DE2728198C2 - - Google Patents

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DE2728198C2
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Peter Dr. Szentmiklosi
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Gabor Dr. Nagy
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Agoston Dr. Budapest Hu David
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Description

Die Erfindung betrifft das 1,6-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid der Formel
dessen optisch aktive Isomere und dessen physiologisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, so z. B. analgetische, entzündungshemmende, PG-antagonistische und antidepressive Wirkungen auf. Ein Teil der Verbindungen verfügt außerdem über weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem und über antilipämische Wirkungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegende Pyrimidin-derivate der Formel oder deren Salze reduziert,
    oder
  • b) ein in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegendes Pyrimidin-derivat der Formel mit Halogeniden der allgemeinen FormelCH₃-X (IV)in der
    X  Halogen bedeutet,
    mit Dimethylsulfat
    oder mit Trimethylphosphat
    vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders umsetzt,
    oder
  • c) ein in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegendes Pyrimidin-derivat der Formel mit Ammoniak umsetzt,
    oder
  • d) in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegende Pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel worin
    R¹  C1-6-Alkyl bedeutet,
    mit Ammoniak umsetzt,
wobei die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in die optisch aktiven Isomeren - wenn sie in racemischer Form vorliegen sollte - und/ oder in physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden kann.
Die Reduktion gemäß Verfahrensvariante a) kann als katalytische Hydrierung oder unter Anwendung von komplexen Metallhydriden ausgeführt werden.
Die katalytische Hydrierung wird entweder bei atmosphärischem Druck oder unter Überdruck, vorzugsweise unter einem Überdruck von 1-15 at durchgeführt. Als Katalysator kommen Palladium, vorzugsweise auf einen Aktivkohleträger aufgebracht, oder Raneynickel in Frage.
Als komplexe Metallhydride können Natriumborhydrid, Natrium-bis-(2- methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden. Bei der Reduktion mit komplexen Metallhydriden hängt die Wahl des Lösungsmittels vom Reduktionsmittel ab. Als Reaktionsmedien können Wasser, Alkohole, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, oder Äther, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden.
Bei der katalytischen Hydrierung wird das Reaktionsgemisch nach dem Abfiltrieren des Katalysators eingedampft. Bei der Reduktion mit komplexen Metallhydriden hängt die Aufarbeitung von dem Lösungsmittel ab. Nach der Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels wird bei Verwendung von organischen Lösungsmitteln das Lösungsmittel eingedampft. Beim Arbeiten in wäßrigem Medium wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit Chloroform oder Benzol ausgeschüttelt und die Verbindung der Formel I durch Eindampfen der organischen Base erhalten. Als Ausgangsstoff für Verfahrensvariante a) werden die Pyrimidinderviate der Formel II oder deren Salze, vorzugsweise Chloride, Bromide oder Methylsulfate, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur der Verfahrensvariante a) beträgt 0-150°C.
Bei Verfahrensvariante b) werden Pyrimidinderivate der Formel III mit geeigneten Methylierungsmitteln behandelt. So können z. B. alle Halogenide der allgemeinen Formel IV verwendet werden. Der Vorzug wird den Chloriden, Bromiden oder Jodiden gegeben. Die Methylgruppe kann auch durch Umsetzung mit Dimethylsulfat oder Trimethylphosphat eingeführt werden. Die Einführung der Methylgruppe wird vorzugsweise bei Temperaturen von 20- 250°C und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptor werden vorzugsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß der Halogenide IV, des Dimethylsulfats bzw. des Trimethylphosphats benutzt werden, man kann aber auch in Anwesenheit von Wasser, Alkoholen, Ketonen, Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder den Gemischen dieser Lösungsmittel arbeiten.
Zur Isolierung der erhaltenen Pyrimidinderivate der Formel I wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Bei Verfahrensvariante c), d. h. der Reaktion von einem Pyrimidinderivat der Formel V mit Ammoniak, kann in verschiedener Weise vorgegangen werden. So kann z. B. aus dem Pyrimidinderivat der Formel V durch Umsetzen mit Halogenierungsmitteln zunächst das entsprechende Säurehalogenid gebildet werden, das dann mit Ammoniak umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind: Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemische dieser Verbindungen.
Es kann auch so vorgegangen werden, daß man in der ersten Stufe das gemischte Anhydrid der Verbindung der Formel V bildet und dieses mit Ammoniak umsetzt. Bei dieser Verfahrensweise wird die Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff (insbesondere Chloroform) oder in einem Äther (vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran) gelöst, und der nach Zusatz eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin, erhaltenen Lösung bei -30 bis 50°C ein Säurechlorid, vorzugsweise Trimethylessigsäurechlorid, oder ein Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -isopropylester, zugesetzt. Das auf diese Weise gemischte Säureanhydrid wird dann mit Ammoniak umgesetzt.
Nach einer weiteren Verfahrensweise wird das Pyrimidinderivat der Formel V vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit Ammoniak umgesetzt.
Als wasserentziehendes Mittel wird vorzugsweise ein Cardodiimid (insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysuccinimid oder Pentachlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Verbindungen Nebenreaktionen nur minimal zu erwarten sind.
Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, insbesondere Aceton und Methyläthylketon, Äther, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Äthylacetat, bzw. - bei Verwendung von in wäßrigem Alkohol löslichen Carbodiimiden - Gemische von Alkohol und Wasser, oder aber Gemische der aufgeführten Lösungsmittel in Frage.
Die Reaktionstemperatur der Verfahrensvariante c) beträgt vorzugsweise -30 bis 150°C. Die so erhaltenen Pyrimidinderivate der Formel I werden in der üblichen Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Bei Verfahrensvariante d) werden Pyrimidinderviate der allgemeinen Formel VI mit Ammoniak unter Atmosphärendruck oder unter Überdruck von 0,1-10, vorzugsweise von 1-5 at umgesetzt. Gewünschtenfalls kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kann auch überschüssige Ammoniaklösung verwendet werden. Einige Beispiele für Lösungsmittel sind: Wasser, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Äther und Ester. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Zur Herstellung der Pyrimidinderivate der Formel I kann man auch von optisch aktiven Pyrimidinderivaten der Formeln II, III, V und VI ausgehen.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pyrimidinderivate Formeln II, III, V und VI sind aus den HU-PS 1 56 119, 1 58 085, 1 62 384, 1 62 373 und 1 66 577, veröffentlichte NL-Patentanmeldung 72 12 286 sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22, 815 (1972)) bekannt, bzw. sie können nach der dort beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die Pyrimidinderviate der Formel I verfügen über wertvolle pharmakologische Wirkungen und können in der Arzneimittelindustrie verwendet werden. Einzelne Vertreter der Verbindungsgruppe der Erfindung zeigen analgetische, entzündungshemmende, PG-antagonistische und antidepressive Wirkungen, während andere der erfindungsgemäßen Verbindungen noch weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem sowie eine antilipämische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung liegen in zwei diastereomeren Formen vor, und zwar in Form der racemischen und der optischen aktiven 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carboxamide (weiter unten: CH-127-Verbindungen genannt), sowie in Form der racemisch oder optisch aktiven 1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carboxamide (weiter unten: MZ-396-Verbindungen genannt).
Die Überlegenheit, die die CH-127- bzw. die MZ-396-Verbindungen bezüglich der entzündungshemmenden Wirkung gegenüber dem aus der DE-OS 17 95 769 bekannten 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyridinium-Methylsulfat (Freiname: Rymazolium) sowie den aus der DE-PS 16 70 480 bekannten Verbindungen 2,6-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin (Verbindung D) und 6-Methyl-4-oxo-3-carbamoyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin (Verbindung E) aufweisen, zeigen die folgenden Versuchsergebnisse.
Tabelle 1
Toxizitätswerte
In Tabelle 2 werden - wegen der unterschiedlichen Molgewichte zwischen den Verbindungen CH-127 und Rymazolium, die molaren Toxizitätswerte bei der i.v.-Applikation angegeben.
Tabelle 2
Toxizitätswerte an Ratten (i.v.)
Diese Tabelle zeigt, daß CH-127 bei i.v.-Applikation bei Ratten um etwa das 1½fache weniger toxisch als Rymazolium ist.
Tabelle 3
Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung
Die Durchführung des writhing-Testes ist in der Veröffentlichung von Gyres und Torma in Arch. Int: Pharmacodyn. Ther. 267, 131 (1984), die des Northover-Testes ist von Northover in der Veröffentlichung in J- Path. Bact. 85, 316 (1963) und die des Carrageenin-Ödem-Testes ist von Winter, Risley und Nurs in der Veröffentlichung in Proc. Soc-Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) beschrieben worden.
Diese Gegenüberstellung zeigt, daß die Verbindungen der CH-127-Gruppe und der MZ-396-Gruppe der Erfindung den Vergleichssubstanzen in der entzündungshemmenden Wirkung überraschend stark überlegen sind.
Der Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die die Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe zusammen mit den pharmazeutisch üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Streckmitteln und Trägersubstanzen enthalten.
Die Präparate können fest (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw.) oder flüssig (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubstanzen für diesen Zweck kommen z. B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser oder Polyäthylenglykol in Frage.
Die Präparate können gewünschtenfalls die üblichen Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, z. B. Emulgiermittel oder Sprengmittel, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
10,2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carboxamid werden in der Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Während des Suspendiervorganges werden nacheinander die Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser und 9,5 g Dimethylsulfat in das Gemisch getropft. Nach einstündigem Rühren wird der pH-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt und die wäßrige Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,8 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid. Das zweimal aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185-186°C.
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 58,95%, H 7,69%, N 18,85%.
Beispiel 2
12,6 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carboxylat in 50 ml konzentriertem Ammoniak kühlt man auf 0°C und sättigt die Lösung mit Ammoniakgas. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und bei 40-50°C 24 Stunden geschüttelt. Danach schüttelt man das Reaktionsgemisch mit Chloroform aus, dampft die vereinigten Chloroform-Phasen unter vermindertem Druck ein, und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol um. Es wird 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8, 9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid erhalten, das bei 183-184°C schmilzt und das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 3
6,6 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbo-xamid werden in 300 ml Methanol in Gegenwart von 4,5 g 10%iger Palladiumaktivkohle bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,6 g 1,6eq-Dimethyl- 4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 205-206°C schmilzt.
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 59,07%, H 7,68%, N 18,88%.
Beispiel 4
Man arbeitet nach der in Beispiel 3 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als Ausgangsstoff (-)-1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid = -70°; c = 2, Methanol). In 40%iger Ausbeute wird (-)-1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid = -227°; c = 1 in Äthanol) erhalten, das bei 221-222°C schmilzt.
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 59,31%, H 7,71%, N 18,80%.
Beispiel 5
Es wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet, als Ausgangsstoff jedoch (+)-1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid = +70°; c = 2 in Methanol) verwendet. In 41%iger Ausbeute wird (+)-1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9, 9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid = +228°; c = 1 in Äthanol) erhalten. Das Produkt schmilzt bei 220-222°C.
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 59,19%, H 7,80%, N 18,75%.
Beispiel 6
14,5 g des Schwefelsäuremonomethylestersalzes von (+)-1,6ax-Dimethyl-4- oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid dieses Salzes: +37,5°; c = 2 in Methanol) löst man in 150 ml Wasser, kühlt die Lösung auf weniger als 20°C, tropft anschließend der Lösung 1,82 g Natriumborhydrid in 13 ml Wasser zu und rührt danach das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden. Dann wird der pH-Wert der Lösung auf neutral gestellt und die Lösung zweimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8 g (+)-1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9 9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid = +268°; c = 1 in Äthanol). Das Produkt schmilzt bei 209-210°C.
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 59,02%, H 7,65%, N 18,84%.
Beispiel 7
Es wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsmaterial (-)-1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6, 7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid-schwefelsäurem-onomethylestersalz = -37,5°; c = 2 in Methanol) verwendet wird. In 79%iger Ausbeute wird (-)-1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 209-210°C schmilzt. = -261° (c = 1, Äthanol).
Analyse
berechnet:C 59,18%, H 7,67%, N 18,82%; gefunden:C 59,25%, H 7,71%, N 18,78%.
Beispiel 8 Injektionslösung
2000 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit einer Genauigkeit von ±1 g in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 40 000 cm³ eingewogen. Dann wird mit destilliertem Wasser des für Injektionen erforderlichen Reinheitsgrades bis zur Marke aufgefüllt, wobei der Wirkstoff völlig in Lösung geht. Die Lösung wird in an sich bekannter Weise filtriert und dann zu je 2 ml in Ampullen gefüllt. Bei 120°C wird 30 Minuten sterilisiert.
Beispiel 9 Suppositorien
500 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carboxamid werden auf eine Teilchengröße von weniger als 10 Mikron zerkleinert und in ein mit einem Rührer versehenes heizbares Gefäß eingewogen. Anschließend werden 25 g kolloide Kieselsäure, danach 25 kg Suppositoriummasse in geschmolzenem Zustand zugegeben. Das Gemisch wird homogenisiert. Die auf eine Temperatur von 45°C eingestellte Masse wird in an sich bekannter Weise mittels einer Gießvorrichtung zu Zäpfchen des Gewichtes von 2,5 g vergossen.
Beispiel 10 Dragees
1000 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit 300 g kristalliner Cellulose und 150 g Kartoffelstärke homogenisiert und anschließend mit der Lösung von 10 g Gelatine in 300 ml Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat regranuliert, danach mit einem Gemisch von 40 g Talkum und 5 g Stearinsäure homogenisiert und anschließend in einem auf beiden Seiten konvexen Preßwerkzeug zu Tabletten des Gewichtes von 200 mg gepreßt. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden in der bei Filmdragierung üblichen Weise mit einem Überzug versehen.
Beispiel 11 Entzündungshemmende Salbe zur Hautbehandlung
1200 g Cetylalkohol und 400 g Sorboxäthenstearat werden in 400 g flüssigem Paraffin warm (bei 45°C) gelöst. Der Lösung werden 2000 g weiße Vaseline zugesetzt, dann wird die geschmolzene und flüssige Salbenmasse notwendigenfalls filtriert. Anschließend löst man 500 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carboxamid in 5400 g destilliertem Wasser bei 65°C und versetzt die Lösung mit der Lösung von 3 g Propyl-p-oxybenzoat und 7 g Methyl-p- oxybenzoat in 90 g Äthanol. Die erhaltene Lösung wird sofort in einem geeigneten Homogenisator mit der Salbenmasse zu einer homogenen Salbe verarbeitet. Die abgekühlte Salbe wird in an sich bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt.
Beispiel 12 Augentropfen
11 g Borax, 22 g Natriumchlorid, 115 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit löst man in 10 l Wasser und versetzt die Lösung mit 100 g 1,6ax-Dimethyl-4- oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 000 ml aufgefüllt und dann bei einer Maschineneinstellung von 5 ml steril in Augentropfenphiolen verpackt.

Claims (10)

1. 1,6-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-- 3-carboxamid der Formel dessen optisch aktive Isomere und dessen physiologisch verträgliche Salze.
2. (±) 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
3. (+) 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
4. (-) 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
5. (±) 1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
6. (+) 1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
7. (-) 1,6eq-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-3-carboxamid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegender Pyrimidin-derivate der Formel oder deren Salze reduziert,
    oder
  • b) ein in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegendes Pyrimidin-derivat der Formel mit Halogeniden der allgemeinen FormelCH₃-X (IV)in der
    X  Halogen bedeutet,
    mit Dimethylsulfat
    oder mit Trimethylphosphat
    vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders umsetzt,
    oder
  • c) ein in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegendes Pyrimidin-derivat der Formel mit Ammoniak umsetzt,
    oder
  • d) in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegende Pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel worin
    R¹  C1-6-Alkyl bedeutet,
    mit Ammoniak umsetzt,
wobei die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in die optisch aktiven Isomeren - wenn sie in racemischer Form vorliegen sollte - und/ oder in physiologisch verträgliche Salze übergeführt oder aus den Salzen freigesetzt werden kann.
9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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