DE69211133T2 - Indan-derivate als thromboxan-antagonisten - Google Patents

Indan-derivate als thromboxan-antagonisten

Info

Publication number
DE69211133T2
DE69211133T2 DE69211133T DE69211133T DE69211133T2 DE 69211133 T2 DE69211133 T2 DE 69211133T2 DE 69211133 T DE69211133 T DE 69211133T DE 69211133 T DE69211133 T DE 69211133T DE 69211133 T2 DE69211133 T2 DE 69211133T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indan
melting point
sulfonylaminomethyl
kbr
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69211133T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69211133D1 (en
Inventor
Tadashi Zeria Pharm. Co. Ltd. Central Konan-Machi Osato-Gun Saitama 360-01 Kurimoto
Ryuichi Zeria Pharm. Co. Ltd. Central Res. Konan-Machi Osato-Gun Saitama 360-01 Sato
Motoki Zeria Pharm. Co. Ltd. Centra Konan-Machi Osato-Gun Saitama 360-01 Torizuka
Yoshiaki Zeria Pharm. Co. Ltd. Central Konan-Machi Osato-Gun Saitama 360-01 Yamaji
Kiyoshi Zeria Pharm. Co. Ltd. Central Konan-Machi Osato-Gun Saitama 360-01 Yoshida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69211133D1 publication Critical patent/DE69211133D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69211133T2 publication Critical patent/DE69211133T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanderivate oder deren Salze, die in der Lage sind, der Wirkung von Thromboxan A&sub2; (nachstehend kann es als TXA&sub2; bezeichnet werden) stark entgegenzuwirken und auf dem medizinischen Gebiet von Bedeutung sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Indanderivate oder deren Salze, die zur Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen oder Erkranktingszuständen, die durch TXA&sub2; verursacht werden, wie Thrombose, Gefäßkrampf oder Asthma verwendbar sind, und betrifft ebenfalls Thromboxanantagonisten, die diese Verbindungen enthalten.
    • Hintergrund
  • TXA&sub2; ist ein Metabolit von Arachidonsäure, den man in breitem Maße in Organen von Lebewesen, wie der Leber, Niere, Lunge und Hirn, antrifft und es ist bekannt, daß er Funktionen starker Koagulation der Blutplättchen und Blutgefaßkontraktion ("Cascade of Arachidonic Acid and Drug" von Shozo YA- MAMOTO, 1985) aufweist.
  • Darüberhinaus ist bekannt, daß TXA&sub2; an verschiedenen Erkrankungen Anteil hat, wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Thrombose, vorübergehende Gehirnblutleere, Migräne, Hirnblutung, Hirnschlag, Arteriosklerose, periphere Kreislaufinsuffizienz oder -versagen, hoher Blutdruck, pulmonale Embolie, bronchiales Asthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Nierenentzündung, Hepatitis und Schocks, da es die Lungen- und Luftröhrenglattmuskulatur stark zusammenzieht.
  • Es wird folglich erwartet, daß wirksame Behandlungen gegen die vorstehend erwähnten Erkrankungen durch Unterdrücken der Wirkung von TXA&sub2; durchgeführt werden können und viele Untersuchungen wurden bereits mitgeteilt. Beispielsweise offenbart die Japanische Patentveröffentlichung (Kokoku) 57-35910 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäurederivate als Verbindungen, die TXA&sub2; entgegenwirken. Diese Verbindungen sind jedoch nicht notwendigerweise befriedigend in bezug auf ihre Wirksamkeit als Arzneistoffe, anhaltende Wirkungsfähigkeit, ungünstige Nebenwirkungen, usw..
  • Unter diesen Umständen haben die Autoren der vorliegenden Erfindung sorgfaltige Untersuchungen im Hinblick auf die Lösung der vorstehend erwähnten Probleme ausgeführt und haben gefunden, daß bestnnmte Indanderivate oder deren Salze viel stärkere TXA&sub2;-antagonisierende Wirkung aufweisen, als die vorstehend beschriebenen 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäurederivate, was zur Ausführung dieser Erfindung führte.
  • Darüberhinaus werden in EP-A-253 321 und in EP-A-3 17 321 Thrombose-Indanderivate offenbart, worin die Sulfonamidogruppe direkt an den Indankern gebunden ist.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Folglich werden in der vorliegenden Erfindung Indanderivate, wiedergegeben durch die Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitgestellt:
  • worin R¹ C1- bis C12-Alkyl, Benzyl, Styryl, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes mienyl wiedergibt; R² Carboxyl, C1- bis C4-Alkoxycarbonyl,
  • wiedergibt,
  • Y (CH&sub2;)p- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 5 wiedergibt), CO-(CH&sub2;)q-, CH(OH)-(CH&sub2;)q- (worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt und das Symbol - eine Bindung an R² wiedergibt), Oxymethylen oder Ethenylen wiedergibt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt.
  • Darüberhinaus stellt die vorliegende Erfindung Thromboxanantagonisten bereit, die als deren Wirkstoffe Indanderivate der vorstehend genannten Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe, substituiert mit C1- bis C8-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Nitril oder mit einem Halogenatom an einer oder zwei Stellungen oder eine Phenylgruppe ohne Substituenten. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Thienyl" bedeutet eine Thienylgruppe, substituiert mit C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Phenylsulfonyl, Trifluormethyl oder mit einem Halogenatom an einer oder zwei Stellungen oder eine Thienylgruppe ohne Substituenten.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Indanderivate (1) gemäß der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden: Zuerst wird Indan-2-ylalkylcarbonsäure, die durch oder auf der Grundlage eines bekannten Verfahrens hergestellt werden kann, zu Indan-2-ylalkylaniin durch ein bekanntes Verfahren, wie einer Curtius-Umlagerung von Acylazid oder der Reduktion von Carbonsaureamid, umgewandelt und anschließend mit einem Sulfonierungsmittel, wie Sulfonylchlorid, unter Erhalt eines Sulfonamidderivats kondensiert, wiedergegeben durch Formel (2):
  • In den vorstehend und nachstehend beschriebenen Formeln (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) und (11) gibt das Symbol Y' -CO-(CH&sub2;)q wieder (worin q und - jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen) und R¹, R² und n jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert haben.
    • Verfahren A
  • Das so erhaltene Sulfonamidderivat (2) wird Friedel-Crafts-Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie vorzugsweise Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan, Dichlorethan oder Dichlormethan, in Gegenwart eines Säurechlorids, vorzugsweise Acetylchlorid und Lewis-Säure und außerdem vorzugsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Zinn-IV-chlorid, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid, im Temperaturbereich von -10 bis 50ºC unterzogen und das Reaktionsprodukt (3) wird zur Verbindung (4) umgewandelt über eine Bayer-Villiger-Reaktion durch die Verwendung einer organischen Persäure, wie m- Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure. Das Reaktionsschema wird nachstehend gezeigt:
  • Anschließend wird die Esterbindung der Verbindung (4) mit Säure oder Alkali hydrolysiert zur Umwandlung der Verbindung (4) zu Verbindung (5) und die Verbindung (5) wird auf stellungsselektiver Grundlage durch Umsetzung mit einem Halogenid mit dem gewünschten Substituenten unter Herstellung der Zielverbindung (1a) alkyliert.
    • Verfahren B
  • Der Indan-2-alkancarbonsäuremethylester (6) wird gemäß dem vorstehend genannten Verfahren A in eine Verbindung (7) umgewandelt und anschließend einer Bayer-Villiger-Reaktion unterzogen. Danach wird die Phenolhydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Arylmethyl und vorzugsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, geschützt und der Ester (6) wird mit einer Säure oder Alkali hydrolysiert. Die freie Carbonsäure wird einer Curtius-Unilagerung gemäß dem Verfahren A unterzogen und die erhaltene Verbindung (8) wird debenzyliert zur Herstellung einer Verbindung (9) bei Raumtemperatur und reduzierenden Beämgungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester und Tetrahydrofuran, durch Verwendung eines Metallkatalysators, wie Palladium, Platin, usw.. Danach wird die Phenolhydroxylgruppe alkyliert mit einem gewünschten Alkylierungsmittel, gemäß dem Verfahren von Verfahren A, zur Eliminierung der Aminogruppe und somit wird die Zielverbindung (1a) aus der erhaltenen Verbindung (10) durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt. Das Reaktionsschema wird nachstehend gezeigt:
    • Verfahren C
  • Die nachstehende Zielverbindung (1b) kann erhalten werden durch ein bekanntes Verfahren ("Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Sammelband V, 8 bis 11), ausgehend von der Verbindung (3).
    • Verfahren D
  • Die Verbindung (2) wird mit α-Chlor-α-methylthioethylacetätester gemäß einem bekannten Verfahren ("Chem. Pharm. Bull., 30, 915 bis 921) in Gegenwart einer Lewis-Säure kondensiert und anschließend reduktiver Entschwefelung unterzogen unter Erhalt der nachstehenden Zielverbindung (1c). Falls erwünscht, wird der Ester mit einer Säure oder Alkali hydrolysiert. Alternativ dazu kann Verbindung (1c) durch zuerst Friedel-Crafts-Reaktion der Indan-2-alkylcarbonsäure und α-Chlor-α-methylthiosulfat, gefolgt von Umwandeln der Carboxylgruppe zu einer Sulfonylaminogruppe, erhalten werden.
    • Verfahren E
  • Die nachstehende Zielverbindung (1d) kann durch Priedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung der Verbindung (2), zusammen mit dem gewünschten Säurechlorid oder Säureanhydrid gemäß dem Verfahren A erhalten werden.
    • Verfahren F
  • Das Aldehydderivat (11) kann aus der Verbindung (2) durch ein bekanntes Verfahren (Chem. Ber., 93, 88 (1960)) synthetisiert werden. Das Aldehydderivat (11) kann zu der nachstehend gezeigten Zielverbindung (1e) durch eine bekannte Reaktion, wie eine Wittig-Reaktion oder eine Knoevenagel-Reaktion, umgewandelt werden. Darüberhinaus kann die Zielverbindung (1f), ebenfalls nachstehend gezeigt, durch Reduzieren der Doppelbindung in Verbindung (1e), falls erwünscht, erhalten werden. Das Reaktionsschema wird nachstehend gezeigt.
  • Die vorliegenden Verbindungen (1) umfassen zwei Arten von optischen Isomeren aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das in 2-Stellung des Indangerüsts vorliegt und deren Gemisch.
  • Die vorliegende Verbindung (1) ist geeignet zur pharmazeutischen Verwendung in Form einer freien Verbindung oder eines Salzes der Verbindung. Wenn die Verbindung als Arzneistoff verwendet wird, sollten Salze pharmazeutisch verträgliche sein und anorganische Salze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und Magnesiumsalze und organische Salze, wie Ammoniumsalze, Pyridinsalze, Triethylaminsalze, Ethanolaminsalze und basische Aminosäuresalze einschließen.
  • Die so erhaltenen vorliegenden Verbindungen (1) haben ausgezeichnete TXA&sub2; antagonisierende Wirkung, wie nachstehend beschrieben und sind sehr sicher. Deshalb sind sie als Inhibitoren für Blutplättchenaggregation verwendbar und können zur Verhinderung und Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, verursacht durch TXA&sub2;, wie Embolie und Thrombose, einschließlich Gehirnthrombose, coronare Thrombose, pulmonale Embolie, chronischem Arterienverschluß, Thrombose mit Gefäßentzündung und dergleichen, angewendet werden. Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind ebenfalls verwendbar zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von myocardialer Ischämie, Angina pectoris, coronarer Kontraktion, Gehirngefäßkontraktion nach subarachnoidaler Blutung, Hirnblutung, Asthma und dergleichen.
  • Die Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch oralen oder nichtoralen Weg verabreicht werden. Für den oralen Verabreichungsweg können die vorliegenden Verbindungen in feste Zubereitungen, wie Tabletten, Pulver und Kapseln, durch geeignete Kombination passender Additive, einschließlich Vehicula, wie Lactose, Mannitol und Maisstärke; Bindemittel, wie Cellulosederivate, Gummi arabicum und Gelatine; Spaltmittel, wie Carboxymethyleellulosecalcium und Gleitmittel, wie Talkum und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. Alternativ können die vorliegenden Verbindungen zu flüssigen Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw., verarbeitet werden.
  • Als nichtorale Verabreichungen können Injektionszubereitungen erwähnt werden, worin die vorliegenden Verbindungen mit Wasser, Ethanol, Glycerin oder dergleichen vereinigt sind.
  • Die Menge der Verbindungen (1) gemaß der vorliegenden Erfindung oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, erforderlich zur Behandlung oder Verhinderung von vorstehend erwähnten Erkrankungen bei einem Patienten variiert in Abhängigkeit der physikalischen Form der Zubereitung, dem Verabreichungsweg, dem Alter und den Bedingungen der Erkrankung. Im allgemeinen ist die Menge über den oralen Verabreichungsweg für einen Erwachsenen 1 bis 1000 mg und vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag. Es ist bevorzugt, daß die Verbindungen geteilt in zwei oder drei Gaben pro Tag verabreicht werden.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen mit Hilfe der Beispiele beschrieben, die jedoch nicht vorgesehen sind, die Erfindung zu begrenzen.
  • Zunächst werden Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der vorliegenden Verbindungen (1) in den nachstehenden Bezugsbeispielen 1 bis 3 beschrieben.
    • Bezugsbeispiel 1: Herstellung von 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan:
  • Die Titelverbindung wurde über die nachstehenden Schritte 1 und 2 erhalten.
    • Schritt 1 Herstellung von 2-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)indan:
  • 17,6 g (0,10 Mol) (Indan-2-yl)essigsäure wurden in 150 ml Toluol gelöst, wozu 15,3 ml (0,11 Mol) Triethylamin und 33,0 g (0,12 Mol) Diphenylphosphorylazid gegeben wurden und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 16,6 g (0,15 Mol) Benzylalkohol versetzt und für 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 500 ml Essigsäureethylester versetzt, mit-1N Natriumhydroxid gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:3) gereinigt und die gesammelten Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert unter Erhalt von 24,3 g 2-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)indan als farblose Nadeln. Ausbeute: 86 % Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 87 bis 89ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3325, 1675, 1525
  • MS(m/z): 281 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan:
  • 10,6 g (37,7 mMol) 2-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)indan wurden in 100 ml Methanol gelöst, wozu 1,3 g 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben wurden und für 4 h in einem Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und 5,04 g 2- (Aminomethyl)indan wurden erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde sofort in 150 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 100 ml Wasser und 6,2 g Kaliumcarbonat gegeben wurden und das Gemisch wurde heftig gerührt. 8,02 g (38,0 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden portionsweise unter Eiskühlen dazugegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der kristalline Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert unter Erhalt von 9,82 g 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan als farblose Nadeln.
  • Ausbeute: 76 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1315, 1150
  • MS(m/z): 321 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel war wie nachstehend:
    • Bezugsbeispiel 2: Herstellung von 2-[3-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminopropyl]indan:
  • Die vorstehende Verbindung wurde über die nachstehenden Schritte 1 bis 5 erhalten.
    • Schritt 1 Herstellung von 2-(Indan-2-yl)ethanol:
  • 1,02 g (26,8 mMol) von Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert, wozu tropfenweise eine Lösung von 10 ml Tetrafuran, enthaltend 5,06 g (26,6 mMol) Methyl(indan-2- yl)acetat, unter Eiskühlung gegeben wurden. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt, wahrend 1 ml Wasser, 1 ml 15 %-iges Natriumhydroxid und 3 ml Wasser tropfenweise in dieser Reihenfolge zur Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels zugegeben wurden. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:4) gereinigt unter Erhalt von 4,30 g als ein farbloses Öl. Ausbeute: 100 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320, 2920, 1480, 1050
  • MS(m/z): 162(M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von (Indan-2-yl)acetaldehyd:
  • 18,5 g Pyridiniumchlorochromat und 70 g Celite (Nr.545) wurden in 220 ml Methylenchlorid suspendiert, wozu 15 ml einer Lösung von Methylenchlorid mit 4,30 g (26,6 mMol) Ethanol tropfenweise unter Eiskühlung gegeben wurden. Das Rühren wurde für 1 Stunde unter Eiskühlungsbedingung und anschließend für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde zur Verdünnung mit 250 ml Ether versetzt ünd schrittweise durch 100 g geschichtetes Kieselgel zur Abtrennung anorganischer Stoffe geleitet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Erhalt von 3,97 g (Indan-2-yl)acetaldehyd als ein farbloses Öl.
  • Ausbeute: 93 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1720, 1615, 1580
  • MS(m/z): 160(M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von Benzyl4-(indan-2-yl)-2-butenoat:
  • 3,97 g (24,8 mMol) (Indan-2-yl)acetaldehyd wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 12,2 g (29,8 mMol) Benzyloxycarbonylmethylentriphenylphosphoran gegeben wurden und für 1,5 h gerührt wurden. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:20) gereinigt unter Erhalt von 6,45 g farblosen Öls.
  • Ausbeute: 89 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1715, 1650
  • MS(m/z): 292 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von 4-(Indan-2-yl)butansäure:
  • 6,45 g (22,1 mMol) Benzyl4-(indan-2-yl)-2-butenoat wurden in 120 ml Methanol gelöst, wozu 0,6 g 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben und heftig für 2,5 h in einem Wasserstoffstrom gerührt wurden. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde kondensiert unter Erhalt von 3,84 g kristalliner 4-(Indan-2-yl)butansäure. Ausbeute: 85 %
  • Der Schmelzpunkt und die MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 75ºC
  • MS(m/z): 204 (M&spplus;)
    • Schritt 5 Herstellung von 2-[3-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminopropyl]indan:
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren von Schritt 2 von Bezugsbeispiel 1 und umkristallisiert aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Hexan. Ausbeute: 68 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3250, 1615, 1575
  • MS(m/z): 349 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel war wie nachstehend:
    • Bezugsbeispiel 3: Herstellung von 2-[2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoethyl]indan:
  • Die Titelverbindung wurde erhalten über die nachstehenden Schritte 1 bis 3.
    • Schritt 1 Herstellung von (Indan-2-yl)acetamid:
  • 35,3 g (0,20 Mol) (Indan-2-yl)essigsäure wurden in 350 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 26,5 g (0,22 Mol) Thionylchlorid gegeben und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt wurden, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß für weitere 1,5 Stunden. Nach Abkühlen und Einengen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene ölige Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und tropfenweise zu 200 ml konzentriertem wasserigem Ammoniak unter heftigem Rühren und Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 20 Minuten wurden die Niederschläge durch Filtrafion gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Ethanol umkristallisiert. 32,1 g farblose Kristalle wurden erhalten. Ausbeute: 95 %
  • Der Schmelzpunkt;IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 152 bis 154ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3340, 3160, 1665, 1625
  • MS(m/z): 175 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 2-(Indan-2-yl)ethylamin:
  • 8,77 g (0,23 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert, wozu eine Suspension von 100 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 27,8 g (0,160 Mol) (Indan-2-yl)acetamid unter Eiskühlung gegeben wurden. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 5 h unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden 9 ml Wasser, 9 ml 15 %-iges Natriumhydroxid und 26 ml Wasser tropfenweise in dieser Reihenfolge zur Zersetzung des überschüssigen Reagens und Abtrennung der Feststoffe dazugegeben Das Filtrat wurde eingeengt unter Erhalt von 26,1 g eines öligen Stoffes. Ausbeute: 100 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3360, 3280, 1600, 1585
  • MS(m/z): 161 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 2-(2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoethyl]indan:
  • Schritt 2 von Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt und Umkristallisation wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Isopropylether ausgeführt. Ausbeute: 83 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 118 bis 121ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300,1320, 1155
  • MS(m/z): 335 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Bezugsbeispiel 4: Herstellung von 2-[4-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminobutyl]indan:
  • Das Verfahren von Bezugsbeispiel 3 wurde wiederholt, ausgehend von 4-(Indan-2-yl)butansäure unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 77ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1150
  • MS(m/z): 363 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 1: Herstellung von [2-(Phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Das vorstehend erwähnte Verfahren D wurde unter Erhalt der Titelverbindung über Schritte 1 bis 4 wiederholt.
    • Schritt 1 Herstellung von [5-(Ethoxycarbonylmethyl)indan-2-yl]essigsäure:
  • 17,6 g (0,10 Mol) (Indan-2-yl)essigsäure und 16,9 g (0,10 Mol) Ethyl-α-chlor-α-(methylthio)acetat wurden in 100 ml Dichlorethan gelöst, wozu 17,6 ml (0,15 Mol) Zinn-II-chlorid tropfenweise unter Eiskühlung gegeben wurden. Das Gemisch wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur rühren lassen, das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml Essigsäure gelöst und 70 g Zinkpulver wurden zugegeben und für 110ºC für 1 Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Chloroform gegeben, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert unter Erhalt von 24,1 g eines farblosen Feststoffes. Ausbeute: 92 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 56 bis 57ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2990, 2910, 1725, 1680
  • MS(m/z): 262 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von Ethyl[2-(benzyloxycarbonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat:
  • 11,2 g (42,8 mMol) [5-(Ethoxycarbonylmethyl)indan-2-yl]essigsäure und 6,5 ml (46,7 mMol) Triethylamin wurden in 140 ml Toluol gelöst, wozu 14,1 g (51,4 mMol) Diphenylphosphorylazid, gefolgt von Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben wurden. Anschließend wurden 5,05 g (46,7 mMol) Benzylalkohol zugegeben und für 14 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure, Wasser, 1N Natriumhydroxid und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) geremigt unter Erhalt von 12,7 g farblosen Feststoffes. Ausbeute: 81 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 38 bis 41ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1725, 1675
  • MS(m/z): 367 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von Ethyl[2-phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat:
  • 1,80 g (4,90 mMol) Ethyl[2-carbobenzyloxycarbonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat wurden in 30 ml Methanol gelöst, wozu 500 mg 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben wurden und 2 h in einem Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 15 ml Essigsäureethylester gelöst. 10 ml Wasser und 1,18 g (8,51 mMol) Kaliumcarbonat und außerdem tropfenweise 902 mg (5,11 mMol) Benzolsulfonylchlorid wurden dazugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde nach der Zugabe wurde die organische Phase gesammelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt unter Erhalt von 1,78 g farblosen Öls. Ausbeute: 97 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1725, 1615, 1580
  • MS(m/z): 373 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von [2-(Phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • 844 mg (2,26 mMol) Ethyl[2-(phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat wurden in 3 ml Methanol gelöst, wozu 5 ml 1N Natriumhydroxid gegeben wurden und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde entfernt und die wässerige Phase wurde mit Chloroform gewaschen und 1N Salzsäure wurde zugegeben, um das System anzusäuern. Die Niederschläge wurden mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt von 679 mg Kristalle. Ausbeute: 87 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 140 bis 141ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3305, 2950, 1695
  • MS(m/z): 345 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiele 2 bis 22:
  • Die vorstehenden Schritte in Beispiel 1 wurden wiederholt und Verbindungen mit Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten wurden wie nachstehend erhalten.
  • Die Klammerausdrücke, die sich an die Schmelzpunktdaten anschließen, zeigen Lösungsmittel, aus denen die Verbindungen umkristallisiert wurden.
    • Beispiel 2: (2-[(4-Methylphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 153 bis 156ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 2930, 1715
  • MS(m/z): 359 (M&spplus;)
    • Beispiel 3: [2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 132 bis 133ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3255, 2930, 1690
  • MS(m/z): 405 (M&spplus;)
    • Beispiel 4: [2-[(trans-2-Styryl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 170 bis 172ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 2930, 1695
  • MS(m/z): 371 (M&spplus;)
    • Beispiel 5: [2-(Benzylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 181 bis 182ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3225, 2930, 1695
  • MS(m/z): 359 (M&spplus;)
    • Beispiel 6: [2-(1-Naphthylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 58 bis 60ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3275, 2920, 1700
  • MS(m/z): 395 (M&spplus;)
    • Beispiel 7: [2-(2-Naphthylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 180 bis 182ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3230, 1925, 1690
  • MS(m/z): 395 (M&spplus;)
    • Beispiel 8: [2-(2-Thienylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 110 bis 111ºC (wasseriges Methanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 2920, 1700
  • MS(m/z): 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 9: [2-[(5-Phenylsulfonyl-2-thienyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 164 bis 166ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 2920, 1695
  • MS(m/z): 491 (M&spplus;)
    • Beispiel 10: [2-[(4-Trifluormethylphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 183 bis 186ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3275, 2950, 1690, 1325, 1150
  • MS(m/z): 413 (M&spplus;)
    • Beispiel 11: [2-[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 153 bis 154ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3325, 2945, 1700, 1330, 1165
  • MS(m/z): 413 (M&spplus;)
    • Beispiel 12: [2-[(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 171 bis 173ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280, 2950, 1695,1320, 1155
  • MS(m/z): 375 (M&spplus;)
    • Beispiel 13: [2-[(4-Fluorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 180 bis 181ºC (wasseriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 1700,1155
  • MS(m/z): 363 (M&spplus;)
    • Beispiel 14: [2-[(4-Bromphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 182 bis 183ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3295, 2940, 1700, 1330, 1170
  • MS(m/z): 423 (M&spplus;)
    • Beispiel 15: [2-[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 174 bis 176ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1695, 1325, 1160
  • MS(m/z): 415 (M&spplus;)
    • Beispiel 16: [2-[(4-Ethylphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 140 bis 143ºC (Essigsaureethylester - Hexan)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280, 1700, 1155
  • MS(m/z): 373 (M&spplus;)
    • Beispiel 17: [2-[(4-t-Butylphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 187 bis 189ºC (wasseriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1700, 1160
  • MS(m/z): 401 (M&spplus;)
    • Beispiel 18: [2-[(4-Octylphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 136 bis 137ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 2920, 1700, 1330, 1155
  • MS(m/z): 457 (M&spplus;)
    • Beispiel 19: (2-[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 185 bis 186ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 2940, 1700,1155
  • MS(m/z): 429 (M&spplus;)
    • Beispiel 20: [2-[(4-Butoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 151 bis 152ºC (wasseriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1690
  • MS(m/z): 417 (M&spplus;)
    • Beispiel 21: [2-[(4-Cyanophenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 198 bis 199ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 2940, 1700, 1335, 1160
  • MS(m/z): 370 (M&spplus;)
    • Beispiel 22: [2-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 148 bis 149ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1705, 1350, 1155
  • MS(m/z): 390 (M&spplus;)
    • Beispiel 23: [2-[(4-Aminophenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • 1,95 g [2-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure, erhalten in Beispiel 22, wurden in 50 ml Methanol gelöst und mit 200 mg 10 % Palladium-auf-Kohle versetzt, gefolgt von Rühren für 2 h in einem Wasserstoffgasstrom. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert unter Erhalt von 1,43 g Kristalle. Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: 201 bis 202ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3470, 3380, 3280, 1695, 1150
  • MS(m/z): 360 (M&spplus;)
    • Beispiel 24: Herstellung von [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Das Verfahren vom vorstehend erwahnten Verfahren D wurde unter Erhalt der Titelverbindung über die nachstehenden Schritte 1 bis 3 wiederholt.
    • Schritt 1 Ethyl-[5-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat:
  • 16,1 g (50,0 mMol) [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan und 9,27 g (55,0 mMol) Ethyl-α- chlor-α-(methylthio)acetat wurden in 50 ml Methylenchlorid, wozu 6,44 ml (55,0 mMol) Zinn-II-chlorid langsam tropfenweise dazugegeben wurden, gelöst. Nach Rühren für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die organische Phase gesammelt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 180 ml Essigsäure gelöst, wozu 40 g Zinkpulver gegeben wurden und für 1 Stunde auf 110ºC erhitzt. Nach Kühlen wurden die Niederschläge abfiltriert und sorgfältig mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonaflösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, unter Erhalt von 16,7 g farbloser Nadeln. Ausbeute: 82 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 94 bis 96ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3230, 1730
  • MS(m/z): 379 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • 16,5 g Ethyl-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat wurden in 50 ml 1N Natriumhydroxid suspendiert und für 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde konzentrierte HCl dazugegeben, um das System sauer zu machen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von Umkristallisation aus 80 %-igem Ethanol, unter Erhalt von 14,0 g farbloser Nadeln. Ausbeute: 91 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 182 bis 186ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3340, 1700
  • MS(m/z): 379 (M&spplus;)
  • Schritt 3 Herstellung von Natrium-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acetat: 2,65 g (7,00 mMol) [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]essigsäure, vorstehend erhalten, wurden in 15 ml 1N Natriumhydroxid gelöst und durch 100 ml Polystyrolgel (HP-20) geleitet. Elution wurde mit 80 % Methanol ausgeführt und das Eluat wurde eingeengt unter Erhalt farbloser Kristalle, gefolgt von Umkristallisation aus 95 % Ethanol, unter Erhalt von 2,39 g farbloser Prismen. Ausbeute: 85 %
  • Der Schmelzpunkt ist wie folgt:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 133 bis 135ºC
    • Beispiele 25 bis 28:
  • Die vorstehenden Schritte in Beispiel 24 wurden wiederholt und Verbindungen mit Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten, wie nachstehend ausgewiesen, wurden erhalten.
    • Beispiel 25: [2-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 102 bis 103ºC (Essigsäureethylester - Hexan)
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3240,1695
  • MS(m/z): 359 (M&spplus;)
    • Beispiel 26: [2-[2-(4-Chlorplienyl)sulfonylaminoethyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 146 bis 147ºC (Essigsäureethylester - Hexan)
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3330, 1705
  • MS(m/z): 393 (M&spplus;)
    • Beispiel 27: [2-[3-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminopropyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 163 bis 164ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1690
  • MS(m/z): 407 (M&spplus;)
    • Beispiel 28: [2-(4-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminobutyl]indan-5-yl]essigsäure:
  • Schmelzpunkt: 126ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280, 1700
  • MS(m/z): 421 (M&spplus;)
    • Beispiel 29: Herstellung von 2-(Phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-hydroxyessigsäure:
  • Das vorstehend erwähnte Verfahren B wurde unter Erhalt der vorstehenden Verbindung über die nachstehenden Schritte 1 bis 8 wiederholt.
    • Schritt 1 Herstellung von Methyl(5-acetyhndan-2-yl)acetat:
  • 160 ml Methylenchlorid wurden mit 52,9 g (0,388 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und des weiteren mit 40 ml Methylenchlorid, welches 25,03 g (0,132 Mol) Methyl(indan-2-yl)acetat enthielt, unter Eiskühlung versetzt. Anschließend wurden 13,1 ml (0,185 Mol) Acetylchlorid tropfenweise zugegeben. Rühren wurde für 40 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die organische Phase wurde gesammelt. Nach Waschen und Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel säulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:2) gereinigt, unter Erhalt von 27,8 g eines öligen Produkts. Ausbeute: 91 %
  • Die IR- und MS-Daten waren wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1725, 1690
  • MS(m/z): 232 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Methyl(5-acetoxyindan-2-yl)acetat:
  • 11,0 g (47,0 mMol) Methyl(5-acetylindan-2-yl)acetat wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 14,6 g (67 mMol) m-Chlorperbenzoesäure gegeben wurden und anschließend für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß für 17 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt unter Erhalt von 11,3 g als ein öliges Prodnkt. Ausbeute: 97 %
  • IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1750, 1730
  • MS(m/z): 248 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von (5-Benzyloxyindan-2-yl)essigsäure:
  • 9,62 g (38,8 mMol) Methyl(5-acetoxyindan-2-yl)acetat wurden in 150 ml Methanol gelöst, wozu 1,17 g (8,5 mMol) Kaliumcarbonat gegeben wurden und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 150 ml Aceton gelöst. 5,98 g (43,0 mMol) Kaliumcarbonat, 7,27 g (42,5 mMol) Benzylbromid wurden dazugegeben und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurden die Niederschläge abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, wozu 12 ml 20 % Natriumhydroxid gegeben wurden und das Gemisch wurde für 1 Stunde auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Methanol entfernt und der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Niederschläge wurden mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erhalt eines schwachbraunen Feststoffes. Umkristallisation wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Essigsäureethylester ausgeführt unter Erhalt von 5,97 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 68 %
  • Der Schmelzpunkt und IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 127 bis 129ºC
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1695, 1615, 1485
  • MS(m/z): 282 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Benzyloxy-2-(t-butoxycarbonylaminomethyl)indan:
  • 4,27 g (15,0 mMol) (5-Benzyloxy-2-yl)essigsäure wurden in 120 ml t-Butanol gelöst, wozu 1,96 g (19,4 mMol) Triethylamin und 5,03 g (18,3 mMol) Diphenylphosphorylazid in dieser Reihenfolge gegeben wurden und das Gemisch wurde für 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureethylester gelöst, gefolgt von Waschen mit 1N Salzsäure, Wasser, 1N Natriumhydroxid und Wasser in dieser Reihenfolge und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsaulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und aus Essigsäureethylester und Isopropylether umkristallisiert unter Erhalt von 4,71 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 89 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 95 bis 98ºC
  • IR(KBr)crn&supmin;¹: 3350, 1670
  • MS(m/z): 353 (M&spplus;)
    • Schritt 5 Herstellung von 2-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxyindan:
  • 3,53 g (10,0 mMol) 5-Benzyloxy-2-(t-butoxycarbonylaminomethyl)indan wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 0,3 g 10 % Palladium-auf-Kohle versetzt, gefolgt von Rühren für 4 Stunden in einem Wasserstoffgasstrom. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester: Hexan 1:2) gereinigt unter Erhalt von 2,79 g eines farblosen Öls. Ausbeute: 94 %
  • Die IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3350, 1690
  • MS(m/z): 263 (M&spplus;)
    • Schritt 6 Herstellung von Ethyl[2-(t-butoxycarbonylaminomethyl)indan-5-oxy]acetat:
  • 1,85 g (6,20 mMol) 2-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxyindan wurden in 20 ml Aceton gelöst, wozu 1,52 g (11,0 mMol) Kaliumcarbonat und 1,10 g (6,60 mMol) Bromessigsäureethylester gegeben wurden und für 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Niederschläge filtriert und der erhaltene Rückstand durch Einengen des Filtrats durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:2) gereinigt unter Erhalt von 1,90 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 80 % Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 56 bis 63ºC
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1730, 1675
  • MS(m/z): 343 (M&spplus;)
    • Schritt 7 Herstellung von Ethyl[2-(phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-oxy]acetat:
  • 1,77 g (5,00 mMol) Ethyl[2-(tbutoxycarbonylaminomethyl)indan-5-oxy]acetat wurden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 4 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung gegeben wurden und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Methylenchlorid verdünnt. Eine Lösung von 40 ml Wasser, die 8,37 g (60 mMol) Kaliumcarbonat enthält, wurde dazugegeben und heftig gerührt. 10 Minuten später wurden 1,07 g (6,00 mMol) Phenylsulfonylchlorid dazugegeben und für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulengelchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 1:1) gereinigt unter Erhalt von 1,68 g eines farblosen Öls.
  • Ausbeute: 88 %
  • Die IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3280, 1750,1320, 1155
  • MS(m/z): 389 (M&spplus;)
    • Schritt 8 Herstellung von 2-(Phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-hydroxyessigsäure:
  • 1,67 g (4,36 mMol) Ethyl[2-phenylsulfonylaminomethyl)indan-5-oxy]acetat wurden in einem Gemisch von 30 ml Methanol und 6 ml 1N Natriumhydroxid gelöst und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde entfernt, der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und die Niederschläge wurden mit Chloroform extrahiert. Nach Einengen wurde der Feststoff aus Essigsäure und Isopropylether umkristallisiert unter Erhalt von 1,33 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 86 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1745
  • MS(m/z): 361 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiele 30 bis 32:
  • Die vorstehenden Schritte von Beispiel 29 wurden wiederholt und Verbindungen mit der nachstehenden Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten wurden erhalten.
    • Beispiel 30: 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-hydroxyessigsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 185 bis 188ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1720
  • MS(m/z): 395 (M&spplus;)
    • Beispiel 31: 2-[(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-hydroxyessigsäure:
  • Schmelzpunkt: 155 bis 156ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1750, 1730, 1705
  • MS(m/z): 391 (M&spplus;)
    • Beispiel 32: 2-[2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoethyl)indan-5-hydroxyessigsäure:
  • Schmelzpunkt: 156 bis 158ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3330,1715
  • MS(m/z): 409 (M&spplus;)
    • Beispiel 33: Herstellung von (2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]carbonsäure:
  • Das vorstehend erwähnte Verfahren C wurde wiederholt unter Erhalt der Titelverbindung über die nachfolgenden Schritte 1 bis 2.
    • Schritt 1 Herstellung von 5-Acetyl-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan:
  • 369 mg (1,15 mMol) 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, wozu 460 mg (4,20 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung und dann tropfenweise 302 mg (3,80 mMol) Acetylchlorid gegeben wurden. Nach Rühren für 30 Minuten bei gleicher Temperatur wurde die Reaktionslösung mit Eis gemischt und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Isopropylether umkristallisiert unter Erhalt von 310 mg farbloser Kristalle. Ausbeute: 75 % Der Schmelzpunkt, die IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 102 bis 105ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1675,1320, 1150
  • MS(m/z): 363 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]carbonsäure:
  • Unter Eis-Salz-Kühlung wurden 4,90 g (122 mMol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst, wozu 1,6 ml (31,0 mMol) Brom tropfenweise gegeben wurden. Dieses Gemisch wurde zu einer Lösung von 100 ml 90 %-igem Dioxan, welches 2,85 g (7,50 mMol) 5-Acetyl-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan enthielt, unter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad gegeben. Danach wurde das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt, wahrenddessen die Temperatur des Gemisches sich auf Raumtemperatur erhöhte. Die Reaktionslösung wurde mit 10 % Natriumthiosulfat versetzt, mit 1N HCl angesäuert, gefolgt von Extrahieren mit Essigsäureethylester. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Essigsäure umkristallisiert unter Erhalt von 2,36 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 86%
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 226 bis 228ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1675
  • MS(m/z): 365 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiele 34 bis 36:
  • Die Schritte in vorstehendem Beispiel 33 wurden wiederholt und Verbindungen mit nachstehender Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten wurden erhalten.
    • Beispiel 34: [2-[2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoethyl)indan-5-yl]carbonsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 210 bis 213ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1685
  • MS(m/z): 379 (M&spplus;)
    • Beispiel 35: [2-[3-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminopropyl)indan-5-yl]carbonsäure:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 183 bis 186ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1670
  • MS(m/z): 393 (M&spplus;)
    • Beispiel 36: [2-[4-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminobutyl)indan-5-yl]carbonsäure:
  • Schmelzpunkt: 152 bis 154ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280,1685
  • MS(m/z): 407 (M&spplus;)
    • Beispiel 37: Herstellung von trans-3-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]acrylsäure:
  • Das vorstehend erwahnte Verfahren F wurde wiederholt unter Erhalt der Titelverbindung über die nachfolgenden Schritte 1 bis 3.
    • Schritt 1 Herstellung von 5-Formyl-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan:
  • 5,33 g (40,0 mMol) wasserfreies Alummiumchlorid wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,61 g (5,00 mMol) 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan versetzt, gefolgt von Kühlen auf -20ºC. 10 ml Methylenchlorid nut 0,68 ml (7,5 mMol) gelöstem Dichlormethylmethylether wurden langsam tropfenweise dazugegeben, gefolgt von Rühren für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Die Renktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und für 1 Stunde gerührt. Danach wurde die organische Phase gesammelt, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan unter Erhalt von 375 mg farbloser Kristalle. Ausbeute: 22%.
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 80 bis 82ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1685
  • MS(m/z): 349 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von Ethyl-trans-3-(2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]acrylat:
  • Zu 20 ml Methylenchlorid wurden 1,29 g (3,68 mMol) 5-Formyl-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan und 1,28 g (3,68 mMol) Carboethoxymethylentriphenylphosphoran gegeben und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt und die erhaltenen Niederschläge wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. 1,18 g farbloser Kristalle wurden erhalten. Ausbeute: 77 % Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 113 bis 115ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3230, 1705, 1630
  • MS(m/z): 387 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von trans-3-(2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]acrylsäure:
  • 465 mg (1,20 mMol) Ethyl-trans-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]acrylat wurden in 5 ml Natriumhydroxid suspendiert und für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2N Salzsäure wurde dazugegeben, um das System anzusäuern und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Erhalt von 405 mg farbloser Kristalle. Ausbeute: 86 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 240 bis 241ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1685, 1630
  • MS(m/z): 359 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 38: Herstellung von 3-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]propionsäure:
  • Der vorstehend erwähnte Schritt F wurde wiederholt unter Erhalt der Titelverbindung über die nachfolgenden Schritte 1 bis 2.
    • Schritt 1 Herstellung von Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]propionat:
  • 387 mg (1,00 mMol) Ethyl-trans-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]acrylat wurden in 10 ml Ethanol gelöst, wozu 24 mg (0,1 mMol) Nickelchlorid 6H&sub2;O gegeben wurden. Unter Eiskühlung wurden zu dieser Lösung 76 mg (2,00 mMol) Natriumborhydrid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Das Ethanol wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt und das erhaltene Prodnkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, gefolgt von Waschen und Trocknen, anschließend Einengen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ether umkristallisiert unter Erhalt von 241 mg farbloser Kristalle. Ausbeute: 62 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 90 bis 93ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1725, 1585, 1320, 1155
  • MS(m/z): 389 M+)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]propionsäure:
  • 195 mg (0,50 mMol) Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]propionat wurden in 3 ml 2N Natriumhydroxid suspendiert und für 2 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das System mit konzentrierter Salzsäure in einem Eisbad angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert unter Erhalt von 137 mg farbloser Flocken. Ausbeute: 76 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 189 bis 191ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3270, 1695, 1595, 1320, 1160
  • MS(m/z): 361 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 39:
  • Die Schritte in vorstehendem Beispiel 38 wurden wiederholt und Verbindungen mit Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten, wie nachstehend ausgewiesen, wurden erhalten.
  • Ausbeute: 66 % 3-[2-[(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]propionsäure
  • Schmelzpunkt: 147 bis 151 ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1695, 1155
  • MS(m/z): 389 (M&spplus;)
    • Beispiel 40: Herstellung von 4-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-4-oxobutansäure:
  • Das vorstehend erwähnte Verfahren E wurde unter Erhalt der Titelverbindung über die nachfolgenden Schritte wiederholt.
  • 6,82 g (51,2 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 35 ml Dichlorethan suspendiert, wozu 4,26 g (13,3 mMol) 2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, gegeben wurden. 2,07 g (20,6 mMol) Bernsteinsäureanhydrid wurden portionsweise zu dem Gemisch unter Eiskühlung gegeben. Danach wurde das Rühren für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ausgeführt, das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, gewaschen und umkristallisiert unter Erhalt von 4,75 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 85 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt (Zersetzung): 192 bis 194ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1690, 1675
  • MS(m/z): 421 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiele 41 bis 44:
  • Das Verfahren in vorstehendem Beispiel 40 wurde wiederholt und Verbindungen mit Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten, wie nachstehend ausgewiesen, wurden erhalten.
    • Beispiel 41: 4-[2-[2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoethyl)indan-5-yl]4-oxobutansäure:
  • Schmelzpunkt: 144 bis 146ºC (Essigsäure)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 1715, 1675
  • MS(m/z): 435 (M&spplus;)
    • Beispiel 42: 4-[2-[(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]4-oxobutansäure:
  • Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1695, 1680
  • MS(m/z): 417 (M&spplus;)
    • Beispiel 43: 5-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]-4-oxopentansäure:
  • Schmelzpunkt: 159 bis 161 ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1690, 1680, 1155
  • MS(m/z): 435 (M&spplus;)
    • Beispiel 44: 6-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]-6-oxohexansäure:
  • Schmelzpunkt: 154 bis 155ºC (wässeriger Alkohol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1680, 1430, 1325, 1155
  • MS(m/z): 449 (M&spplus;)
    • Beispiel 45: Herstellung von 6-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyndazin:
  • Die Titelverbindung wurde durch nachstehendes Verfahren erhalten:
  • 1,730 g 4-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl-4-oxobutansäure, erhalten in Beispiel 40, wurde in Essigsäure (12 ml) suspendiert und HydrazinH&sub2;O (332 mg) wurde dazugegeben und anschließend erhitzt. Nach 3,5 Stunden wurde Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Essigsäure umkristallisiert unter Erhalt von 1,331 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 78 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 193 bis 194ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1685, 1315, 1150
  • MS(m/z): 417 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 46: Herstellung von 5-3-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-oxo-2.3.4-trihydropyrazol:
  • Die Titelverbindung wurde über die nachstehenden Schritte 1 bis 2 erhalten.
    • Schritt 1 Herstellung von Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-oxopropionat:
  • Die Titelverbindung wurde in einem ahnlichen Verfahren zu Beispiel 40 erhalten. Ausbeute: 70 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 78 bis 79ºC (Essigsäureethylester-Isopropylalkohol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 2920, 1730, 1675, 1150
  • MS(m/z): 435 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-(2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-oxo-2,3 ,4-trihydropyrazol:
  • Die Titelverbindung wurde in einem ahnlichen Verfahren zu Beispiel 45 erhalten. Ausbeute: 72 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten werden nachstehend gezeigt:
  • Schmelzpunkt: 274 bis 275ºC (Essigsäure)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250, 1700, 1600, 1150
  • MS(m/z): 403 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 47: Herstellung von 3-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-hydroxypropionsäure:
  • Die Titelverbindung wurde über die nachstehenden Schritte 1 und 2 erhalten.
    • Schritt 1 Herstellung von Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-hydroxypropionat:
  • 4,46 g Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-oxopropionat, erhalten in Schritt 1 von Beispiel 46, wurden in 60 ml Ethanol gelöst, wozu 193 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben wurden, gefolgt von Rühren für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Isopropylether umkristallisiert unter Erhalt von 4,37 g farbloser Kristalle. Ausbeute: 99 %
  • Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 108 bis 111ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260,1725, 1325, 1155
  • MS(m/z): 437 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von Ethyl-3-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-3-hydroxypropionsäure:
  • Die Titelverbindung wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren zu Schritt 4 in Beispiel 1 erhalten. Ausbeute: 89 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 173 bis 174ºC (Essigsäureethylester)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1705, 1325, 1155
  • MS(m/z): 409 (M&spplus;)
  • Die chemische Formel ist wie nachstehend:
    • Beispiel 48: Herstellung von 4-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]butansäure:
  • Die Titelverbindung wurde über die nachfolgenden Schritte 1 und 2 erhalten.
    • Schritt 1 Herstellung von Ethyl4-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]4-oxobutylat:
  • Die Titelverbindung wurde gemäß einem ähnlichen Verfahren zu Beispiel 40 erhalten. Ausbeute: 84 %
  • Der Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 86 bis 87ºC (Essigsäureetnylester-Isopropylether)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1725, 1665,1160
  • MS(m/z): 449 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von Ethyl4-(2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]butylat:
  • 6,75 g Ethyl4-[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]4-oxobutylat wurden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, wozu 5,4 ml Triethylsilan gegeben wurden und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, anschließend wurde das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert, gefolgt von Waschen mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonadösung und Salzlösung, in dieser Reihenfolge, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert. 5,83 g farbloser Kristalle wurden erhalten. Ausbeute: 89 %
  • Schmelzpunkt, IR- und MS-Daten sind wie nachstehend:
  • Schmelzpunkt: 70 bis 71ºC
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1735, 1155
  • MS(m/z): 435 (M&spplus;)
    • Beispiele 49 bis 52:
  • Die Schritte in vorstehendem Beispiel 24 wurden wiederholt und Verbindungen mit der nachstehenden Nomenklatur, chemischen Formeln, Schmelzpunkten, IR- und MS-Daten wurden erhalten.
    • Beispiel 49: 5-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]pentansäure:
  • Schmelzpunkt: 164 bis 165ºC (Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3260, 1700, 1155
  • MS(m/z): 421 (M&spplus;)
    • Beispiel 50: 4-[2-[(4-Methoxyphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]butansäure:
  • Schmelzpunkt: 114 bis 115ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 1700, 1155
  • MS(m/z): 403 (M&spplus;)
    • Beispiel 51: 6-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl)indan-5-yl]hexansäure:
  • Schmelzpunkt: 152 bis 153ºC (wässeriges Ethanol)
  • IR(KBr)c:n&supmin;¹: 3250, 1700, 1435, 1325, 1155
  • MS(m/z): 435 (M&spplus;)
    • Beispiel 52: 4-[2-(2-Naphthylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]butansäure:
  • Schmelzpunkt: 165 bis 167ºC (wasseriges Ethanol)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3255, 1695, 1155
  • MS(m/z): 423 (M&spplus;)
    • Beispiel 53: Formulierung von Zubereitungsbeispiel 1:
  • Verbindung von Beispiel 1 20 g
  • Lactose 315 g
  • Maisstärke 125 g
  • kristalline Cellulose 25 g
  • Die vorstehend ausgewiesenen Bestandteile werden vermischt unter Bildung eines gleichförmigen Gemisches, wozu 200 ml 7,5 %-ige wässerige Hydroxypropylcelluloselösung gegeben wurden und anschließend wurde das erhaltene Gemisch mit einem Extruder, ausgerüstet mit einem Sieb von 0,5 mm Durchmesser, granuliert. Sofort danach werden die Granulate mit einem Marumerizer abgerundet und getrocknet unter Erhalt einer Granulatzubereitung.
    • Beispiel 54: Formulierung von Zubereitungsbeispiel 2:
  • Verbindung von Beispiel 24 20 g
  • Lactose 100 g
  • Maisstärke 36 g
  • kristalline Cellulose 30 g
  • Carboxymethylaellulosecalcium 10 g
  • Magnesiumstearat 49
  • Die vorstehend ausgewiesenen Bestandteile wurden vermischt unter Bildung eines gleichförmigen Gemisches und anschließend in Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 200 mg mit einer Einstößeltablettiermaschine, ausgerüstet mit einer Preßform von 7,5 mm Durchmesser, zubereitet.
    • Beispiel 55: Formulierung von Zubereitungsbeispiel 3:
  • Verbindung von Beispiel 40 40 g
  • Lactose 232 g
  • Maisstärke 108 g
  • Polyvinylpyrrolidon - 20 g
  • Die vorstehend ausgewiesenen Bestandteile wurden vermischt unter Bildung eines gleichförmigen Gemisches, wozu 180 ml 70 % (Volumen/Volumen) Isopropylalkohol gegeben wurden und mit einem Extruder, ausgerüstet mit einem Sieb von 0,8 mm Durchmesser, in Granulate geformt.
  • Sofort danach wurden die erhaltenen Granulate in einem Marumerizer abgerundet und getrocknet. Die Granulate wurden in Nr.2 Hartgelaünekapseln gegeben unter Herstellung einer Kapselzubereitung, wobei jeder Inhalt 240 mg Gewicht hatte.
    • Testbeispiele: Test 1 Inhibitorwirkung auf U46619 induzierte Kontraktion in Rattenaorta:
  • Die Thoraxaorta einer mannlichen SD-Ratte (Charles River Co., Ltd.) wurde entfernt und eine rechtwinklige Probe, die eine lange Seite endang der parallelen Richtung des kreisförmigen Muskels aufwies, wurde präpariert. Die Probe wurde bei 37ºC gehalten, mit 95 % Sauerstoffgas, welches 5 % CO&sub2; enthielt, durchblasen und in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit einer Krebs-Henseleit-Lösung, bei 2 g Ruhespan nung, suspendiert. 10&supmin;&sup7; M U46619, das einen stabilen Wirkstoff von TXA&sub2; darstellt, wurde portionsweise zugegeben. Nachdem die Kontraktionsreaktion stabilisiert war, wurde die Testverbindung zu dem Organbad gegeben und deren Antagonismus wurde bewertet. Die Konzentrations-Entspannungs-Kurve wurde erhalten, worauf ein Logitverfahren angewendet wurde, unter Erhalt der pIC&sub5;&sub0;-Werte. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindungen Verbindung von Beispiel Kontrollverbindung* *: 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäure
  • Aus den Daten in Tabelle 1 ist ersichdich, daß jede der zugegebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antagonistische Wirkung zeigen.
    • Test 2 Menschliche Blutplättchen-Aggregations-Inhibitor-Wirkung (in vitro):
  • Blutproben wurden von gesunden Menschen gesammelt. 9 Volumenteile des gesammelten Bluts wurden vermischt mit 1 Volumenteil einer wässerigen 3,8 % (Gewichtfvolumen) Trinatriumcitratlösung und das Gemisch wurde Zentrifugentrennung unterzogen, um den Überstand zu sammeln zur Herstellung von Blutplättchen reichem Plasma (PRP). Eine weitere Zentrifugation wurde durchgefuhrt, um ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) abzutrennen. PRP wurde mit PPP verdünnt, um die Zahl der Plättchen auf etwa 4 x 10&sup5; Zellen/ml einzustellen. Anschließend wurden 200 µl PRP mit der Blutprobe und 25 µl einer äquimolaren, wässerigen Natriumhydrogencarbonaflösung versetzt und für 2 Minuten bei 37ºC gerührt. Danach wurde U46619 zur Induktion der Blutplättchenaggregation dazugegeben Die Blutplättchenaggregation wurde in Übereinstimmung mit einem Born-Verfahren ("Nature", Band 194, Seite 927 (1962)) gemessen und Inhibierung gegen Blutplättchenaggregation wurde geprüft. Die Blutplättchenaggregationsinhibierungswirkung der Testverbindungen wurde ausgedrückt als der IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration, erforderlich zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, induziert durch 1 µM von U46619 durch 50 %). Die Daten werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Testverbindungen Verbindung von Beispiel Kontrollverbindung *: 4-(2-Phenylsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäure
  • Aus den Daten in Tabelle 2 ist ersichflich, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Blutplättchen-Aggregations-Inhibitor-Wirkung zeigen.
    • Test 3 Toxizitatstest:
  • Gruppen von 4 bis 5 Wochen alten ICR-Mäusen (Charles River Co., Ltd.), jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen, wurden für diesen Test bereitgestellt. Die in vorstehend erwähnten Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden diesbezüglich in 10 % Gummi arabicum suspendiert und jede wurde oral an die Ratte mit einer Dosierung von 300 mg/kg verabreicht. Die Ratten wurden für 7 Tage beobachtet. Kein totes Tier wurde unter den vorstehenden Bedingungen gefunden.
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Da die vorliegenden Verbindungen ausgezeichnete TXA&sub2;-Antagonisten darstellen und sehr sicher sind, haben sie eine breite Nutzbarkeit auf dem medizinischen Gebiet, wie bei der Behandlung und Verhinderung verschiedener Erkrankungen, verursacht durch TXA&sub2;, wie Embolie und Thrombose, einschließlich cerebraler Thrombose, Coronarthrombose, pulmonaler Embolie, chronischem Arterienverschluß, Thrombose mit Gefaßentzündung und ebenfalls bei der Behandlung, Linderung und Verhinderung von myocardialer Ischämie, Angina pectoris, coronarer Kontraktion, Gehirngefaßkontraktion nach subarachnoider Blutung, Hirnblutung, Asthma und dergleichen.

Claims (2)

1. Indanderivat, wiedergegeben durch die Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
worin R¹ C1- bis C12-Alkyl, Benzyl, Styryl, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl wiedergibt; R² Carboxyl, C1- bis C4-Alkoxycarbonyl,
wiedergibt,
Y -(CH&sub2;)p- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 5 wiedergibt), -CO-(CH&sub2;)q-, -CH(OH)-(CH&sub2;)q- (worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt und das Symbol - eine Bindung an R² wiedergibt), Oxymethylen oder Ethenylen wiedergibt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt.
2. Thromboxanantagonist, enthaltend als seinen Wirkstoff ein Indanderivat, wiedergegeben durch die Formel (1) oder ein phariazeufisch verträgliches Salz davon:
worin R¹ C1- bis C12-Alkyl, Benzyl, Styryl, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls subsütuiertes Thienyl wiedergibt; R² Carboxyl, C1- bis C4-Alkoxycarbonyl,
wiedergibt,
Y (CH&sub2;)p- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 5 wiedergibt), -CO-(CH&sub2;)q-, -CH(OH)-(CH&sub2;)q- (worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt und das Symbol - eine Bindung an R² wiedergibt), Oxymethylen oder Ethenylen wiedergibt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 wiedergibt.
DE69211133T 1991-03-01 1992-02-28 Indan-derivate als thromboxan-antagonisten Expired - Fee Related DE69211133T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5761991 1991-03-01
PCT/JP1992/000236 WO1992015558A1 (fr) 1991-03-01 1992-02-28 Derive d'indane et antagoniste de thromboxane le contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69211133D1 DE69211133D1 (en) 1996-07-04
DE69211133T2 true DE69211133T2 (de) 1996-10-31

Family

ID=13060895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69211133T Expired - Fee Related DE69211133T2 (de) 1991-03-01 1992-02-28 Indan-derivate als thromboxan-antagonisten

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5409956A (de)
EP (1) EP0589037B1 (de)
JP (1) JP2558208B2 (de)
KR (1) KR0184701B1 (de)
AT (1) ATE138645T1 (de)
AU (1) AU651182B2 (de)
CA (1) CA2105067C (de)
DE (1) DE69211133T2 (de)
DK (1) DK0589037T3 (de)
ES (1) ES2090611T3 (de)
GR (1) GR3020106T3 (de)
WO (1) WO1992015558A1 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739132A (en) * 1992-07-02 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
CA2099743A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
CA2138812A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivative and processes for preparing the same
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
JPH0859458A (ja) * 1994-08-25 1996-03-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
HU225960B1 (en) 1997-02-27 2008-01-28 Takeda Pharmaceutical Amine compounds, their production and use
FR2760235B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-09 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6784314B2 (en) 2000-04-03 2004-08-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing amine derivatives
WO2002002119A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
DE10229180A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
CN103539709B (zh) * 2013-03-22 2015-11-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 N-(-1-氢-茚-1-基)磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5190975A (en) * 1987-11-18 1993-03-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Indan derivatives used for treating thromboses or asthma
IL88314A (en) * 1987-11-18 1994-05-30 Tanabe Seiyaku Co Sulphonylamino indane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2645537B1 (fr) * 1989-04-05 1994-03-04 Fabre Medicament Pierre Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP0589037B1 (de) 1996-05-29
KR0184701B1 (en) 1999-05-15
DE69211133D1 (en) 1996-07-04
EP0589037A4 (de) 1994-04-27
JPH06510787A (ja) 1994-12-01
AU651182B2 (en) 1994-07-14
AU1338492A (en) 1992-10-06
CA2105067C (en) 2002-05-14
WO1992015558A1 (fr) 1992-09-17
DK0589037T3 (da) 1996-09-16
US5409956A (en) 1995-04-25
GR3020106T3 (en) 1996-08-31
ATE138645T1 (de) 1996-06-15
ES2090611T3 (es) 1996-10-16
KR930703249A (ko) 1993-11-29
CA2105067A1 (en) 1992-09-02
JP2558208B2 (ja) 1996-11-27
EP0589037A1 (de) 1994-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69211133T2 (de) Indan-derivate als thromboxan-antagonisten
DE2858042C2 (de) Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung
DE68904863T2 (de) Verbindungen mit biologischer aktivitaet.
DE60317348T2 (de) Pyrimidinderivate und deren verwendung als cb2-modulatoren
EP0242518B1 (de) Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide
EP0201735B1 (de) N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69324001T2 (de) Benzocycloheptine, benzoxepine und benzothiepine
DE2351412C2 (de) 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0228045B1 (de) Aromatische Thioether
DE69000364T2 (de) Von benzocyclischen oder benzoheterocyclischen saeuren abgeleitete sulfonamide, ihre herstellung und ihre anwendung in der heilkunde.
DE69008205T2 (de) Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.
DE69112062T2 (de) Substituierte monocyclische anylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung.
DE69316380T2 (de) Benzenealkancarbonsäuren für kardiovaskulare krankheiten
DE69734594T2 (de) Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists
CA1200551A (fr) Derive de thieno-pyridinone, son procede de preparation et son application therapeutique
DE3306146A1 (de) Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel
DE69010158T2 (de) Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0002666A1 (de) 1,2-Benzisoxazolyloxy (bzw. thio) essigsäuren und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten
JPH0859458A (ja) インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤
DE69232812T2 (de) Neue cyclische aminophenylessigsäurederivate, ihre herstellung und immunomodulatoren , welche diese als aktiven bestandteil enthalten
DD295846A5 (de) Verfahren zur herstellung weiterer neuer alkanophenone
EP0371342B1 (de) 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0194580B1 (de) Neue Imidazolylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
DE3720760A1 (de) Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee