DE3720760A1 - Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE3720760A1
DE3720760A1 DE19873720760 DE3720760A DE3720760A1 DE 3720760 A1 DE3720760 A1 DE 3720760A1 DE 19873720760 DE19873720760 DE 19873720760 DE 3720760 A DE3720760 A DE 3720760A DE 3720760 A1 DE3720760 A1 DE 3720760A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
endo
hydrogen
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19873720760
Other languages
English (en)
Inventor
Folker Dipl Chem Dr Lieb
Hermann Dipl Chem Dr Oediger
Horst Dipl Chem Dr Boeshagen
Ulrich Dipl Chem D Rosentreter
Ulrich Dipl Chem Dr Niewoehner
Peter Dr Hoever
Elisabeth Dipl Biol D Perzborn
Friedel Dr Seuter
Volker-Bernd Dr Fiedler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19873720760 priority Critical patent/DE3720760A1/de
Publication of DE3720760A1 publication Critical patent/DE3720760A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Norbornan- und Norbornensulfonamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als Antithrombotika, Antiatherosklerotika und als antiischämische Mittel.
Thrombose und arteriosklerotische Gefäßveränderungen werden vor allem durch die Wechselwirkung zweier Metaboliten der Arachidonsäure, nämlich durch das Thromboxan A₂ (TXA₂) und durch das Prostacyclin (PGI₂) gesteuert. TXA₂ wirkt auf die Blutplättchen aggregierend, und PGI₂ hat eine antiaggregierende Wirkung. Darüber hinaus wirkt TXA₂ vasokonstriktorisch und PGI₂ vasodilatatorisch.
Bei einer Reihe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen führt Hyperaggregabilität der Plättchen bzw. ein erhöhter Plättchenverbrauch zu einer gesteigerten Thromboxansynthese, so daß das TXA₂- und PGI₂- Gleichgewicht gestört ist. Es ist deshalb zur Therapie und Prophylaxe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen wünschenswert, die Thromboxanwirkung zu hemmen und damit die protektive Eigenschaft des PGI₂ zu erhöhen.
Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß bestimmte Norbornan- und Norbornensulfonamide eine spezifische und starke antagonistische Wirkung bezüglich Thromboxan A₂ aufweisen.
Gefunden wurden Thromboxan-antagonistische und plättchenaggregationshemmende Norbornan- bzw. Norbornensulfonamide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine
oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,
R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R²für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch die Gruppe substituiert ist,
in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl stehen, und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht.
Die Schreibweise ∼ bedeutet, daß die Seitenketten am Bicyclus exo- oder endo-ständig sind. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Norbornan- und Norbornensulfonamide können, falls R₁ Wasserstoff bedeutet, auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Norbornen- und Norbornansulfonamide können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylenamin.
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio, Isooctylthio genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl.
Carboxylalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Carboxygruppe substituiert ist. Bevorzugt wird Carboxyniederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Carboxymetyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 1-Carboxypentyl, 1-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl, 3-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, 2-Carboxy-1-propyl, 1-Carboxy-1-propyl.
Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit jeweils 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil.
Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonyletyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 1-Butoxycarbonylethyl, 1-Isopropoxycarbonyletyl, 1-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 2-Isopropoxycarbonylethyl, 2-Isobutoxycarbonyletyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 2-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 2-Butoxycarbonyl-2-propyl, 2-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 1-Butoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isopropoxycarbonyl-2-propyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom. Besonders bevorzugt seht Halogen für Fluor oder Chlor.
Aralkyl steht im allgemeinen für über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine
oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,
R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R²für Phenyl steht oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino, Acetylamino, Diethylamino substituiert ist und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihrer Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A und b jeweils unabhängig voneinander für eine
oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,
R¹für Wasserstoff oder für Methyl oder Ethyl steht, R²für Phenyl steht oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxy substituiert ist, und nfür eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
Beispielhaft seien folgende Norbornan- und Norbornensulfonamide genannt:
6-[(2-exo,3-exo)-3-Phenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl)]-5-hexensäure
6-[(2-exo,3-endo)-3-Phenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hexansäure
6-[(2-exo,3-exo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo- [2.2.1]hept-2-yl)]-5-hexensäure
6-[(2-endo,3-endo)-3-Phenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]- hept-5-en-2-yl]-5-hexensäure
6-[(2-endo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]hept--5-en-2-yl)]-5-hexensäure
6-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-hexensäure
6-[(2-endo,3-endo)-3-(4-Fluorphenylsulfonylamino-bicyclo-[2.2.1]hept--5-en-2-yl)]-5-hexensäure
6-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Fluorphenylsulfonylamino-bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-hexensäure
7-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-heptensäure
7-[(2-endo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo-[2.2.1]hept--5-en-2-yl)]-5-heptensäure
6-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo-[2.2.1]hept--2-yl)]-5-hexansäure
6-[(2-endo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo-[2.2.1]hept--2-yl)]-5-hexansäure
6-[(2-exo,3-exo)-3-(4-Fluorphenylsulfonylamino-bicyclo-[2.2.1]hept-2--yl)]-5-hexensäure
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Norbornan- und Norbornensulfonamide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine
oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,
R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R²für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch die Gruppe substituiert ist,
in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl stehen, und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man für den Fall, daß R¹ Wasserstoff bedeutet, einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II)
in welcher
B die oben angegebene Bedeutung hat
zunächst in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen mit Sulfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (III),
R²SO₂X (III)
in welcher
R²die angegebene Bedeutung hat und Xfür Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht, zu einem Sulfonamid der allgemeinen Formel (IV),
in welcher
B und R² die oben genannte Bedeutung haben,
umsetzt, dieses zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V),
in welcher
B und R² die oben genannte Bedeutung haben
oxidiert, den so erhaltenen Aldehyd mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (VI),
[(R⁵)₃P⁺(CH₂) n+1CO₂H]X- (VI)
in welcher
R⁵für einen Arylrest, Xfür ein Halogen und nfür eine ganze Zahl zwischen 2 und 8, bevorzugt zwischen 2 und 6 steht,
in Anwesenheit einer Base zu einer Säure der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für
und R¹ für Wasserstoff stehen,
R² und B die obige Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung umsetzt,
oder für den Fall, daß A und B für CH₂-CH₂ stehen, die erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I) katalytisch, gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung, hydriert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoalkohole der allgemeinen Formel (II) sind bekannt.
[2-exo,3-exo)-3-Amino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl- alkohol
[2-endo,3-endo)-3-Amino-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl- methyl-alkohol
E. J. Moriconi und W. C. Crawford, J. Org. Chem. 33, 370 (1968). G. Stájer, E. A. Szabó, F. Fülöp und G. Bernáth, J. Heterocyclic Chem. 20, 1181 (1983).
Entsprechend dem Reaktionsschema werden in der ersten Stufe des Verfahrens die Aminoalkohole (II) mit Sulfonylhalogeniden (III) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt.
Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylacetamid, oder Essigsäureethylester, Acetonitril, Aceton, Pyridin, 4-Methylpyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkoxide wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium- tert.-butanolat oder Hydride wie beispielsweise Natriumhydrid, oder Amide wie beispielsweise Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder tertiäre Stickstoffbasen wie beispielsweise [2,2,2]Diazabicyclododecan, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-on oder wäßrige Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C durchgeführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber ebenso möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5- 10 bar) zu arbeiten.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Aminoalkohols (II) mit 1 bis 2 Mol, vorzugsweise mit 1 bis 1,1 Mol der Sulfonylhalogenide (III) in Gegenwart von 1 bis 2 Mol, vorzugsweise von 1,0 bis 1,6 Mol einer Base um.
Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 5 Stunden.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden entsprechend dem Reaktionsschema die Sulfonamide (IV) zu den Aldehyden der allgemeinen Formel (V) oxidiert.
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Collins-Reagens, d. h. Chromtrioxid in Pyridin (J. C. Collins, W.W. Hess und F. J. Frank, Tetrahedron Letters 1968, 3364). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylenchlorid. Zweckmäßig setzt man 1 Mol der Verbindung mit dem 5- bis 10fachen Überschuß, vorzugsweise mit dem 6- bis 8fachen Überschuß der Oxidation einer primären Hydroxylgruppe an Oxidationsmittel um. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C bis +30°C, vorzugsweise zwischen -10°C bis +10°C.
Ein weiteres geeignetes Oxidationsmittel ist das Swern- Reagens, d. h. Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid/Triethylamin [K. Omura und D. Swern, Tetrahedron 34, 1651 (1978)].
Als Verdünnungsmittel eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid. Zweckmäßigerweise setzt man 1,0 bis 1,2 Mol Oxalylchlorid mit 1,2 bis 2,5 Mol Dimethylsulfoxid um und gibt 1,0 Mol Sulfonamid (IV) zu und darauf 2,0 bis 3,0 Mol Triethylamin. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -78°C und +30°C, vorzugsweise zwischen -60°C und +20°C.
In der dritten Stufe des Verfahrens werden entsprechend dem Reaktionsschema die Aldehyde der allgemeinen Formel (V) mit den Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel (VI) in Anwesenheit einer Base umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphoniumsalze sind bekannt [E. J. Corey, N. M. Weinshenker, T. K. Schaaf und W. Huber, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)].
In der Formel (VI) steht n vorzugsweise für 2 bis 6, R⁵ für Phenyl und X für Cl, Br, I, insbesondere für Br und Cl.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
3-Carboxy-propyl-triphenylphosphoniumbromid,
4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid,
4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumchlorid,
5-Carboxy-pentyl-triphenylphosphoniumbromid.
Als Base eignen sich Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid.
Als Lösungsmittel kommt Dimethylsulfoxid infrage.
Die Reaktionstemperatur liegt zunächst in einem Bereich zwischen 30°C und 90°C, vorzugsweise von 60°C bis 70°C (Herstellung des Natriumsalzes des Dimethylsulfoxids) und anschließend in einem Temperaturbereich zwischen 10°C und 40°C, vorzugsweise 15°C und 25°C.
Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 6 Stunden.
Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Aldehyd (V) mit 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Mol eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel (VI) um, das zunächst mit 2,0 bis 6,0 Mol, vorzugsweise mit 3,0 bis 5,0 Mol Base umgesetzt wurde.
In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird, wie im Reaktionsschema beschrieben ist, die ungesättigte Säure der allgemeinen Formel (I) hydriert.
Als Katalysatoren verwendet man Metallkatalysatoren, vorzugsweise Platin, Palladium, Raney-Nickel, insbesondere Palladium.
Die Wahl des Verdünnungsmittels hängt vom Katalysator ab. Setzt man Palladium auf Kohle ein, so eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, insbesondere Ethanol, Propanol und 2-Propanol.
Die Reaktionstemperatur ist breit variierbar. Im allgemeinen arbeitet man bei 20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 40°C bis 70°C.
Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 und 4 Stunden.
Die Umsetzung wird bei erhöhtem Druck durchgeführt. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen 1,5 und 35 bar, vorzugsweise zwischen 10 und 30 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol der ungesättigten Säure (I) mit einem Überschuß an Wasserstoff in Anwesenheit von 1 bis 100 mmol, vorzugsweise 1 bis 60 mmol Palladium auf Kohle um.
Die erfindungsgemäßen Norbornan- und Norbornensulfonamide bzw. deren Salze können als Wirkstoffe in Arzneimitteln, bevorzugt als Thromboxan A₂-Antagonisten, eingesetzt werden. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasthmatika und als Antiallergika eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Menge von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die erfindungsgemäßen Norbornan- und Norbornensulfonamide können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 [N-(2-endo-3-endo)-3-Hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]hept-5- en-2-yl]-4-chlorbenzolsulfonamid
Man legt 13,9 g (0,1 mol) [2-endo,3-endo]-3-Amino-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-methylalkohol in 100 ml 1 N NaOH vor und gibt dazu 21,1 g (0,1 mol) 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid in 200 ml Diethylether, 3 Stunden rührt man bei 20°C. Die etherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Na₂SO₄ getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Abdampfrückstandes an Kieselgel mit CH₂Cl₂/CH₃OH (95 : 5) 20,3 g (65% der Theorie), Fp.: 122-124°C. RF = 0,38 [CH₂Cl₂/CH₃OH (95 : 5)].
Beispiel 6 [N-(2-endo-3-endo)-3-Formyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2- yl]-4-chlorbenzolsulfonamid [N-(2-endo-3-exo)-3-Formyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2- yl]-4-chlorbenzolsulfonamid
Zu 2,6 ml (30,4 mmol) Oxalylchlorid in 26 ml absolutem CH₂Cl₂ tropft man bei -55°C 4,5 ml (38,8 mmol) absolutes Dimethylsulfoxid in 10 ml absolutem CH₂Cl₂. Sofort danach werden 8,1 g (26 mmol) [N-(2-endo-3-endo)-3-Hydroxymethyl- bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-chlorbenzolsulfonamid in 15 ml absolutem CH₂Cl₂ bei -55°C zugetropft. Man rührt noch 15 Minuten, tropft dann rasch 9,1 ml (65 mmol) Triethylamin bei -55°C zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, vedünnt mit 34 ml H₂O, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit CH₂Cl₂, wäscht die organischen Phasen mit 10%iger NaCl-Lösung, trocknet mit Na₂SO₂ und dampft im Vakuum ein. Der Abdampfrückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1) rasch chromatographiert. Man erhält 4,8 g (59% der Theorie). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 9,73 und 9,50 ppm [2d(J=1,5Hz) im Verhältnis 0 : 4,1 H]. IR (Film): q = 3300, 1720, 1335 und 1145 cm-1, RF = 0,61/ 0,68 [Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1)].
Beispiel 11 6-[(2-exo-3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]hept-5--en-2-yl)]-5-hexensäure 6-[(2-endo-3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino- bicyclo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-hexensäure
3,0 g (100 mmol) 80%iges NaH gibt man unter Inertgas zu 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid und erwärmt bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 60 bis 70°C- Bei 15 bis 20°C werden darauf 22,1 g (50 mmol) 4-Carboxybutyl- triphenyl-phosphoniumbromid in 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid zugegeben. Man rührt 15 Minutenn nach, gibt dann 7,8 g (25 mmol) [N-(2-endo-3-endo/exo)-3-Formyl-bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-chlorbenzolsulfonamid in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid bei 20°C zu und rührt 10 Stunden bei 60°C. Man versetzt mit 5 ml Wasser, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Abdampfrückstand zwischen 75 ml Wasser und 4mal 20 ml Diethylether. Die wäßrige Phase wird mit 5 N Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und darauf mit 4mal 100 ml Diethylether extrahiert. Nach der Trocknung der vereinigten etherischen Extrakte dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 3). Man erhält 5,0 g (51%) des 2-exo/-endo Gemisches (6 : 4), das an Kieselgel mit Methylenchlorid/Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 1 : 0,01) aufgetrennt wird.
6-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]hept-5--en-2-yl)]-5-hexensäure
RF = 0,25 [Methylenchlorid/Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 1 : 0,1)].
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,16 (m, 2H), 4,56-5,63 (m, 2H), 3,96 und 3,88 ppm (dt, J = 2 und 8 Hz, 1H).
6-[(2-endo,3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]hept--5-en-2-yl)]-5-hexensäure
RF = 0,14 [Methylenchlorid/Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 1 : 0,01)].
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,16 (m, 2H), 5,00-5,41 (m, 2H) und 3,32-3,67 ppm (m, 1H).
Beispiel 16 6-[(2-exo,3-endo)-3-(4-Phenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl)]-5-hexensäure
36,1 g (0,1 mol) 6-[(2-exo,3endo)-3-(Phenylsulfonylamino- bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2-yl]-5-hexensäure werden in 450 ml 2-Propanol unter Zusatz von 12 g Palladium/Kohle (5%ig) 2 Stunden bei 60°C und unter einem Druck von 30 bar hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, dampft das 2-Propanol im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 1 : 0,5) und erhält 30,2 g (83% Ausbeute) 6-[(2-exo,3-endo)-3- (Phenylsulfonylamino-bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl)]-hexansäure.
RF = 0,60 [Methylenchlorid/Tetrahydrofuran/Essigsäure (10 : 1 : 0,5)].
IR (Film): γ = 1710, 1330 und 1160 cm-1.
Beispiel 17 / Anwendungsbeispiele
Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37°C bestimmt (Born, G. V. R., J. Physiol. (London), 162, 1962) und Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem agregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Ausschlag nach 6 Minuten bestimmt. Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.
Norbornan- und Norbornen-Grenzkonzentration sulfonamide nach Beispiel-Nr.für Hemmung (µg/ml)
11 (2-exo,3-endo)0,01-0,1 11 (2-endo,3-exo)0,01-0,1 123-10 15 (2-exo,3-endo)0,1-0,3

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R²für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch die Gruppe substituiert ist,
in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl stehen, und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht,sowie deren Salze, in Form ihrer exo- oder endoständigen Isomeren und als Isomerenmischungen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R²für Phenyl steht oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino, Acetylamino, Diethylamino substituiert ist und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,R¹für Wasserstoff oder für Methyl oder Ethyl steht, R²für Phenyl steht oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxy substituiert ist, und nfür eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht.
4. 6-[(2-exo-3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino- bicyclo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-hexensäure.
5. 6-[(2-endo-3-endo)-3-(4-Chlorphenylsulfonylamino- bicyclo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl)]-5-hexensäure.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei der Bekämpfung von Erkrankungen, die unter Thromboxanbeteiligung ablaufen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A und B jeweils unabhängig voneinander für eine oder CH₂CH₂-Gruppe stehen,R¹für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R²für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch die Gruppe substituiert ist,
in der R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Ayl, Aralkyl oder Acetyl stehen, und nfür eine ganze Zahl von 2 bis 8 steht,sowie deren Salze, in Form ihrer exo- oder endoständigen Isomeren und als Isomerenmischungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) in welcher
B die oben angegebene Bedeutung hat
zunächst in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen mit Sulfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (III),R²SO₂X (III)in welcherR²die angegebene Bedeutung hat und Xfür Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht,zu einem Sulfonamid der allgemeinen Formel (IV), in welcher
B und R² die oben genannte Bedeutung haben,
umsetzt, dieses zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V), in welcher
B und R² die oben genannte Bedeutung haben,
oxidiert, den so erhaltenen Aldehyd mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (VI),[(R⁵)₃P⁺(CH₂) n+1CO₂H]X- (VI)in welcherR⁵für einen Arylrest, Xfür ein Halogen und nfür eine ganze Zahl zwischen 2 und 8, bevorzugt zwischen 2 und 6 steht,in Anwesenheit einer Base zu einer Säure der allgemeinen Formel (I) in welcherAfür und R¹ für Wasserstoff stehen,R² und B die obige Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung umsetzt,
oder für den Fall, daß A und B für CH₂-CH₂ stehen, die erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I) katalytisch, gegebenenfalls unter nachfolgender Veresterung, hydriert.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinenn Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfsstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Thromboxan-Antagonisten zur Behandlung von thromboembolischen, atherosklerotischen, ischämischen, allergischen, asthmatischen und anderen, unter Thromboxanbeteiligung ablaufenden Erkrankungen.
DE19873720760 1987-06-24 1987-06-24 Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3720760A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873720760 DE3720760A1 (de) 1987-06-24 1987-06-24 Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873720760 DE3720760A1 (de) 1987-06-24 1987-06-24 Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3720760A1 true DE3720760A1 (de) 1989-01-05

Family

ID=6330138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873720760 Withdrawn DE3720760A1 (de) 1987-06-24 1987-06-24 Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3720760A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0384747A1 (de) * 1989-02-20 1990-08-29 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Pharmazeutische oder veterinäre Präparate von substituierten Hexensäurederivaten
WO1991005765A1 (en) * 1989-10-18 1991-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing sulfonamide derivative of norbornane
WO2000046268A1 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 The B.F. Goodrich Company Norbornene sulfonamide polymers
WO2000046189A1 (fr) * 1999-02-02 2000-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Derives de la sulfonamide a structures cycliques
US6235849B1 (en) 1999-02-05 2001-05-22 The B. F. Goodrich Company Method of preparing norbornene sulfonamide polymers

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0384747A1 (de) * 1989-02-20 1990-08-29 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Pharmazeutische oder veterinäre Präparate von substituierten Hexensäurederivaten
WO1991005765A1 (en) * 1989-10-18 1991-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing sulfonamide derivative of norbornane
US5124462A (en) * 1989-10-18 1992-06-23 Shiongi & Co., Ltd. Preparation of norbornyl sulfonamide derivatives
WO2000046189A1 (fr) * 1999-02-02 2000-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Derives de la sulfonamide a structures cycliques
WO2000046268A1 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 The B.F. Goodrich Company Norbornene sulfonamide polymers
US6235849B1 (en) 1999-02-05 2001-05-22 The B. F. Goodrich Company Method of preparing norbornene sulfonamide polymers
US6420503B1 (en) 1999-02-05 2002-07-16 Sumitomo Bakelite Co. Ltd. Norbornene sulfonamide polymers

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0201735B1 (de) N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
EP0353557B1 (de) Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide
DE3631824A1 (de) Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
DE3623941A1 (de) Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
EP0425906B1 (de) Substituierte Cycloalkano[b]dihydroindol- und -indolsulfonamide
DE60012303T2 (de) Alkinylische hydroxamsäureverbindungen als tace inhibitoren
EP0177960A2 (de) Tetrahydronaphtalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2602643A1 (de) 1,2-benzisothiazolinone-3, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0150015B1 (de) Norbornan- und Norbornencarbonsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung
DE3737195A1 (de) Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3720760A1 (de) Norbornan- und norbornensulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0371342B1 (de) 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3622865A1 (de) N-phenyl-substituierte glycine
DE3718892A1 (de) Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide
EP0242767B1 (de) N-dihydroindolylethylsulfonamide
DE3819052A1 (de) Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0251011B1 (de) Indolylpropionsäuren
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
DE2728198C2 (de)
DE3706877A1 (de) Cyclohexencarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DD267491A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer isoxazolderivate
AT295516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze
AT253485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal