nátrium-hidroxid, kálíum-hidroxid, ciklohexii-amin, etanol-amin és trietanol-amin.

A kiindulási anyagokként használt (11)—(XIV) általános kcpletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.

Egy kiindulási anyagként használt (11) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy megfelelő N-acil-amino-indanil-vcgyülctct Fricdcl-Crafts szerint acctiiezünk, majd az acilcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott vegyületet adott esetben ezt követően redukáljuk, hidrolizáljuk és/vagy észterezzük.

A kiindulási anyagokként használt (IV), (V), (VII), (Vili), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő aminovegyületet egy megfelelő szulfonil-halogeniddel reagáitatunk.

Egy kiindulási anyagként használt (XII) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő oxovegyületet hidrazinnal reagáitatunk.

Egy kiindulási anyagként használt (XIII) általános képletű vegyiile Ί úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő acetilvegyülctct ' alogcnezünk.

Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (1) általános képlett vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves bázisokká/ képezett, fiziológiásán elviselhető addíciós sói értél rs farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban trombózis elleni hatásokat és a vérlemezkék agg egációjál gátló hatást mutálnák. Ezenkívül a vegyük ek tromhoxán-aiitagonislák is. Az új (1) általános képletű piridazinonok a foszfodiészterázok gátló hatásuk alapján a tumor-metasztázisok fellépését gátolják.

Példaképpen az alábbi új vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg:

Λ = 4-[2-p-klór-benzolszulfonainido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav, = 4-[2-p-toIuoIszulfonamido-indani-(5)]-4-oxo-vajsav,

C = [2-p-kIór-benzolszuIfonamido-indaniI-(5)]-ecetsav,

L> = 4-[2-p-klói-bcnzolszuUönaniido-indani!-(5)]-vajsav,

E = 6-[2-p-toluolszu!fonamido-indaniI-(5)]-4,5-dihídro-piridazin-3(2H)-on,

F = 6-[2-o-mctoxi-benzolszulfonainido-indanil-(5)}-4,5-dthidro-piridazin-3(2H)-on cs <J = 5-inctil-6-[2-benzolszuironamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on.

Eljárás

A trombocita-aggregációt Born és Cross módszerével [.I. Physiol. 170, 397 (1964)] egészséges kísérleti személyek vérlcmczkékben dús plazmájában mérjük. A koagulálás gátlására a vért 3,14 %-os nátrium-citráttai 1:10 térfogatarányban keverjük.

Kollagénnel indukált aggregádó

A vcrlemezkc-szuszpcnzió optikai sűrűscgcsökkenésének alakulását az aggregációt kiváltó anyag hozzáadása után fotometriásan mérjük és regisztráljuk. A sűrűséggörbe hajlásszögéből következtetünk az aggregáció sebességére. A görbének az a pontja, amelynél a fényáteresztés a legnagyobb, szolgál az optikai sűrűség kiszámításához.

A kollagént lehetőleg kis mennyiségben alkalmazzuk, ele mégis olyan mennyiségben, hogy irreverzibilis lefolyású reakciőgörbét kapjunk. A kísérletekhez a Hormonchemie cég, München kereskedelmi kollagénjét használjuk.

A kollagén hozzáadása előtt a plazmát az anyaggal 10 percig 37 ’C-on inkubáljuk.

A kapott mérőszámokbó) grafikusan kiszámítjuk az EC₅₀-et, ez az az érték, amely az aggregációgátlás vonatkozásában az optikai sűrűséget 50 %-kal megváltoztatja.

A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.

196 362

	Vegyület	EC50 [μιηόΙ/Ι]
	A	0,37
	B	0,5
	C	0,27
	D	0,8
	E	2,85
	1	0,35
	ti	0,25

2. Akut toxicitás

A kísérleti vegyületek akut toxicitását tájékoztatásul 10—10 egérből álló csoportokon egyszeri dózis orális beadása után határoztuk meg (a megfigyelési idő 14 nap). Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.

Vegyület Tájékoztató akut toxicitás

Λ 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

B 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

C 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

D 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

E 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

F 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

G 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás)

Az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető addiciós sóik farmakológiai tulajdonságaik atapján trombo -embóliás megbetegedések, így koszorúér-infarktus, agyi infarktus, úgynevezett átmeneti isémiás rohamok, átmeneti vakság kezelésére cs megelőzésére, érelmeszesedés és metasztázisok megelőzésére alkalmasak.

A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen naponta két-négyszer 0,3-4 mg/kg testsúly, előnyösen 0,3-2 mg/kg testsúly. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva egy vagy több íners szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígítószerre!, például kukoricakcményítövcl, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinilpirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilcnglikol keverékkel, propiénglikollal, cetil-sztearilalkoliollal, karboximclilccllulózzal vagy zsírlarlalmú anyagokkal, így kemény zsiradékkal vagy ezek megfelelő keverékeivel a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká feldolgozhatok.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.

A) példa

4-[2-Amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-tnetiI-észter

1. 4-[2-Acctamido-i»daníl-(5)]-4-oxo-vajsnv ·

500 ml etilén-dikloridban 137,3 g (1,03 mól) vízmentes aluminium-kloridot és 34,2 g (0,34 mól) bo 6 rostyánkősavanhidridet szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben szobahőmérsékleten

54,5 g (0,311 mól) 2-acetamido-indánt adunk. Az elegyet meg 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jeget cs 150 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az etilén-dikloridot vízgőzzel ledesztilláljuk. A vizes oldatból lehűtéskor kikristályosodik a 4-(2-acetamido-indanil-(5)J-4-oxo-vajsav. Tisztítás céljából a savat 2 n nátniim-hidroxidhan feloldjuk, szűrjük és a terméket sósavval ismét kicsapjuk.

Kitermelés: 74,5 g (87 %).

Olvadáspont: 173-177 °C.

IR-spektrum (KBr-ban): 3380 (NH), 1725 + 1680 (CO), 1530 (amid-Il), 1640 (CO) cm-'.

2. 4-((2-Aniino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidroklorid

74.5 g 4-(2-acetiI-amino-indanil-(5)J-4-oxo-vajsavat félig koncentrált sósavval 6 órán át visszafolyatással forralunk. Az elegyet vákuumban hcpároljuk és a maradékot toluollal vízteválaszlón forralva szárítjuk. A viszszamaradó 4-{2-amino-indanií-(5)]-4-oxo-vajsav-hidrokloridot észterezés céljából 600 ml metanolban szuszpendáljuk. A reakcsóelegybe ezután keverés közben telítésig sósavgázt vezetünk, az elegyet lehűtjük és a kivált reakcióterméket leszívatjuk.

Kitermelés: 58,6 g (76,5 %).

Olvadáspontja: 198-200 °C.

Elemi összetétel a C₁₄H_!8C1NO₃ (283,76) képietekre:

Számított: C 59.26, H 6,39, N 4,94, Cl 12,49 %; Talált: C 59,20, H 6,59, N 4,95, Cl 12,63 %.

B) példa

6-(2-Amino-indani!-(5)j-4,5-dihidro-psndazin-3(2H)-on

10,0 g (0,035 mól) 4-{2-amino-iudani!-(5))-4-oxovajsav-metií-észter-hidrokloridhoz jégecetben 8,5 g (0,17 mól) 99 %-os hidrazin-hidrátot adunk és 30 percig forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepárolj ik, a maradékot vízben feloldjuk, és a reakciótermékct rsátriuríi-hídioxiddnl végzett semlegesítéssel kicsapjuk.

Kitermelés: 6,5 g (80 %).

Olvadáspontja bomlás közben: 204—205 °C.

Elemi Összetétel a Cí₃Hi₅N₃O (229,28) képletre:

Számított: C 68,10, H 6,59, N 18,33 %;

Talált: C68.14, H 6,41, N 18,35%.

C) példa [2-Benzolszulfonamido-indansl-(5)]-meti!-keton

29.6 g (0,22 mól) vízmentes alumínium kloridot 250 ml etilén-dikloridban szuszpendálunk és egymás u*án 10,5 g (0,133 mól) acetü-kloridot és 24,2 g

-611

Ι96 362 (0,0885 mól) 2-(benzo!szulfonamido)-indánt adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeget és tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bcpároljuk és a maradékot ciklohcxán/ctil-acctál keverékből titkristályosítjuk, így kapjuk a reakcióterméket.

Kitermelés: 21,8 g (78 %).

Olvadáspontja: 119-121 °C.

MMR-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

CH: multiplett 4,1 ppm, 4 alifás.

H: multiplett 2,6-3,4 ppm, CH₃CO 2,55 ppm.

D) példa

3-Metil-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metíl-észter-hidroklorid

1. 2-Acetamido-5-(2-klór-propionil)-indán g (0,3 mól) vízmentes alumínium-klorid szuszpenziójához. 19,0 g (0,147 mól) 2-klór-propionsav-kloridot, majd 25 g (0,14 mól) 2-acetil-amino-indánt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd jeget és tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bcpárolva kapjuk a reakcióterméket.

Kitermelés: 37 g (100 %). A termék olaj.

Rf-érték = 0,2 (Kieselgel-Polygram lemez; ciklohexán/etil-acetát = 1:1).

2. 3-Metil-4-[2-acetamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav g (0,154 mól) malonsav-dietil-észtert 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 17,8 g (0,154 mól) kálium-terc-butanolátot és amikor az oldat kitisztult, 30 ml dimetil-szulfoxidban oldott 38,7 g (0,14 mól) 2-acetil-amino-5-(2-klór-propionil)-indánt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá és a képződött 2-karbetoxi-3-metíl-4-oxo-4-[2-aceíamido-indanil-(5)]-vajsav-etil-észtert etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bcpárolva a rcakciótermckct mint olajat kapjuk. Ehhez az olajhoz további tisztítás nélkül 160 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk és szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Körülbelül 5 óra múlva tiszta oldat képződik. Ezt metilén-dikloriddal mossuk és a 2-karboxi~3-metil-4-oxo-4-[2-acctamido-indanil-(5)]-vajsavat sósavval kicsapjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, bepárlás után mint olajat kapjuk. Kitermelés: 46,6 g (99,8 %).

Rf-érték: 0,1 (Kieselgél-Polygram lemezek; futtatószer: etil-acetát).

Ezt az olajat dekarboxilezcs céljából 40 ml dictilénglikol-dimetil-éterrel keverjük és 1,5 órán át 120— 140 °C-on melegítjük, eközben erélyes széndioxidfejlődés lép fel. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, nátrium-dikforiddal mossuk és a 3-metil-4-[2-acetamido-jndani!-(5)]-4-oxo-vajsavat mint.lassan megdermedő olajat kicsapjuk.

Kitermelés: 31 g (77 %).

3. 3-M ril-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidroklorid

Az acetil-intino-csoport liidrolizálásn céljából a fenti vegyüld 31 g mennyiségét 8 órán át 120 ml felig koncentrált sós: /val forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és r visszamaradó 3-metiI-4-oxo-4-[2-amino-indanil-(5)j-vrjsav-hidrokloridot szárítjuk. A szárított anyagot 400 ni metanolban feloldjuk, majd telítésig sósavgázt vezetünk az oldatba és éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióslegyet vákuumban bcpároljuk, és a maradékot 250 g i wasavgélen, kloroform/mctanol (96:4) futtatószerrel k’-rmatograláljuk. így kristályos 3-metil- 4- [2 - amino - indanil- (5)] -4 -oxo - vajsav - metilészter-hidrokloridot l apunk.

Kitermelés: 15,5 g (43%).

Olvadáspontja: 169-173 C.

Elemi összetétel a Ci5H₁₉NO₃HCl (257,78) képletre:

Számított: C 60,50, H 6,77, N 4,70, Cl 11,91 %; Talált: C 60,70, H 6,55, N4,81, Cl 12,07%.

E) példa

2-Benzolszuifonamido-indán

100 ml dioxánban oldott 20 g (0,118 mól) 2-amino-indán-hidroklorid alá 180 ml félig telített kálitim-knrbonál-oldalot rétegzünk, majd erélyes keverés közben 26,0 g (0,142 mól) benzolszulfonsav-kloridot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át ke^verjük, a kivált sóról leszívatjuk és a reakcióterméket a dioxán-fázisból izoláljuk. A terméket 150 ml ciklohexánból és 30 ml etil-acetátból átkristályositjuk.

Kitermelés: 27,5 g (85,2 %).

Olvadáspontja: 101-102 °C.

A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2-(p-Klór-bcnzolszulfonamido)-indán

Kitermelés: 71 %.

Olvadáspontja: 151-142 °C.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1160 + 1340 (SO₂) cm^-'.

2-(o-Toluolszulfonamido)-indán

Kitermelés: 86 %.

Olvadáspontja: 72-74 °C.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1155 + 1330 (SO₂) cm^-'.

F) példa

4-|2-Amino-indanil-(5)J-VÍtjsav-mctil-cszter 15 g (52,8 mmól) 4-[2-amíno-indanil-(5)]-4-oxo7

-713

196 362

-vajsav-metil-észterhez 200 ml jégecetben 3 ml perklórsavat és 3 g 10 %-os palládium/szén katalizátort adunk és 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrietet bcpároljuk, a maradékhoz nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az előállítani kívánt terméket, mint olajat. Kitermelés: 9 g (73 %).

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-Polygram lemezek a Merck cégtől; toluol/dioxán/mefanol/ammóniuni-hidroxid = = 20:50:20:10).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

2840 (OCH₃, 1735 (CO) cm’.

MMM-spektrum (CDCJ₃, CD₃0D):

CH: multiplett, 3,7 ppm, 10 alifás;

II: multiplett 1,7-3,4 ppm;

OCH₃: 3,6 ppm.

G) példa [2-Acetamido-indanil-(5)]-metil-keton g (0,51 mól) vízmentes ahunínium-kloridot 350 mi etilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 24,4 g (0,31 mól) acetil-kloridot és ezt követően 35,5 g (0,20 mól) 2-acetamido-indánt adunk. Eközben a reakcióhőmérséklet körülbelül 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet meg 3 órán át keverjük, jeget és tömény sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Kitermelés: 42,0 g (96 %).

Egy mintát izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja: 143-145 °C.

Elemi összetétel a C_i3Hi₅NO₂ (217,27) képletre:

Számított: C 71,87, H 6,96, N 6,45 %;

Talált: C 71,81, H 6,67, N6,56%.

H) példa [2-Amino-indanil-(5)J-ccctsav-mct il-észter

23,6 g (0,108 mól) [2-acetamido-indanil-(5)]-metil-ketont, 5,45 g (0,17 mól) ként és 22 g (0,25 mól) morfolint 6,5 órán át forralunk. Az elegyet lehűtjük és etil-acetátot adunk hozzá. A [2-acetamido-índanil-(5)]-ecetsav-tiomorfolid kristályosán képződik, ezt izopropanolból kristályosítva tisztítjuk.

Kitermelés: 29,7 g (86 %).

Olvadáspontja: 171—174 ^aC.

A fenti tiomorfolidot 37 g (0,56 mól) kálium-hidroxiddal 50 ml víz és 50 ml etanol keverékében 16 órán át forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz feleslegben sósavat adunk és újra szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a kálium-kloridból leszivatjuk és a szűrletbe telítésig sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A [2-amino-indaniI-(5)J-ccetsav-metil-észter hidrokloridját acetonnal és éterre! keverjük és leszívatjuk.

Kitermelés: 13,9 g (62 %).

Olvadáspontja: 120-125 °C.

Elemi összetétel a Ci₂H_leCINO₂ (241,72) képletre:

Számított: Cl 14,67, N 5,79 %;

Talált: Cl 14,65, N5,87%.

1) példa

2-[2-Amino-indanil-(5)]-propionsav-metil-észter-hidroklorid

a) l - [2- Acetamido-indani!-(5)]-1 -etanol g (0,11 mmól) [2-Acetamido-indanil-(5)]-metiIketonhoz )G) példa szerinti) 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 25 ml vízben oldott 4,6 g (0,12 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2,5 óra múlva vákuumban bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A reakcióterméket metilén-diklór/metanol 9:1 arányú keverékével extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

Kitermelés: 18,6 g (77 %).

Olvadáspontja: 127-129 °C).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3610 (OH), 1670 és 1510 (CONH) cm¹.

b) l-(2-Acelamido-indanil-(5)]-l-kIór-etán g (0,11 mól) l-[2-acetamido-indanil-(5))-l-etanolt 280 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk és lassan 15 g (0,12 mól) szulfinil-kloridot adunk hozzá. Ekkor tiszta oldat képződik. Ezt 1 órán át telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva savmentesítjük. Az elegyet szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az előállítani kívánt reakcióterméket.

Kitermelés: 26,1 g (97 %).

Olvadáspontja: 102-104 °C.

Elemi összetétel a C,₃H,₆CINO (237,73) képletre:

Számított: C 65,68. H 6,78, N 5,89, Cl 14,91 %; Talált: C 65,72, H 6,48, N 6,23, Cl 14,68 %.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3440 (NH), 1670 és 1510 (CONH) cm¹.

c) 2-[2-Acetamído-indanil-(5)]-í-propionsav-nilríl

13,3 g (0,056 mól) l-[2-acetamído-indam!-(5)]-l -klór-etánt 3,3 g (0.067 mól) nátrium-cianiddal 45 ml dimetil-szulfoxidban 7 órán át 70 °C-on melegítünk. Az elegyhez 200 ml vizet adunk és etil-acctái>'al extraliáljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bcpároljuk.

Kitermelés: 9,3 g (73 %). A termék olaj.

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-Polygram SIL G/tlV lemezek a Macherey-Nagel, Diiren cégtől; a futtatószer etilén-diklorid/izopropanol 9:1 arányú keveréke.

-815

196 362

d) 2-l2-Aintno-indanÍ1-(5)bpropionsav-mctil-észter-hidrokloríd

12,5 g (0,05 mól) 2-[2-acetamido-indanil-(5)j-propionsav-nitril 150 ml metanollal készített oldatát sósavgázzal telítjük, majd 40 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, így kristályos anyag marad vissza.

Kitermelés: 10,0 g (79 %).

IR-spektrum (KBr-ban): 1730 (észter-CO) cm^-1.

K) példa [2-p-ToIuolszulfonamido-indanil-(5)]-klór-metil-keton

a) 2-p-Toluolszulfonamido-indán

A terméket az E) példa szerint állítjuk elő 2-amino-indán-hidrokloridból és p-toluolszulfokloridból.

Kitermelés: 90 %.

Olvadáspontja: 130—132 °C (etil-acetát/ciklohexánbói).

b) [2-p-Toluolszulfonamido-indanil-(5)]-klór-metil-keton

25,4 g (0,19 mól) vízmentes alumínium-kloridot 80 ml etilén-díkloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 11,1 g (0,095 mói) kiór-acetil-kloridot, majd

22,8 g (0,079 mól) 2-p-toluolszulfonamido-indánt adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez jeget és sósavat adunk, a reakcióterméket a szerves fázisból izoláljuk és etil-acetát/ciklohexán keverékből átkristályositjuk.

Kitermelés: 23,5 g (31,4 %).

Olvadáspontja: 132-134 °C.

Elemi összetétel a C_leH_1gClNO₃S (363,86) képletre:

Számított:

C 59,42, H 4,99, N 3,85, Cl 9,74, S8,81%;

Talált:

C 59,22, H 4,86, N 3,58, Cl 10,00, S9,03%.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyüietet is, [2-p-Klór-benzolszuIfonamido-indanil-(5)j-klór-mctil-keton

Kitermelés: 91 %.

Olvadáspontja: 167-170 °C (etilén-dikloridból).

1. példa

4-(2-Benzolszu!fonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter

6,4 g (22,5 mmól) 4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metií-észter-hidrokíoridot 35 ml piridinben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5,0 g (25 mmól) benzolszulfonsav-kloridol, majd 2,7 g (27 mmói) trietii-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, sósavat adunk hozzá és a reakcióterméket etil-acetáttal kirázzuk. A terméket 350 g kovasavgélen, ciklohexán/etii-acetát 1:1 arányú keverékével tisztítjuk.

Kitermelés: 8,6 g (99 %). A termék olaj.

Rf-értéke: 0,4 (Kieselgel-Polygram lemezek; ciklohexán/etil-acetát 1:1).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1735 (észter-CO), 1680 (keton-CO), 1155 + 1340 (SO₂) cm-¹.

MMR-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

CH és 8 alifás H mint multiplett 4,1, illetve 2,63,4 ppm; OCH₃ 3,7 ppm.

2. példa

4-(2-BenzolszuIfonamido-indanil-(5)J-4-oxo-vajsav

8,3 g (21,4 mól) 4-[2-benzoUzulfonatnido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-meti!~észterhez 20 ml etanolban

2,7 ml 15 n nátrium-hidroxidot adunk és 2 órán át forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a reakcióterméket sósavval kicsapjuk. A terméket etil-acetát/diizopropil-éter keverékéből kristályosítjuk.

Kitermelés: 6,4 g (80 %).

Olvadáspontja: 134-136 °C.

Elemi összetétel a C,₉H,₉NO₅S (373,43) képletre:

Számított: C 61,11, H5,13, N 3,75, S8,59%; Talált: C 61,20, H 5,37, N 3,76, S8,81%.

3. példa

4-[2-p- Fluor-benzolszulfonamido-indaniI-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyüietet az 1. példa szerint állítjuk elő 4-(2-amino-indanií-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-ész ter-hidrokioridbói és p-fiuor-benzoiszulfonsav-kloridból piridinben és trietil-aminban.

Kitermelés: 80 %.

Olvadáspontja: 130-132 °C (ciklohexán/etil-acetát

1:1 arányú keverékéből).

Elemi összetétel a C₂₀fl₂₀KNOsS (405,45) képletre:

Számított: C 59,25, H4,97, N 3,45, S7,91%; Talált: C50,01, H5.10, N 3,39, S8,16%.

4. példa

4-[2-p-Fluor-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyüietet a 2. példa szerint állítjuk elő 4-[2-p-fIuor-benzoIszulfonamido-indanil-(5)]-49

-917

196 362

-oxo-vnjsav-metíl-észterből, nátrium-hidroxiddal végzőit hidrolízissel.

Kitermelés: 75 %.

A termék izopropanolból két módosulatban kristályosodik ki, amelyek olvadáspontja 133-135 °C cs 174-176 C.

Elemi összetétel a, 0₎₉ll,₈I NO₅S (391,42) képletre: Számított: C 58,30, H 4,64, N 3,58, S 8,19 %; a 133—135 °C olvadáspontú anyagé:

talált: 058,02, H 4,60, N 3,56, S8,2I%;

a 174-176 °C olvadáspontú anyagé:

talált: C 58,33, H 4,68, N 3,63, S8,4l%.

5. példa

4-(2-p-Toluolsziilfon:imiilo-ind!i!iil-(5)J-4-oxo-vajsav-metil-észter

6,0 g (21,1 mmól) 4-[2-amino-indani!-(5)]-4-oxo-vajsav-mctil-cszler-hidrokloridot 60 ml kloroformban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5,0 g (25,3 mmól) p-toluolszullonsav-kloridol adunk. Λζ elegyhez erélyes keverés közben 5,1 g (50 mmól) trietil-amint csepegtetünk, eközben tiszta oldat képződik. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hágyjuk, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, a kloroformos oldatot bepótoljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 7,1 g (84 %).

Olvadáspontja: 108-110 °C.

Elemi összetétel a C₂|H₂₃NO₅S (401,48) képletre:

Számított: C 62,83, H 5,77, N 3,49, S 7,99 %; Talált: C 62,70, 11 5,70, N 3,45, 8 7,80 %.

(5. példa

4-[2-p-Toluolsz.ulfonnmido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 4-[2-p-toluolszuIfonanndo-indaml-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 72 %.

A termék etil-acetátból két módosulatban kristályosodik, 143-145 °C é.s 161-163 °C olvadáspontokkal. Elemi összetétel a C₂₀H₂₁NO₅S (487,46) képletre: Számított: C 62,20, H 5,46, N 3,62, S8,27%;

a 143—145 °C olvadáspontéi anyagé:

talált: 0 62,24, 115,29, N 3,56, S8,37%;

a 161-163 °C olvadáspontú anyagé:

íalált: 0 62,30, H 5,29, N 3,64, S8,37%.

7. példa

4-I2-o-Mctoxi-bcnzolszulíoitamido-indanil-(5)J-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa sz.erint állítjuk éléi 4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-mctil-csztcr-hidrokloi itlból és o-metoxi-bcii/olsziillonsav-bromidból kloioloi inban, trietil-amin jelenlétében.

Kitermelés: 90 %.

Olvadáspontja: 115-119 °C.

MMR-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

OH és 8 alifás 11 mint multiplett: 4,1, illetve 2,63,4 ppm; kei OC1I₃ 3,7 és 3,9 ppm.

(5. példa

4-l2-o-Mcloxi-benzoIszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cim szerinti vegyületei a 2. példa szerint állítjuk elő 4-[2-o-metoxi~bcnzolszullonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metii-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 59 %.

Olvadáspontja: 148-150 ‘C (ctilcn-diklorid/diizopropil-éter keverékéből).

Elemi összetétel a C₂oH₂,N0₆S (403,46) képletre:

Számított: 0 59,54, H 5,25, N 3,47, S 7,95 %. Talált: 0 59,70, H 5,24, N 3,39, 8 8,18%.

9. példa

4-[2-p-Meíoxi-benzo!szulfonamido-indani!~(5)J-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk éléi 4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter- hidrokloridból ás p-nietoxi-bcn7.olszulfonsav-kloridI ól kloroformban, trietil-amin jelenlétében.

Kitermelés: 86 %.

Olvadáspontja: 101-103 C (metanolból).

L.lemi összetétel a O₂iU₂3NÜ₆S (417,48) képletre:

Számított: C60,42, H 5,55, N 3,36, S 7,68 %. Talált: 0 60,30, H 5,47, N 3,52, S 7,90 %.

10. példa

4-[2-p-Metoxi-benzoIszu!fonamido-indanil-(5)j-4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 4-(2-p-metoxi-benzolszulloiianúdo-indar>il-{5)]-4-oxo-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

-1019

196 362

Kitermelés: 90 %.

Olvadáspontja: 131-133 °C (etilén-dikloridból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₁NO_eS (403,46) képletre:

Számított: C 59,54, H 5,25, N 3,47, S 7,95 %. Talált: C 59,25, H5,40, N3,38, S7,86%.

11. példa

3-Metil-4-[2-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 3-metiI-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidrokloridból és benzolszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 98 %. A termék olaj.

Rf-értéke: 0,8 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

Elemi összetétel a C₂₁H₂₃NO₅S (401,48) képletre:

Számított: C 62,83, 115,77, N 3,49, S 7,99 %. Talált: C 62,52, H 5,67, N 3,60, S 7,98 %.

MMR-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

CH és CH(CH₃) multiplett: 4,0 ppm;

alifás H, multiplett: 2,2-3,4 ppm;

CH₃ dublett: 1,15 ppm.

12. példa

3-Metil-4-[2-benzoIszulfonami<lo-indanil-(5)j-4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 3-metil-4-[2-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 36 %.

Olvadáspontja: 101-103 °C.

Elemi összetétel a C₂₀II₂iNO₅S (387,46) képletre:

Számított: N 3,62, S 8,27 %.

Talált: N 3,40, S 8,04 %.

13. példa

3-Metil-4-[2-p-fluor-benzolszulsonamido-indanil-(3)J-4-oxo-vajsav-metíl-észter

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 3-metil-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidrokloridból és p-fluor-benzolszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 98 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,7 (Polygram-Kieseígel lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

Elemi -összetétel a C₎₈lf₍₈ENO_sS (391,42) képletre:

Számított: C 58,30, H 4,64, N 3,58, S 8,19 %. Talált: C 58,33, H 4,68, N 3,63, S 8,41 %.

M[v R-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

Cl és CH(CH₃) multiplett: 4,0 ppm; 6 ' lifás H multiplett: 2,2-3,4 ppm; OiJI₃: 3,65 ppm.

14. példa

3-Mel' -4-[2-p-lluor-bcnzolsztillbnamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav

A cí ί szerinti vegyületet a 2, példa szerint állítjuk elő 3 netil-4-(2-p-fluor-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4 oxo-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxidból végett hidrolízissel.

Kitérnie cs: 96 %.

Olvadáspontja: 155—157 °C (toluol/etil-acetát keverékéből).

Elemi összetétel a C₂oH₂₀FN0₅S (405,45) képletre:

Számított: C 59,25. 11 4,97, N 3,45, S7,9I%. laláll: C 59,00, H5,14, N 3,36, S8,17%.

15. példa

3-Mclil-4-[2-p-loluolsziilfonamido-indanÍI-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 3-metiI-4-[2-amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észter-hidrokloridból és p-toluolszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 70 %.

Olvadáspontja: 112-115 °C (diizopropil-éter és etil-acetát [100:5} keverékéből).

Elemi összetétel a C₂₂H₂₅NOsS (415,51) képletre:

Számított: C 63,60, H 6,06, N 3,37, S 7,72 %. Talált: C 63,32, H 5,97, N 3,49, S 7,54 %.

16. példa

3-Metil-4-[2-p-toluoIszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 3-metil-4-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 73 %.

Olvadáspontja: 137-139 °C (toluol/etil-acetát keverékéből).

Elemi összetétel a C₂iH₂₃NO₅S (401,48) képletre:

Számított: C 62,83, H 5,77, N 3,49, S 7,99 %. Talált: C 63,00, H 5,68, N 3,47, S8.04%.

-1121

196 362

17. példa

4-[2-p-Klór-benzolszuIfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav

38,5 g (0,289 mól) vízmentes alumínium-kloiidot és

12,4 g (0,124 mól) borostyánkősav-anhidridet 250 ml etilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 25,4 g (0,082 mól) 2-p-klór-benzol-szullönamido-indánt adunk. Ekkor tiszta oldat képződik. Az oldathoz 3 óra múlva jeget és sósavat adunk, és a reakcióterméket izoláljuk a szerves fázisból. A terméket jégecetből átkristályositjuk.

Kitermelés: 13,8 g (41 %).

Olvadáspontja: 148—150 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H,₈CINO₅S (407,87) képletre:

Számított: C 55,95, H 4,45, N 3,43, Cl 8,69 S 7,86 %. Taiált: C 55,91, H 4,37, N 3,51, Cl 8,90, S 7,79 %.

18. példa

4-[2-o-Toluolszulfonamido-indanil-(5)]4-oxo-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő 2-(o-toluolszuIfonamido)-indánból és borostyánkősavanhidridből.

• Kitermelés: 40 %.

Olvadáspontja: 110-112 °C (ciklohexán/etil-acetát keverékéből).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₁NO₅S (387,46) képletre:

Számított: C 62,00, H 5,46, N 3,62, S 8,28 %. Talált: C62.17, H5,61, N3,53, S8,41%.

I9. példa

4-[2-o-Toluolszulfonamido-indanil-(5)J-4-oxo-vajsav-mctil-észter

42,7 g (0,1 mól) 4-[2-o-toluoIszulfonamido-indanil(5)]-4-oxo-vajsavhoz 100 ml metanolban -45 °C-on

17,9 g (0,15 mól) szulfinil-kloridot adunk. Az elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélcn, ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével kromatografáljuk. A 0,6 Rf-értékű frakciókat (KieselgelPolygram lemezek, ciklohexán/etil-acetát = 1:1) egyesítjük és bepároljuk. A reakcióterméket mint olajat kapjuk.

Kitermelés: 23 g (57 %).

Elemi összetétel a C₂₁H₂₃NO_sS (401,48) képletre:

Számított: N 3,49, S7,99%.

Talált: N3,31, S 7,93 %.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3370 (NH), 1735 (észter-CO), 1675 (keton-CO),

1160 + 1330 (SO₂) cm“'.

20. példa

4-[2-Benzolszulfonamido-indaniI-(5)]-4-oxó-vajsav

Λ cím szerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő 2-benzolszulfonamido-indánból és borostyánkősav-anhidridből.

Kitermelés: 38 %.

Olvadáspontja: 131—134 °C (diizopropil-éterből).

Elemi összetétel a C₁₉H₁₉NO_sS (373,43) képletre:

Számított: C 61,11, H5,13, N 3,75, S8,59%. Talált: C 61,20, H5,37, N 3,76, S8,81%.

21. példa

6-[2-p-Fluor-benzolszi>lfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on

2,9 g (12,6 mmól) 6-(2-amino-indanil-(5)J-4,5-diIiidro-piridazin-3(2H)-ont 30 ml dioxán és 10 ml aceton keverékében feloldunk, és az oldathoz 1,42 g (14 mmól) trietil-amint és 2,8 g p-fluor-benzolszulfonsav-kloridot adunk. Két óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a reakcióterméket leszivatjuk és jégecetből átkristályositjuk.

Kitermelés: 72 %.

Olvadáspontja: 209-211 ^CC.

Elemi összetétel a C₁₉H,_eFN₃O₃S (387,43) képletre:

Számított: C 58,90, H 4,68, N 10,85, S8,28%. Talált: C 58,76, H4,71, N 10,72, S8,59%.

22. példa

6-[2-p-ToluoIszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on

Λ cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő 6 - (2 - amino - inda ni I - (5)] - 4,5 - dihidropiridazin -3(2H)-onból és p-toluolszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 90 %.

Olvadáspontja: 185-187 °C (n-propanolból).

Elemi összetétel a C₂₀H_2tW₃O₃S (383,47) képletre:

Számított: C 62,64, H 5,52, N 10,96, S 8,36 %. Talált: C 62,70, H 5,64, N 10,92, S8,31%.

23. példa

6-[2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)J-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on

3,0 g (8 mmól) 4-[2-benzo!szulfonamido-indanií-5)]-4-oxo-vajsavat és 0,53 g (10,4 mmól) 99 %-os hidrazin-hidrátot 12 ml jcgccctben 3 órán át forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, nátrium-karbonát-oldattal semíege-1223

196 362 sítjük, a reakcióterméket leszívatjuk és n-propanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2,7 g (91 %).

Olvadáspontja: 178-180 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₁₉N₃O₃S (369,44) képletre:

Számított: C 61,77, H 5,18, N 11,37, S 8,68 %. Talált: C 61,74, H 5,37, NI 1,21, S 8,95 %.

24. példa

6-[2-p-Klór-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5 -dihidropiridazin-3 -(2 H)-on

A cím szerinti vegyületet a 23. példa szerint állítjuk elő 4 - (2 -p - klór -bcnzolszulfonamido - indán il - (5)] -4-oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból jégecetben.

Kitermelés: 38 %.

Olvadáspontja: 204—206 °C (n-propanolból).

Elemi összetétel a Ct₉H,_eCIN₃O₃S (403,89) képletre:

Számított: C 56,50, H 4,49, N 10,40, Cl 8,78, S 7,94 %. Talált: C 56,50, H 4,56, N 10,29, Cl 8,64, S 7,82 %.

25. példa

6-[2-o-Mctoxi-benzolszuIlbnamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on

A cím szerinti vegyületet a 23. példa szerint állítjuk elő 4 -[2-Ο - metoxi - bcnzolszulfonamido - indanil - (5)] -4-oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból jégecetben. Kitermelés: 63 %.

Olvadáspontja: 224—227 °C (etilén-dikloridból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₁N₃O₄S (399,47) képletre:

Számított: C 60,14, H 5,30, N 10,52, S 8,03 %. Talált: C 59,96, H 5,25, N 10,74, S 7,95 %.

26. példa

6-[2-p-Metoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on

5,0 g (12 mmól) 4-[2-p-metoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-metil-észtert és 3,0 g (60 mmól) 99 %-os hidrazin-hidrátot 25 ml jégecetben 30 percig forralunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a reakcióterméket leszívatjuk és n-propanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 4,3 g (90 %). Op.: 192-193 °C.

Elemi összetétel a C₂₀H₂₁N₃O₄S (399,47) képletre:

Számított: C 60,14, H 5,30, N 10,52, S 8,03 %. Talált: C 59,91, H 5,17, N 10,82, S 8,06 %.

27. példa

6-[2-o-Toluolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on

A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerint állítjuk elő 4 - [2 - o - toluolszulfonamido - indanil - (5)J - 4 - oxo-vajsav-metil-észterből és hidrazin-hidrátból jégecetben.

Kitermelés: 26 %.

Olvadáspontja: 191—193 °C (n-propanolból).

Elemi összetétel a C₂oH₂₁N₃0₃S (383,47) képletre:

Számított: C 62,64, H 5,52, N 10,96, S 8,36 %. Talált: C 62,95, H 5,30, N 10,80, S 8,43 %.

28. példa

5-MetiI-6-[2-benzolszulfonamido-indaniI-(5)J-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on

A cím szerinti vegyületet a 23. példa szerint állítjuk elő 3-metil-4-[2-bcnzols7.uIfananiido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból jégecetben.

Kitermelés: 80 %.

Olvadáspontja: 196-198 °C (n-propanolból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂iN₃O₃S (383,47) képletre:

Számított: C 62,64, 115,52, N 10,96, S 8,36 %. Talált: C 62,80, H 5,49, N 11,16, S 8,49 %.

29. példa

5-Metil-6-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on

A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerint állítjuk elő 3 - metil -4 - [2-p - toluolszulfonamido - indanil -(5)] -4-oxo-vajsavból és hidrazin-hidrátból jégecetben.

Kitermelés: 83 %.

Olvadáspontja: 204-207 °C (n-propanolból).

Elemi összetétel a C₂₍H₂₃N₃O₃S (397,50) képletre:

Számított: C 63,46, H 5,83, N 10,57, S 8,07 %. Talált: C 63,80, H 5,92, N 10,48, S 8,01 %.

30. példa [2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-karbonsav

8,5 g (0,214 mól) nátrium-hidroxidot 85 ml vízben feloldunk, az oldathoz —10 ’C-on 12,5 g (0,0795 mól) brómot, majd erélyes keverés közben 20 ml dioxánban oldott 5 g (0,015 mól) [2-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-metil-ketont adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a bróm feleslegét nátrium-hidrogén-szulfit hozzáadásával elbontjuk, a lúgos fázist éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és a reakcióterméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Az

-1325

196 362 extraktumot bcpároljuk, így 5,3 g gyantás anyagot kapunk, amit először jégecetből, majd metanol/víz keverékéből átkristályositunk.

Kitermelés: 1,42 g (37%).

Olvadáspontja: 180—182 °C.

Elemi összetétel a C1BH15NO4S (317,36) képletre:

Számított: C 60,55, 114,76, N4,41, S 10,10%. Talált: C 60,60, H 4,58, N 4,38, S 10,23 %.

31. példa [2-Benzolszulfonamido-tndanil-(5)]-ecetsav

8,3 g (26 mmól) [2-benzoIszu!fonamido-indaniI-(5)]-metil-ketont, 2,1 g (65 mmól) ként és 5,7 g (65 mmól) morfolint 2 órán át 135 °C-on melegítünk. Ezután az elegyhez jeget és sósavat adunk és a [2-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-tiomorfolidot ctit-acetáttal extraháljuk. Tisztítás céljából a terméket kovasavgélen, etilén-diklorid/etil-acetát 8:2 arányú keverékével kromatografáljuk, így 10,6 g (97 %) anyagot kapunk, mint gyantát. Ezt 10 g kálium-hidroxiddal 100 ml víz és 40 ml etanol keverékében 25 órán át visszafolyatással melegítjük. Λ reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a lúgos fázist metilén-dikloriddal mossuk, és a reakcióterméket sósavval kicsapjuk. A terméket izopropanolból és etil-acetát/diizopropil-éter keverékéből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 3,0 g (34 %).

Olvadáspontja: 109—111 °C.

Elemi összetétel a C,zH,₇NO₄S (331,39) képletre:

Számított: C 61,62, H5,17, N 4,23, S 9,68 %. Talált: C 61,65, H 5,30, N 4,16, . S 9,55 %.

32. példa

3-[2-Benzolszulfonamido-indaniI-(5)J-krotonsav-etil-észter

8,3 g (26,3 mmól) [2-benzolszulfonainido-indanil-(5)]-metil-kelon és 7,4 g (33 mmól) foszfono-ecetsav-trietil-észtcr 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,5 g (65,5 mmól) kálium-terc-butanolátot adunk és a reakcióelegyet 11 órán át 60°C-on tartjuk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. A terméket tisztítás céljából kovasavgélen, cíklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével kromatografáljuk.

Kitermelés: 9,1 g (90 %). A termék olaj.

Rf-érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek; ciklohexán/etil-acetát futtatószer).

33. példa

3-(2-Bcnzolszulfonamido-indaniI-(5)]-krotonsav

9,1 g (23,6 mmól) 3-[2-benzolszuIfonamido-indanil(5)]-krotonsav-etil-észíerhez 100 ml etanolban 3,4 ml n nátriunt-hidroxidol adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Kihűléskor a nátriumsó kiválik. Ezt leszívatjuk és vízben feloldjuk, sósavat adunk az oldathoz, ekkor a szabad sav kiválik, amit izopropanolból átkristályosítunk.

Kitermelés.· 2,1 g (25 %).

Olvadáspontja: 159—161 C.

Elemi összetétel a CisH_t9NO₄S (357,43) képletre:

Számított: C 63,85, H 5,36, N 3,92, S 8,97 %. Talált: C 64,03, H 5,37, N 3,76, S 8,82 %.

MMR-spcktrum (CDCI₃-CD₃OD):

olefines H: 6,15 ppm, CH₃: 2,55, CH és 4 alifás H: multiplett: 4,1, illetve 2,6-3,4 ppm.

34. példa

3-[2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav-metil-észtcr

3,2 g (8,95 mmól) 3-[2-benzoIszuIfonamido-indanil-(5)J-krotonsavat 50 ml dioxánban Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A reakciókeveréket megszűrjük, a szürletet bcpároljuk, a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk és -50 °C-on 1,5 ml szulfinil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ismét bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etilén-dikloriddal kromatografáljuk. A 0,6 Rf-értékű frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 2,4 g (72 %).

MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD):

CH és 7 alifás H mint multiplettek: 4,0, illetve 2,43.4 ppm; CH₃ = dublett: 1,15 ppm.

35. példa

3-[2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav

2.4 g 3-[2-benzo!szulfonamido-indani!-(5)]-vajsav-inetil-észtert 10 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 2 ml 15 n nátrium-hidroxidot adunk és 1 órás forralással elszappanositjuk. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és a szabad sósav hozzáadásával mint habos anyagot kicsapjuk.

Kitermelés: 2,0 g (87 %).

Olvadáspontja: 40 °C lelett.

Elemi összetétel a C,₉H2,NO₄S (359,45) képletre:

Számított: C 63,49, H 5,89, N 3,90, S 8,92 %. Talált: C 63,88, H 6,01, N 3,83, S 8,66 %.

36. példa

3-[2-BenzoIszulfonamido-indanii-(5)]-vajsav-metil-észíer

4,7 g (12,5 mmól) 4-[2-benzolszulfonaroido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsavhoz 60 ml jégecetben 3 ml perklór-1427

196 362 savat és 1 g 10 %-os palládium/szén katalizátort adunk és 50 °C-on, 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a reakcióterméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot 20 mi metanolban feloldjuk és -50 °C-on 2 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd ismét bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etilén-diklorid/metanol 98:2 arányú keverékével kromatografáljuk. A 0,7 Rf-értékű frakciókat (KieselgelPolygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5) egyesítjük és bepároljuk.

Kitermelés: 1,4 g (30%).

37. példa

4-[2-BenzoIszulfonamido-indaniI-(5)]-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 35. példa szerint állítjuk elő 4-[2-bcnzolszulfonamido-indanil-(5)l-vajsítv-inctil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 81 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-Polygram lemezek; ciklohexán/etil-acctát = 1:1 futtatószer).

MMR-spektrum (CDCI₃-CD₃OD):

CH és 10 alifás H mint multiplettek: 4,1, illetve

1,8-3,3 ppm.

38. példa

4-[2-p-Klór-benzolszulfonamido-indanil-(5)j-vajsav-metil-észter

2,8 g (12 mmól) 4-[2-amtno-indanil-(5)]-vajsav-metil-észterhez 40 ml kloroformban 1,6 g (16 mmól) trietil-amint, majd 3,2 g (14,4 mmól) p-klór-bcnzolszulfonsav-kloridot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá, a kloroformos fázist bepároljuk, és a reakcióterméket kovasavgélen kloroformmal kromatografálva tisztítjuk.

Kitermelés: 4,0 g (81,7 %). A termék olaj.

Rf-érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek a Merck cégtől; ciklohexán/ctil-acctát = 1:1 lüttatószcr). IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 2840 (OCH₃), 1735 (észter-CO),

1160 + 1340 (SO₂) cm-¹.

Olvadáspont: 82-85 °C (metanolból).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₂CINO₄S (407,91) képletre:

Számított: C 58,89, H 5,43, N 3,43, Cl 8,69, S 7,86 %. Talált: C 58,67, H 5,18, N 3,35, Cl 8,76, S 7,98 %.

39. példa

4-[2-p-Klór-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 35. példa szerint állítjuk elő 4-{2-p-klór-benzolszulfonamÍdo-Índanil-(5)]-vajsav- tclil-észterbőf, nátrium-hidroxiddal végzett hidroItziss.l.

Kiterrelés: 72 %.

Olvad :spontja: 131-133 °C (etil-acetát/diizopropil-éte · keverékből).

Elemi összetétel a Cj₉H₂₀CINO₄S (393,88) képletre:

Számítol : C 57,94, H 5,12, Ν 3,56, Cl 9,00, S 8,14 %. Talált: C 57,65, H 5,33, N 3,59, Cl 9,06, S 8,22 %.

példa

4-(2-p-To!uolszulfonamido-indanil-(5)J-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 4 - (2 - amino - indanil - (5)] - vajsav - metil - észterből p-toluoiszulfonsav-kloriddal.

Kitermelés: 69 %.

Olvadáspontja: 97-99 °C (diizopropil-éterből).

Elemi összetétel a C₂iH₂₅NO₄S (387,49) képletre:

Számított: C 65,09, H 6,50, N3,6I, S 8,27 %. Talált: C 64,90, 116,65, N3.51, S8,18%.

41. példa

4-[2-p-ToluolszuIfonamido-indanil-(5)]-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 35 példa szerint állítjuk elő 4-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 67 %.

Olvadáspontja: 130—132 °C (etil-acetát/diizopropil-éter keverékből).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₃NO₄S (373,47) képletre:

Számított: C 64,32, H6,21, N 3,75, S 8,58 %. Talált: C 64,40, H6,41, N 3,65, S 8,53 %.

42. példa

4-{2-o-Toluolszulfonamido-indanil-(5)J-vajsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 4-[2-amino-indanil-(5)]-vajsav-mctil-észterből és o-toluolszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 82 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek a Merck cégtől; ciklohexán/etil-acetát = 1:1 futtatószer).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3370 (NH), 1735 (észter-CO), 1160 és 1335 <SO₂) cm^-1.

-1529

196 36 ?

ά ι-

43. példa

4-[2-o-Tofuolszulfonamido-indaniI-(5)J-vajsav

A cím szerinti vegyületet a 35. példa szerint állítjuk elő 4-[2-o-toIuolszuIfonamido-indanil-(5)-vajsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 90 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,5 (Kiesclgel-Polygram lemezek a Merck cégtől; ciklohexán/etil-acetát = 1:1 futtatószer).

Elemi összetétel a C₂₀H₂₃NO₄S (373,47) képletre:

Számított: N 3,75, S 8,58 %.

Talált: N3,31, S 8,45 %.

44. példa

4-Hidroxi-4-[2-p-toluoIszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav

400 mg (1,03 mmól) 4-[2-p-toluolszulfonainido-indanil-(5)j-4-oxo-vajsavat 2 ml 2 n nátrium-hídroxidban feloldunk, az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk és 20 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, megsavanyítjuk és a reakcióterméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük. így 400 mg (100 %) kristályos terméket kapunk, amely 60 °C-tól zsugorodik.

Rf-érték: 0,3 (Kieselgel-Polygram Merck lemezek; a futtatószer toluol/dioxán/etanol/jégecet = = 90:10:10:6).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

300 (OH), 3360 (NH), 1780, 1750, 1710 (CO), 1160 és 1340 (SO₂) cm¹.

45. példa [2-p-Klór-benzo!szuIfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észlcr

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észter-hidrokloridból és p-klór-benzolszulfonsav-kloridból klorofqrmban, trietil-amin jelenlétében. A terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens etilén-diklorid/metanol 98:2 arányú keveréke.

Kitermelés: 20 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,8 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanot = 95:5 futtatószer.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1740 (CO), 1160 és 1340 (SO₂) cm-¹.

46. példa (2-p-Klór-benzolszulfonaniido-indanil-(5)]-ccetsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-p-klór-benzolszu!fonamido-indanil-(5))-ecetsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 67 %.

Olvadáspontja: 156-158 °C (toluolból).

Elemi összetétel a Ci₇Hi_eCINO₄S (365,83) képletre:

Számított: C 55,81, H 4,41, N 3,83, Cl 9,69, S 8,76 %. Talált: C 56,47, H 4.45, N 4,00, Cl 9,94, S 8,98 %.

47. példa [2-p-ToluoIszulfonamido-indanil-(5)]15 -ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-Índanil-(5)]-ccclsav-mclil-észter-hidrokíoridból és p-toluol-szulfokloridból kloroformban, tri20 etil-amin jelenlétében. A terméket oszlopkromatográfiával kovasavgélen, etilén-diklorid/metanol 98:2 arányú keverékével tisztítjuk.

Kitermelés: 63 %. A termék olaj.

Ráérték: 0,8 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 2840 (OCH₃), 1735 (CO), 1160 és 1340 (SO₂) cm-¹.

48. példa [2-p-Toluolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-p-toluoIszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 71 %.

Olvadáspontja: 143-145 °C (toluolból).

Elemi összetétel a C,₈H_igNO₄S (345,41) képletre:

Számított: C 62,59, H 5,54, N 4,06, S 9,28 %. Talált: C 62,82, H5,4I, N 4,03, S 9,39 %.

49. példa [2-o-Toluo!szulíonamido-indanil-(5)]50 -ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-indaníl-(5)]-ecetsav-metil-észter-hidrokloridból és o-toluol-szulfonsav-kloridból kloroform55 bán, trietil-amin jelenlétében. A terméket oszlopkro. matográfiával tisztítjuk, kovasavgélen, etilén-diklorid/ metanol 98 :2 arányú keverékével.

Kitermelés: 10 %. A termék olaj.

Rf-érték = 0,85 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

IR-spcktrum (metilén-dikloridban):

3370 (NH), 2840 (OCH₃), 1740 (CO), 1160 és 1335 (SO₂) cm-’.

-1631

196 3()7

50. példa [2-o-Toluolszulfonamido-mdanil-(5)]-ecetsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-o-toluolszulfonamido-indanil-(5)J-ecetsav-mctil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 30 %. A termék gyanta.

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-F₂₅4 lemezek, Merck, Darmstadt; toluol/dioxán/etanol/jégecet = 90:10:10:6 futtatószer).

Elemi összetétel a C₁₈H,₉NO₄S (345,41) képletre:

Számított: C 62,59, H 5,54, N 4,06, S 9,28 %. Talált: C 62,80, H5,62, N4,19, S 9,05 %.

51. példa (2-p-Metoxi-benzoIszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-indanil-(5)]-ecctsav-mcti!-észtcr-hidrokloridból és P-metoxi-benzolszulfonsav-kloridból kloroformban, trietil-amin jelenlétében. A terméket oszJopkromatográfiával tisztítjuk kovasavgélen, etilén-diklorid/metanol = 98:2 keverékkel.

Kitermelés: 56 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 2840 (OCH₃), 1150 és 1340 (SO₂) cm-’.

52. példa [2-p-Metoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-p-mctoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 73 %.

Olvadáspontja: 156—158 °C (etil-acetát/diizopropií-éter keverékből).

Elemi összetétel a C₁₈Hi₉NO₅S (361,41) képletre:

Számított: C 59,82, H 5,30, N 3,88, S8,87%. Talált: C 60,13, H 5,24, N 3,88, S8,75%.

53. példa (2-o-Metoxi-benzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-indanil-(5)]-ecetsav-metiIészter-hidro-klorídból és o-metoxi-benzolszulfonsav-bromidból kloroformban, trietil-amin jelenlétében. A terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk kovasavgélen, etilén-diklorid/metanol = 88:1 futtatószerrel.

Kitermelés: 75 %. A termék olaj.

Rí -érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroforrn/melanol = 95:5 futtatószer).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3350 (NH), 2840 (OCH₃), 1160 és 1340 (SO₂) cm'.

54. példa (2-o-Metoxi-bcnzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecctsav

A vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-o- metoxi - benzolszulfonamido - indanil - (5)] - ecetsav -metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 60 %.

Olvadáspontja: 134-136 °C (etil-acetát/diizopropil-éter keverékből).

Elemi összetétel a Ci₈HigNO₅S (361,41) képletre:

Számított: C 59,82, H 5,30, N 3,88, S8,87%. Talált: C 59,80, 115,37, N 3,79, SR,73%.

55. példa (2-(2,5-Diklór-bcnzolszulfonil)-amido-indani,(5)J-ecetsav-metil-észter

A vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino- indanil - (5)] - ecetsav - metil - észter - hidrokloridból és

2,5-diklór-benzolszulfonsav-kloridból kloroformban, trietil-amin jelenlétében. A terméket oszlopkromatográfiával kovasavgélen, etilén-diklorid/metanol 99:1 arányú keverékével tisztítjuk.

Kitermelés: 64 %. A termék olaj.

Rf-értéke: 0,8 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

IR-spcktrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1740 (CO), 1165 cs 1350 (SO₂) cm-’.

56. példa [2-(2.5-Diklór-benzoIszuIfonil)-amino-indanil-(5)j-ecetsav

A vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-(2,5- diklór- benzolszulfonil) - amido - indanil - (5)] - ecetsav -metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 57 %.

Olvadáspontja: 172-174 °C (etil-acetát/diizopropil-éter/petroléter keverékből).

Elemi összetétel a Ci₇Hi₅Cl₂NO4S (400,28) képletre:

Számított: C 51,01, H 3,78, Cl 17,71, N 3,50, S 8,01 %. Talált: C 51,03, H 3,87, Cl 17,81, N 3,52,S8,03%.

-1733

196 362

57. példa [2-p-Fluor-benzolszulfonamido-indanil-(5)J-ecetsav-metil-észter

A vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő [2-amino-indanil-(5)]-ecetsav-metil-észter-hidrokloridból és p-fluor-bcnzolszulfonsav-kloridból koroformban, trictil-amin jelenlétében. A terméket oszlopkromatográfiával kovasavgélen, etiién-diklorid/metanol 98:2 arányú keverékével tisztítjuk.

Kitermelés: 54 %. A termek olaj.

Rf-értck: 0,8 (Kieselgel-Polygram lemezek; kloroform/metanol = 95:5 futtatószer).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1735 (CO), 1150 és 1340 (CO₂) cm^-1.

58. példa [2-p-Fluor-benzolszull'onamido-indanil-(5)]-ecetsav

A vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő [2-p-fluor- bcnzolszulfonamido - indanil - (5)] -ccctsav- metil -észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 43 %.

Olvadáspontja: 129,5-131,5 °C (etil-acetát/diizopropil-éter keverékből).

Elemi összetétel a C,₇H,₆FNO₄S (349,38) képletre:

Számított: C 58,44, H4,61, N4,0I, S9,I8%. Talált: C 58,60, H 4,63, N 3,95, S9,37%.

59. példa

2-[2-p-ToluolszulFonamido-índaníl-(5)J-propionsav-metil-észter

3.2 g (0,0125 mól) 2-[2-amino-indanil-(5)]-propionsav-metil-észter-hidrokloridot és 2,7 g (0,014 mól) p-toluoJszulfonsav-kloridot kloroformban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 2,53 g (0,025 mól) trielil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá, a kloroformos fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. 4,6 g a maradék, ezt 300 g kovasavgélen etilén-diklorid/etanol 98:2 arányú keverékével kromatografáljuk.

Kitermelés: 1,2 g (26 %). A termék olaj.

Rf-érték: 0,2 (Kieselgel-Polygram SIL G/UV Maclierey-Nagel, Diiren lemezeken; futtatószer: etilén-diklorid.

60. példa

2-[2-p-Toluolszulfonamido-indanil-(5)]-propionsav

1.2 g 2-{2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-propion-metil-észterhez 12 ml etanolban 1 ml 15 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 0,5 órán át forraljuk.

A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és a reakcióterméket sósavval kicsapjuk.

Kitermelés: 1,0 g (87 %), lassan megdermedő olaj.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₁NO₄S (359,44) képletre:

Számított:C 63,49, H 5,89, N 3,90, S 8,92 %.

Számított: C 63,49, H 5,89, N 3,90, S8,92%. Talált: C 63,38, H6,19, N 3,92, S9,22%.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3360 (NH), 1715 és 1750 (CO), 1160 és 1340 (SO₂) cm^-1.

61. példa

2-[2-p-Klór-benzolszulfonamido-indanil-(5)j-propionsav-metil-észter

A vegyületet az 59. példa szerint állítjuk elő 2-[2- amino - indanil - (5)] - propionsav - metil - észter - hidro kloridból és p-klór-benzolszulfonsav-kloridból kloroformban, trietil-amin jelenlétében.

Kitermelés: 15 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,2 (Kieselgel-Polygram SIL H/UV Machcrcy-Nagcl, Dürcn lemezek, futtatószer: ctilén-diklorid).

62. példa

2-[2-p-KIór-benzolszuIfonamido-indanil-(5)j-propionsav

A vegyületet a 60. példa szerint állítjuk elő 2-(2-p- klór - benzolszulfonamido - indanil - (5)J - propionsav -metil-észterből, nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Kitermelés: 69 %.

Olvadáspontja: 87—90 °C,

Elemi összetétel a C₁₈H₁₈C1NO₄S (379,86) képletre:

Számított: C 56,92, H 4,78, N 3,69, C! 9,33, S 8,44 %. Talált: C 56,95, H 4,71, N 3,64, Cl 9,41, S 8,27 %.

63. példa

2-Etoxi~karbonil-4-(2-p-toluoIszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-etil-észter

15,2 g (0,095 mól) malonsav-dietil-észterhez 25 ml dimetil-szulfoxidban 10,6 g (0,095 mii) kálium-terc-butanolátot, majd 23,0 g (0,063 mól) (2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-klór-metil-ketont adunk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, jégecettel semlegesítjük és vizet és petrolétert adunk hozzá. A kivált reakcióterméket elkülönítjük és etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk, és az így kapott maradékot 600 g kovasavgélen, etilén-diklorid/etanol 98:2 arányú keverékével kromatografálva tisztítjuk.

-1835

196 362

Kitermelés: 20,2 g (65,5 %).

Olvadáspontja: 101—103 °C (etil-acetát/petroléter keverékéből).

Elemi összetétel a C₂₅H_2eNO₇S (487,57) képletre:

Számított: C 61,59, H 5,99, N2,87^ S6,58%. Talált: C 61,29, H 6,00, N2,98, S6,42%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

2-Etoxi-karboniI-4-[2-p-kIór-benzolszulfonamido-indanilⁱ(5)]-4-oxo-vajsav-etii-észter

Kitermelés: 96 %. A termék olaj.

Rf-érték: 0,4 (Kieselgel-Polygram S1L G/UV, Macherey-Nagel, Diiren lemezek; futtatószer: ciklohexá*/ etil-acetát - 3:1).

64. példa

4-E(óxÍ-karboniI-6-(2-p-klör-bcnzolszull'onamido-indanil-(5)]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on

A vegyületet a 26. példa szerint állítjuk elő 2-etoxi- karbonil - 4 - [2 - p - klór - benzolszulfonamido - indanil -(5)]-4-oxo-vajsav-etil-észterből és hidrazinból, jégecetben forralva.

Kitermelés: 38 %.

Olvadáspont: 174-177 °C (jégecetből).

Elemi összetétel a C₂₂H₂₂CIN₃O5S (475,95) képletre:

Számított: C 55,52, H 4,66, N 8,33, Cl 7,45, S 6,74 %. Talált: C 55,53, H 4,59, N 8,50, Cl 7,36, S 6,64 %.

IR-spektrum (KBr-ban): 1725 (észter-CO), 1160 és 1340 (SO₂NH) cm-¹.

65. példa

4-Etoxi-karbonil-6-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on

A vegyületet a 26. példa szerint állítjuk elő 2-etoxi- karbonil - 4 - [2 - p - toluolszulfon - amido - indanil - (5)] -4-oxo-vajsav-etiIészterből, jégecetben hidrazinnal forralva.

Kitermelés: 82 %.

Olvadáspontja: 187-189 °C (jégecetből).

Elemi összetétel a C₂₃H₂₅N3O₅S (455,53) képletre:

Számított: C 60,64, H 5,53, N 9,22, S 7,04 %. Talált: C 60,25, H 5,55, N 9,66, S 7,10 %.

IR-spektrum (KBr-ban) :

1740 (észíer-CO), 1665 (laktám-CO), 1615 (C=N), 1150 és 1330 (SO₂NH) cm-¹.

66. példa

6-(2-p-Tohiol ;ziilfonamido-indanil-(5)J-4,5-dilii lropiridazin-3-(2H)-on

2,3 g (5 mmól) 4-etoxi-karbonil-6-[2-p-toluolszulfonamido - indanil - (5)J - 4,5 - dihidropiridazin - 3(2H) -önhöz 40 ml etanolban 600 mg (15 mmól) nátrium-hklroxidot adunk 2 nil vízben és éjszakán át keverve hidrolizáljuk. Ezután megsava’nyítjuk a reakcióelegyet, a kivált reakcióterméket leszivatjuk és jégecetben 10 percig forrásig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtve a cím szerinti vegyület kikristályosodik.

Kitermelés: 1,8 g (93 %).

Olvadáspontja: 185-187 °C.

67. példa

6-[2-p-Klór-benzolszulfonamido-iudanil-(5)]-4,5-dihidropiridazin-3(21I)-on

A vegyületet a 66. példa szerint állítjuk elő 4-etoxi- karbonil - 6 - [2 - p - klór - benzolszulfonamido - indanil -(5)]-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-onból, hidrolízissel és dekarboxilezéssel.

Kitermelés: 67 %.

Olvadáspontja: 203-205 °C.

A következőkben példákat ismertetünk a gyógyszerkészítmények előállítására.

I. példa

Tabletták 100 mg 4-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsawal

I tabletta tartalma:

hatóanyag	100,0 mg
tejcukor	80,0 mg
kukoricakeményítő	34,0 mg
polivinilpirrolidon	4,0 mg
magnézium-sztearát	2,0 mg

220,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot, tejcukrot és keményítőt összekeverjük és a polivinilpirrolidon vizes oldatával egyenletesen átnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm lyukböségű szitán átnyomjuk, fiókos szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk, 1,5 mm lyukböségű szitán újra megszitáljuk és a sikosítóanyagot hozzáadjuk. A préselésre kész keveréket tablettákká feldolgozzuk.

Tablettasúly: 220 mg.

Átmérő: 9 mm, biplán, kétoldalt fazettás, az egyik oldalán osztóvájattal.

-1937

196 362

77. példa

Kemény zselatinkapszulák, 150 mg 4-[2-p-toluol-szulfonamido-Índanil-(5)J-4-oxo-vajsavvaí 1 kapszula tartalma:

hatóanyag	150,0 mg
kukoricakeményítő, szárított	kb. 180,0 mg
tejcukor, porított	kb. 87,0 mg
magnézium-sztearát	3,0 mg

kb. 320,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot a segédanyagokkal elkeverjük, a keveréket 0,75 min lyukbőségű szitán megszitáljuk és megfelelő berendezésben homogénre keverjük. A végső keveréket 1. nagyságú kemény zsclatinkapszulákba töltjük.

A kapszula töltete: kb. 320 mg.

A kapszula tokja: 1. nagyság kemény zsclatinkapszula.

77/. példa

Kúpok 150 mg 4-[2-p-toluol-szulfonamido-índaníl-(5)]-4-oxo-vajsavvaI 1 kúp tartalma:

hatóanyag 150,0 mg polietilénglikol (Ms. 1500) 550,0 mg polietilénglikol (Ms. 6000) 460,0 mg polietilénszorbitán-monosztearát 840,0 mg

2000,0 mg

Előállítási eljárás:

A kúpmasszát megolvasztjuk, a hatóanyagot benne homogénen eloszlatjuk és az olvadékot előre hűtött formákba öntjük.

IV. példa

Szuszpenzió 50 mg 4-[2-p-toluolszulfonamido-indanil-(5)]-oxo-vajsawal 100 ml szuszpenzió tartalma:

hatóanyag	1,0	g
karboximetilcellulóz-nátriumsó	0,2	g
p-hidroxi-benzoesav-inetil-észter	0,05	g
p-hidroxi-benzoesav-propil-észter	0,01	g
glicerin	5,0	g
szorbit-oldat, 70 %-os	50,0	g
aroma	0.3	g
desztillált víz	100,0	ml

Előállítási eljárás:

A desztillált vizet 70 °C-ra felmelegítjük, ebben keverés közben feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metil20 és -propil-észtert, valamint a glicerint és a karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót. Áz oldatot szobahőmérsékleten lehűtjük, keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot és homogénen diszpergáljuk, majd hozzáadjuk a szorbit-oldatol és nz. aromái cs a szuszpenziót légtelcnítés céljából keverés közben evakuáljuk.

ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

V. példa

Tabletták 150 mg [2-p-klór-benz.olszulfonamido-indaniI-(5)]-ecetsavval tabletta tartalma:

hatóanyag	150,0 mg
lejctikor, porított	89,0 mg
kukoricakeményítő	40,0 mg
kolloid kovasav	10,0 mg
polivinilpirrolidon	10,0 mg
magnézium-sztearát	1,0 mg

300,0 mg

Előállítási eljárás:

A tejcukorral, kukoricakeményítővel és kovasavval elkevert hatóanyagot 20 %-os vizes polivinilpirrolidonoldattal megnedvesítjük és 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. A granulátumot 45 ’C-on szárítjuk, a fenti szitán meg egyszer átszitáljuk cs a megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal keverjük. A keverékből tablettákat préselünk.

Tablettasúly: 300 mg.

Átmérő: 10 mm, lapos.

VI. példa

Filmtabletták 75 mg [2-p-klór-benzoIszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsawal

I tabletta tartalma:

hatóanyag	75,0 mg
kalcium-foszfát	93,0 mg
kukoricakeményítő	35,5 mg
polivinilpirrolidon	10,0 mg
bidroxi-propil-íiiefilcellulóz	15,0 mg
magncziuin-sztcarát	1,5 mg

230,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot elkeverjük a kalcium-foszfáttal, kukoricakcmcnyítővel, polivinilpirrc.lidonnal, hidroxi-propil-inetilcellulózzal és a megadott mennyiségű magnézium-sztearát felével. Tablettázógépen kb. 13 mm átmérőjű préselt darabokat készítünk, ezeket megfelelő berendezésen 1,5 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük és a maradék mennyiségű magnézium-sztearátot hozzákeverjük, A granulátumból tablettázógépen kívánt alakú tablettákat préselünk.

-2039

196 362

A mag súlya: 230 mg.

Átmérő: 9 mm, domború.

Az ily módon előállított íablettamagokat bevonjuk egy filmmel, amely lényegében hidroxi-propil-mctilcellulózból áll. A kész filmtablettákat méhviasszal polírozzuk. A filmtabletta súlya 245 mg.

Természetesen valamennyi többi (I) általános képletű vegyület is alkalmazható mint hatóanyag a fenti galenusi készítményekben.

Claims (51)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű új benzolszulfonamido-indanil-származékoknak az előállítására - a képletben

   R, adott esetben halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, és

   R₂ adott esetben 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoporton vagy egy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonilvagy összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett a fent említett alkiléncsoport egy metiléncsoportját, amelynek az indanilcsoporthoz kell kapcsolódnia, hidroxi-metilénvagy karbonilcsoport helyettesítheti, és egyidejűleg a mctiléncsoport, amelyen keresztül az említett alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik, egy további, összesen 2—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet vagy R₂ 4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on-6-il-csoport, amely a 4- vagy 5-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet azzal jellemezve, hogy

   ű) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

   R₃ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportban jelenlévő hidroxicsoport egy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal, előnyösen egy alkoxi- vagy bcnzil-oxi-csoportlal védve lehet — egy (III) általános képletű fenilszulfonsavszármazékkal — a képletben R, a tárgyi kör szerinti jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy alkoxicsoport - acilezünk, és adott esetben ezt követően az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk; vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz;

   egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és R₄ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de a karboxicsoport egy hidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal védett, vagy az R₂ csoport védőcsoporttal ellátott hidroxiesoportot tartalmaz - védőcsoportját lehasítjuk; vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ az indanilcsoportta! szomszédos karbonilcsoporiot tartalmaz;

   egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű - egy (VI) általános képlet ι vegyülettel - a képletben R₅ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az Y csoporttal síomszédos karbonilcsoporiot kell tartalmaznia és egyriejűleg egy adott esetben jelenlévő hidroxi-karbon' -csoport egy hidrolitikus,·ιη vagy hidrogcnolitikusan I -hasítható védőcsoporttal, előnyösen alkoxivigy bér élcsoporttal védve lehet és Y nukleofil kilépőcsoport, igy halogénatom - vagy ennek anhidridjével Lewis-sav jelenlétében acilezünk, és adott esetben ezt követően az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk; vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ az indanilcsoporttal szomszédos hidroxi-mclilőn- vagy mctilcncsoportot tartalmaz;

   egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű és R₈ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az indauilcsoporttal szomszédos karbonilcsoporiot kell tartalmaznia — redukálunk; vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ egy tárgyi kör szerinti telített csoport;

   egy (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben Ri a tárgyi kör szerinti jelentésű cs R₇ egy tárgyi kör szerinti R₂ telítetlen csoportot jelent — hidrogénezünk; vagy

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ 4,5-dihidropÍridazin-3-ongyűrií;

   egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben Ri a tárgyi kör szerinti jelentésű - vagy ennek egy reakcióképes származékát, előnyösen észterét hidrazinral reagáltatunk; vagy

   g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R_a karboxicsoport;

   egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Ri a tárgyi kör szerinti jelentésű - hipohalogeníttel reagáltatunk; vagy

   h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidfoxi-karbonil-metilcsoporl;

   egy (X) általános képletű vegyület - a képletben R, r. tárgyi kör szerinti jelentésű - egy amin jelenlétében kénnel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet elszappanosítjuk; vagy

   i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₂ 2-hidroxi-karbonil-etenil\ agy 2-alkoxi-karbonil-etenil-csoport;

   egy (XI) általános képletíí vegyületet - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű és Rj₀ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - egy megfelelő íoszfono-ecetsav-trialkil-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szükség esetén ezt követően hidlolizáljuk; vagy

   k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ adott esetben a 4- vagy 5-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 4,5-dihidropiridazin-3-on-gyflrű;

   egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű, R₈ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, W hidrogénatom és Wj

   -2141

   196 362 hidrogénalom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy W és W, együtt egy további kötést jelent - dckarboxilezünk; vagy

   l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ egy tárgyi kör szerinti oxo-vajsav-észter-csoport;

   egy (XI11) általános képictű vegyületet - a képletben R, a tárgyi kör szerinti jclenlésű és Y, nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom — bázis jelenlétében egy (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R₈ hidrogénatom, R_g összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett R_a a CH-csoporttal mctilcnesoportot képezhet, és R_n 1-3 szénatomos alkilcsoport - rcagállatunk, és kívánt esetben ezt követően egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport, észterezéssel megfelelő alkoxi-karbonil-vegyületté alakítunk.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű benzolszulfonaniido-indanil-származékoknak az előállítására, amelyek képletében

   Ri adott cselben metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituáll fenilcsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; és

   R_z adott esetben egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoporton vagy egy 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoporton keresztül kapcsolódó hídroxi-karbonil- vágyösszesen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett a fent említett alkiléncsoport egy metiléncsoportját, amelynek az indanilcsoporthoz kell kapcsolódnia, hidroxi-metilénvagy karbonilcsoport helyettesítheti, vagy adott esetben az 5-helyzetben metilcsoportlal szubsztituált 4,5-dÍhidropiridazin-3(2H)-on-6-iI-csoporl — azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (1) általános képictű benzolszulfonainido-indanil-származékok előállítására, amelyek képletében

   Rí adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

   R₂ hidroxi-karbonil-metil-, 4-hidroxi-karbonil-n-propíl-, 3-hidroxi-karbonil-n-propanon(!)-il-, 4,5-dihidropiridaziu-3(2H)-on-6-il- vagy 4,5-dihidro-5-metiI-piridazin-3(2H)-on-il-csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
4. 4. Az I. igénypont szerinti bármely eljárás 4-[2-ploluolszulfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
5. 5. Λζ 1. igcnyoonl szerinti bármely eljárás, [2-p-klór-benzolszulfo iamido-indanil-(5)]-ccetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
6. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
7. 7. Az 1. a) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hog a reakciót savelvonó szer jelenlétében végezzük.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
8. 8. Az 1. a), 6. és 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
9. 9. Az 1. b) és e) igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolitikus hasítási sav vagy bázis jelenlétében, -10...120 °C hőmérsékleten végezzük.

   (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
10. 10. Az I. b) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy nitril- vagy amino-karbonil-csoportot egy nitrittel, sav jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten karboxiesoporttá alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
11. 11. Az 1. b) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy nitril- vagy amino-karbonil-csoportot 100 %-os foszforsavval, 100—180 °C, előnyösen 120-160 °C hőmérsékleten karboxiesoporttá alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
12. 12. Az 1. c) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy Lewis-sav, így alumínium-klorid, bórtrifluorid vagy cinkklorid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
13. 13. Az I. c), 6. és 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
14. 14. Az 1. d) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán aktivált hidrogén jelenlétében vagy egy fémhidrid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-100 °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
16. 16. Az 1. e) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogén jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

    -2243

    196 36 hogy a hidrogénezést 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
18. 18. Az 1. f) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal hogy a reakciót 0—200 ”C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
19. 19. Az 1 g) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
20. 20. Az 1. h) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100-150 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
21. 21. Az 1. f) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított észter hidrolízisét triklór-ccctsavban vagy bázis jelenlétében, —10... 120 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
22. 22. Az 1. i) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kálium-tcrc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
23. 23. A 22, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 25-100 °C, előnyösen 50-75 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
24. 24. Az 1. k) és a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést sav jelenlétében, 0—150 °C, előnyösen 50—100 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést hevítéssel végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
26. 26. Az 1. I) és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-100 °C, előnyösen 2050 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
27. 27. Eljárás az (I) általános képletű új benzolszulfon-amido-indanil-származékoknak az előállítására - a képletben

    Rí adott esetben halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, és

    R₂ adott esetben 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szcnláncii alkílcncsoporton vagy egy 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonilvagy összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, emellett a fent említett aikiléncsoport egy metiléncsoportját, amelynek az indáit ilcsoport hoz kell kapcsolódnia, hidroxi-nietilcnvagy karbonilcsoport helyettesítheti, és egyidejűleg a metiléncsoport, amelyen keresztül az. említett alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik, egy további, összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet vagy R₂ 4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on-6-il-csoport, amely a 4-vagy 5-hcIyzctbcn 1—3 szénaíomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet azzal jellemezve, hogy

    ű) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R₃ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportban jelenlévő hidroxicsoport egy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal, előnyösen egy alkoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal védve lehet — egy (III) általános képletű fenilszulfonsavszármazékkal - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy alkoxiesoport — acilezünk, cs adott esetben ezt követően az alkalmazott védöcsoportot lehasitjuk; vagy

    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz;

    egy (IV) általános kcpletű vegyület - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és R₄ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de a karboxicsoport egy hidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal védett, vagy a karboxicsoport egy funkciós származékát jelenti és/vagy az R₂ csoport védőcsoporttal ellátott hidroxiesoportot tartalmaz — védőcsoportját lehasítjuk; vagy

    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ az. indanilcsoporttal szomszédos karbonilcsoportot tartalmaz;

    egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű — egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R₅ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az Y csoporttal szomszédos karbonilcsoportot kell tartalmaznia és egyidejűleg egy adott esetben jelenlévő hidroxi-karbonil-csoport egy hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoporttal, előnyösen alkoxivagy benzilcsoporttal védve lehet és Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom — vagy ennek anhidridjével Lewis-sav jelenlétében acilezünk, és adott esetben ezt követően az alkalmazott védőcsoportot lehasitjuk; vagy

    d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj az indanilcsoporttal szomszédos hidroxi-metilén- vagy metiléncsoportot tartalmaz;

    egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és R₆ azonos R₂ tárgyi kör szerinti jelentéseivel, de az R₂ csoportnak az indanilcsoportta! szomszédos karbonilcsoportot kell tartalmaznia - redukálunk; vagy

    c) olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ egy tárgyi kör szerinti telített csoport;

    egy (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és R₇ egy tárgyi kör

    -2345

    19b 362 szerinti R₂ telítetlen csoportot jelent - hidrogénezünk; vagy

    j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ 4,5-dihidropiridazin-3-ongyűrű;

    egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű - vagy ennek egy reakcióképes származékát, előnyösen észterét hidrazinnal reagáltatunk; vagy

    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ karboxiesoport;

    egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű — hipohalogenittel reagáltatunk; vagy

    h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ hidroxi-karbonil-mctilcsoport;

    egy (X) általános képletű vegyület — a képletben R, a tárgyi kör szerinti jelentésű - egy amin jelenlétében kénnel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet elszappanosítjuk; vagy

    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ 2-hidroxi-karbonil-etenil- vagy 2-alkoxi-karbonil-etenil-csoport;

    egy (XI) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a tárgyi kör szerinti jelentésű és Rio hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — egy megfelelő foszfono-ecetsav-trialkil-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szükség esetén ezt követően hidrolizáljuk;

    kívánt esetben bármely eljárássá! előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂ hidroxi-karbonil-csoport, észterezéssel megfelelő alkoxi-karbonil-vegyületté alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1986.07. 16.)
28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzolszulfonamido-indanil-származékoknak az előállítására, amelyek képletében

    Rí adott esetben metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy fluor-, klór- vagy brótnatominal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; és

    R₂ adott esetben egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoporton vagy egy 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkcniléncsoporton keresztül kapcsolódó liidroxi-karbonil- vagy összesen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, emellett a fent említett alkiléncsoport egy metiléncsoportját, amelynek az indanilcsoporthoz kell kapcsolódnia, hidroxi-metilénvagy karbonilcsoport helyettesítheti vagy R₂ adott esetben az 5-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált 4,5-dihidropiridazin-3(2H)-on-6-i!-csopoit azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
29. 29. A 27. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű benzolszulfonamido-indanil-származékok előállítására, amelyek képletében

    Rí adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

    R₂ hidroxi-karbonil-mctil-, 4-hidroxi-k:trbonil-n-propil-, 3-hidroxi-karboiiil-n-propnnon(!)-il-, 4,5-dihidropiridazín-3(2H)-on-6-il- vagy 4,5-dihidro-5-metil-piridazin-3(2H)-on-il-csoport — azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
30. 30. A 27. igénypont szerinti bármely eljárás 4-[2-p-toluoIszuIfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
31. 31. Λ 27. igénypont szerinti bármely eljárás, (2-p-klór-benzolszulfonainido-indanil-(5)]-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
32. 32. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
33. 33. A 27. a) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonó szer jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
35. 35. A 27. b) és 32. igénypont szerinti eijárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolitíkus hasítást sav vagy bázis jelenlétében, —10...120 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
36. 36. A 27. b) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hog egy nil ril- vagy ainino-karbonil-csoporot egy nitrittel, sav jelenlétében, 0-50 °C hőmérséketen karboxiesoporttá alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
37. 37. A 27. b) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy nitrit- vagy amino-karbonil-csoportol 100 %-os foszforsavval, 100-180 °C, előnyösen i 20-160 °C hőmérsékleten karboxiesoporttá alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1986.07.16.)
38. 38. A 27. c) és 32. igénypont szerinti eijárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy Lewis-sav, így aiumítiium-klorid, bórtrifluorid vagy cinkkiorid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
39. 39. A 27. c), 32. és 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)

    -2447

    196 362
40. 40. A 27, d) és 32. igénypont szerinti eljcrás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán aktivált hidrogén jelenlétében vagy egy fémhidrid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
41. 41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-100 °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986.07.16.)
42. 42. A 27. e) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést katalitikusán aktivált vagy naszccnsz hidrogén jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
43. 43. A 42. igénypont szerinti eijárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
44. 44. A 27. f) és 32. igénypont szerinti eijárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-200 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
45. 45. A 27. g) és 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
46. 46. A 27, h) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100—150 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.) 35
47. 47. A 27. f), 32. és 46. igínypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100-150 °C hőmérsékleten végezzük és az. előállított antid hidrolízisét triklór-ccctsavban g vagy bázis jelenlétében, —10... 120 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a rcakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.) jq
48. 48. A 27. i) és 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)

    15
49. 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 25-100 °C, előnyösen 50—75 °C hőmérsékleten végezzük.

    (Elsőbbsége: 1986. 07. 16.)
50. 50. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzolszuifonamido-indanii-származékot - R, és R₂ az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-26.igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldol25 gozzuk.

    (Elsőbbsége: 1987. 07. 15.)
51. 51. Eijárás hatóanyagként (I) általános képletű benzolszulfonamido-indanil-származékot - R, és R₂ a 27.

    30 igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 26—49. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.