PL110223B1 - Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine - Google Patents

Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine Download PDF

Info

Publication number
PL110223B1
PL110223B1 PL1977199145A PL19914577A PL110223B1 PL 110223 B1 PL110223 B1 PL 110223B1 PL 1977199145 A PL1977199145 A PL 1977199145A PL 19914577 A PL19914577 A PL 19914577A PL 110223 B1 PL110223 B1 PL 110223B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
formula
optionally substituted
pyrimidine
pyrido
Prior art date
Application number
PL1977199145A
Other languages
English (en)
Other versions
PL199145A1 (pl
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL199145A1 publication Critical patent/PL199145A1/pl
Publication of PL110223B1 publication Critical patent/PL110223B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zwiazków pirydo [1,2-a] pirymidyny o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, n oznacza liczbe 1, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, 5 alkenylowy o 2—6 atomach wegla, alkinilowy o 2—6 atomach wegla lub aralkilowy o 7—12 atomach wegla, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony, rodnik arylowy ó 6—10 atomach wegla, ewentual- 10 nie podstawiony, rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub acylowy o 1—6 atomach wegla lub Ra i R3 lacznie oznaczaja rodnik —(CH2)p—, ewentualnie podstawiony, gdzie p oznacza liczbe calkowita 4—7, z tym, ze jeden 15 -z rodników -CH2- moze byc zastapiony grupa -NH-, ewentualnie podstawiona, ich optycznie czynnych izomerów oraz dopuszczalnych w farmacji soli.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako czynniki przeciw¬ bólowe, przeciwzapalne, PG-antagonistyczne i przeciwdepre- 20 syjne i/lub wykazuja czynnosc oddzialywania na centralny uklad nerwowy lub przeciwlifomiczna.Sposób wedlug wynalazku polega na redukcji zwiazku pirymido [1,2-a] heterocyklicznego o wzorze 2, w którym m, n, R, R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub jego 25 optycznie czynnego izomeru lub dopuszczalnej w farmacji soli i ewentualnie przeksztalcenie tak otrzymanego zwiazku 0 wzorze 1 w jego dopuszczalna w farmacji sól, jezeli to jest pozadane, rozdzielenie otrzymanego racematu o wzorze 1 ogólnie znanymi sposobami. 30 Redukcje sposobem wedlug wynalazku mozna prowa¬ dzic wodorem w obecnosci katalizatora lub za pomoca kompleksowego wodorku metalu, w temperaturze 0 do 150°C.Katalityczne uwodornienie mozna przeprowadzic pod cisnieniem atmosferycznym lub nieco podwyzszonym, korzystnie 1—15 atmosfer, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku. Jako katalizator mozna zastosowac pallad, korzystnie pallad na weglu lub nikiel Raneya.Typowymi przykladami odpowiednich kompleksowych wodorków metali sa: borowodorek sodu, wodorek dwu- - (2-metoksyetoksy) glinu, borowodorek potasu i wodorek litowoglinowy. Dobór rozpuszczalnika zalezy od uzytego czynnika redukujacego. Redukcje za pomoca komplekso¬ wego wodorku metalu mozna przeprowadzic w wodzie, alkanolu, korzystnie w metanolu lub etanolu, aromatycz¬ nym weglowodorze, korzystnie w benzenie lub toluenie lub eterze, korzystnie w eterze dwuetylowym, cztero- wodorofuranie (THF) lub dioksanie.Otrzymany zwiazek pirydo [1,2-a] pirymidyny wyodre¬ bnia sie z mieszaniny reakcyjnej sposobem dobranym do typu redukcji. W przypadku redukcji katalitycznej, przez odsaczenie katalizatora i odparowanie mieszaniny reakcyj¬ nej. W przypadku redukcji kompleksowym wodorkiem metalu, przez rozlozenia nadmiaru czynnika redukujacego i odparowania organicznego rozpuszczalnika lub, w przy¬ padku zastosowania jako rozpuszczalnika wody, wytrza- sniecie wodnej mieszaniny reakcyjnej z organicznym roz¬ puszczalnikiem, korzystnie z chloroformem lub benzenem, i odparowanie fazy organicznej. 110 223110 223 W sposobie wedlug wynalazku produktem wyjsciowym jest zwiazek pirymido [1,2-a], heterocykliczny o wzorze 2 lub jego optycznie czynny izomer lub dopuszczalna w farmacji sól, korzystnie, bromek, metylosiarczan itp.Jako materialy wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna uzyc zwiazki pirymido (l,2a) hetero¬ cykliczne o wzorze 2, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Materialy wyjsciowe o wzorach 2, sa zwiazkami nowymi.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Przykladowo, sa one uzyteczne jako czynniki przeciwzapalne, przeciwbólowe, PG-antagonistyczne i prze- ciwdepresyjne i/lub wykazuja czynnosc oddzialywania na centralny uklad nerwowy lub przeciwliremiczna.Czynnosc farmakologiczna zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku zilustrowano w próbach przepro¬ wadzonych na typowym ich przedstawicielu, 1,6-dwu- metylo -4-keto-l,6,7,8,9,9a -czesciowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidyno-3-karboksyamidzie (CH-127).Wyniki badan toksykologicznych, wyrazone wartosciami LD50, przedstawiono w tablicy I. Uzyskane dane mozna W tablicy HI przedstawiono dane dotyczace czynnosci usmierzajacej zwiazku badanego (CH-127) i PRÓBO NR, uzyskane w próbie „goracej plyty" (J. Pharm. Exp. Therr 80, 130, (1944), Kiserlett Orvostudomany 2, 295 (1950))„ 5 Próby przeprowadzono ma myszach.Tablica III Czynnosc usmierzajaca, wyniki uzyskane w próbie „goracej plyty" na myszach 10 15 Zwiazek PROBONR CH-127 Sposób podawania dozylnie podskórnie dozylnie podskórnie ED50 (mg/kg) 52 66 13 25 Molowa i ED50 [ (mM/kg) [ 0,14 [ 0,18 0,058 0,11 I W tablicy IV przedstawiono czynnosc usmierzajaca- w próbie „wicia" (Fed. Proc. 15, 494/1956), J. Pharm- Exp. Ther. 133, 400 (1961) obu zwiazków.Tablica IV Czynnosc usmierzajacaw próbie „Wicia"na myszy Zwiazek PROBONR CH-127 Sposoby podawania doustnie dozylnie podskórnie doustnie dozylnie podskórne ED50 (mg/kg) 380 140 215 58 34 43 Molowa EDS0 (mM/kg) 1,05 0,38 0,59 0,26 0,15 0,19 Wskaznik leczniczy (LDso/EDso) 2,9 6,2 1 porównac z przedstawionymi w tablicy 2, dotyczacymi standartowego zwiazku usmierzajacego 1,6-dwumetylo- -3-etoksykarbonylo-l-4- keto-4H-6,7,8,9 -czterowodoropi- rydo [1,2,-a] pirymidyny zwanej PROBONR przy poda¬ waniu dozylnym.W tablicy II podano równiez ciezary czasteczkowe PROBONR i badanego zwiazku o wzorze 1.Tablica I.Dane toksykologiczne l,6-dwumetylo-4rketo-l,6,7,8,9,9a szesciowodoro -4H-pirydo (l,2a) pirymidyno-3- -karboksyamidu (CH-127) 35 W tablicy V porównano czynnosc przeciwzapalna CH-127 i fenylobutazonu czyli 4-butylo-l,2-dwufenylo- -3,5-pirazolidinodionu. Czynnosc przeciwzapalna badano znanym sposobem „obrzeku" lapy szczura", a leki podawano- doustnie. 1 Zwierze szczury | myszy Sposób podawania doustnie dozylnie podskórnie doustnie LD50 (mg/kg) 370 210 280 360 TablicaII Dane toksykologiczne PROBONR i CH-127 Zwiazek PROBONR CH-127 LD50 mg/kg 220 210 Ciezar czasteczkowy 362,41 223,27 Toksycznosc molowa ml/kg 1 0,60 0,94 Z tablicy II wynika, ze toksycznosc molowa CH-127 jest okolo 1,5 raza wieksza od odpowiedniej wartosci dla PROBONR, przy podawaniu dozylnym, tj. zwiazek o wzo¬ rze 1 ma nizsza toksycznosc. 45 50 55 60 65 Tab Obrzek karagenowy proc. Soc. exp. Biol. 111, 544(1962) Obrzek kaolinowy Arch. Int. Pharmacodyn., Obrzek dekstranowy Arch. Int. Pharmacodyn., 102, 33, (1955) lica V ED30 = 15 mg/kg CH-127 l ED30 = 60 mg/kgfenylobu- [ tazonu 1 ED30 = 33 mg/kg CH-127 I ED30 = 95 mg/kg fenylo- [ butazonu [ ED30 = 51 mg/kg CH-127 | ED30 = 220 mg/kg fenylo- 1 butazonu \ W tablicy VI wykazano, ze dzialanie inhibitujace CH-127 jest nie zmienione u adrenalektomizowanych szczurów tzn., ze wplyw przeciwzapalny jest niezalezny od steroidów endogennych.T a b 1 i c a VI Dzialanie CH-127 na normalne i adrenalektomizowane szczury (obrzek karagenowy, podawanie doustne) Dawka mg/kg 25 75 % hamowania obrzeku szczura I normalnego | adrenalektomizowanego 1 29 50 25 [ 44 1110 223 Synergizm CH-127 z innymi czynnikami przeciwzapal¬ nymi jest przedstawiony w tablicy VII.Tablica VII Zwiazek CH-127 CH-127 1 indometacyna tzn. kwas- -1- (p-chlorobenzoilo)-6- -metoksyfenyloindolilo-3- -octowy suprophene tzn. (4-hy- droksyfenylo)-2metylo- aminopropanil-2 CH-127 + 1 indometacyna CH-127 +¦ indometacyna CH-127f suprophene | Dawka (mg/kg) 6,25 25 2,5 1,25 6,25 2,5 25 2,5 25 1,25 | % hamowania obrzeku ka- ragenowego przy podawaniu do- | ustnym 18 30,4 24 26,4 41 83 65,7 | Wyniki przedstawione w powyzszych tablicach wykazuja, ze CH-127 jest u myszy skuteczniejszy niz PROBONR, a przy podawaniu doustnie ma lepszy wskaznik leczniczy.Badany zwiazek (CH-127) jest typowym przedstawi¬ cielem zwiazków o wzorze 1. Inne zwiazki pirymido [1,2-aj heterocykliczne o tym wzorze maja podobnie korzystne wlasciwosci usmierzajace i przeciwzapalne.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ich optycznie czynne izomery i dopuszczalne w farmacji sole mozna z dopuszczalnym w farmacji nosni¬ kiem formulowac w kompozycje farmaceutyczne. Nosnik moze byc staly lub ciekly3 a kompozycja moze miec postac stala, np. tabletek, kapsulek, drazetek itp. lub ciekla, roz¬ tworów, zawiesin, emulsji itp.Jako nosniki mozna stosowac materialy konwencjonalne, np. talk, weglan wapnia, stearynian magnezu, wode, glikol polietylenowy itp. Jezeli to jest pozadane, kompozycje moga zawierac dodatkowe skladniki, jak czynniki emulgu¬ jace, zawiesinotwórcze itp.Zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac z innymi skladnikami czynnymi, np. z innymi srodkami przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi itp.Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 wykazuja synergizm 2 morfina, 1,4-hydroksyazydomorfina, fentanilem, indo¬ metacyna, azydomorfina, azydokodeina itp. Ta bardzo wazna wlasciwosc zwiazków o wzorze 1 jest szczególnie uzyteczna w anestezjologii operacyjnej.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami.Indeksy ax i eq oznaczaja podstawniki aksjalne i ekwa- torialne.Przyklad I. Roztwór 23,5 g l,6-dwumetylo-3-(N- -metylokarbamylo) -4-keto-l,6,7,8 -czterowodoro-4H-pi- rydo [1,2-a] pirymidyny w 300 ml etanolu uwodarnia sie, w obecnosci 15 g 10% palladu na weglu zwierzecym, w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym. Po pochlonieciu 1 mola wodoru katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac 1,6 eq — dwumetylo-3-(N-metylo-karbamylo)- -4-keto-l,6,7,8,9,9a „ -szesciowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyne o temperaturze topnienia 203—204°C. 5 Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 60,74%, H 8,07%, N 17,71% wartosci znalezione: C 60,95%, H 8,03%, N 17,83%.Przyklad II. 6,6 g 1,6^ -dwumetylo-4-keto- -1,6,7,8-czterowodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-3- 10 -karboksyamidu w 300 ml metanolu uwodarnia sie pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej, w obecnosci 4,5 g 10% palladu na weglu zwierzecym.Po pochlonieciu 1 mola wodoru katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 15 Pozostalosc trzykrotnie przekrystalizowuje sie z etanolu 2,6 g l,6-dwumetylo-4-keto -ljó^S^a^-szesciowodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-3-karboksyamidu o tem¬ peraturze topnienia 205—206 °C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 59,18%, H 7,67%, N 18,82% wartosci znalezione: C 59,07%, H 7,68%, N 18,59%.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przy" kladzie II: lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy (—)- -l,6ax-dwumetylo -4-keto-l,6,7,8 -czterowodoro-4H-pi- rydo [1,2-a] pirymidyno-3-karboksyamid (c*d = —70° c = 2, metanol), otrzymuje sie (—J-l^ea-dwumetylo-^- -keto-l,6,7,8,9,9aax -szesciowodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno -3-karboksyamid o temperaturze topnienia 221—222°C. Wydajnosc 40%.Analiza rlementarna: wartosci obliczone: C 58,18%, H 7,67%, N 18,82% wartosci znalezione: C 39,31%, H 7,71%, N 18,80%.¦ Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie II, lecz wychodzac z (+)-l,6ax-dwumetylo-4- -keto-l,6,7,8,9,9a-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] piry- 20 midyno-3-karboksyamidu (aD=+70°, C = 2,metanol), otrzymuje sie (+)-1,6eq-dwumetylo -4-keto-1,6,7,8,9,9aax- -szesciowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-3-karboksy- amid o temperaturze topnienia 220—222 °C.Wydajnosc: 41%, a2£= +228°, Cul, etanol.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 59,18%, H 7,67%, N 18,82% wartosci znalezione: C 59,19%, H 7,80%, N 18,75%.Przyklad V. 14,5 g monometylosiarczanu (+)- -ljóa^-dwumetylo -4-ketol,6,7,8 -czterowodoro-4H-pirydo 20 [1,2-a] pirymidyno-3-karboksyamidu (cd = 37,5°, c = 2, metanol) rozpuszcza sie w 150 ml wody i oziebia ponizej 20°C. Do roztworu wkrapla sie roztwór 1,82 g borowodorku sodu w 13 ml wody, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei mieszanine doprowadza sie do pH 7 i wytrzasa z dwoma 50 ml porcjami chloroformu. Polaczone roztwory chloro¬ formowe suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z etanolu, otrzymujac 7,8 g (+)-l,6ax-dwumetylo- -4-keto-l,6,7,8,9,9aaX -szesciowodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-3-karboksyamidu (a^= +268°, Cul, etanol) o temperaturze topnienia 209—210°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 59,18%, H 7,67%, N 18,82% wartosci znalezione: C 59,02%, H 7,65%, N 18,84%.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przy- 65 kladzie V, lecz wychodzac z monometylosiarczanu (—) 20 25 30 35 40 45 50 55110 223 8 -l,6ax -dwumetylo -4-ketol,6,7,8-czterowodoro -4H-pirydo- 20 -[1,2-a] pirymidyno-3-karboksyamidu (aD= —37,5°, c = 2, metanol), otrzymuje sie (—)-l,6ax-dwumetylo-4- -keto-ljó,?^,0^0^ -szesciowodoro -4H-pirydo [1,2-a] 30 pirymidyno-3-karboksyamid (aD=—261 °, Cul, etanol).Temperatura topnienia: 209—210°C, wydajnosc: 79%.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 59,18%, H 7,67%, N 18,82% wartosci znalezione: C 59,25%, H 7,71%, N 18,78%.Przyklad VII. 9,0 g monometylosiarczanu 1,6-dwu- metylo -3- (N-metylokarbamylo) -4-keto-l,6,7,8-czterowo- doro-4H-pirydo- [1,2-a] pirymidyny rozpuszcza sie 100 ml wody. Do roztworu dodaje sie w malych porcjach 1,8 g borowodorku sodu, w ciagu 15 minut, ponizej 10 °C, przy mieszaniu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin, po czym kwasem solnym doprowadza do pH 3—4.Roztwór ekstrahuje sie chloroformem, a ekstrakt suszy nad siarczanem sodu, przesacza i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 5,5 g l,6aX-dwumetylo-3- - (N-metylokarbamylo) -4-keto-l,6,7,8,9,9a-szesciowodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyny o temperaturze topnienia, po krystalizacji z etanolu: 1 177—179°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 60,74%, H 8,07%, N 17,71% wartosci znalezione: C 60,53%, H 8,11%, N 17,72%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydo [1,2-?] pirymidyny o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 0,1 lub 2, n oznacza liczbe 1, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, alkenylowy o 2—6 atomach wegla, alkinilowy o 2—6 atomach wegla lub aralkilowy o 7—12 20 30 atomach wegla, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik aryIowy o 6—10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub acylowy o 1—6 atomach wegla lub R2 i R3 lacznie oznaczaja rodnik -(CH2)p-, ewentualnie podstawiony, gdzie p oznacza liczbe calkowita 4—7, z tym, ze jeden z rodników -CH2- moze byc zastapiony grupa -NH-, ewentualnie podstawiona, ich optycznie czynnych izomerów dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek pirymido [1,2-a] heterocykliczny o wzorze 2, w którym m, n, R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia lub jego optycznie czynny izomer lub dopuszczalna w farmacji sól w temperaturze 0—150°C i ewentualnie przeksztalca tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna w farmacji sól, oraz jezeli to jest pozadane, rozdziela otrzymany racemat o wzorze 1, ogólnie znanymi sposobami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru, w obecnosci odpowied¬ niego katalizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad na weglu lub nikiel Raney'a. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym, korzystnie 1—15 atmosfer. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie borowodorek sodu, wodorek sodowo-dwu-(2-metoksyetoksy) glinowy, borowodorek potasu lub wodorek litowoglinowy.(CH) C0N o 2m ^r3 WZÓR 1 (CH LC0N' 2m .R •RJ WZÓR 2 LDD Z-d 2, z. 446/1400/81, n. 105+20 egz.Cena 45 zl PL

Claims (6)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydo [1,2-?] pirymidyny o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 0,1 lub 2, n oznacza liczbe 1, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, alkenylowy o 2—6 atomach wegla, alkinilowy o 2—6 atomach wegla lub aralkilowy o 7—12 20 30 atomach wegla, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik aryIowy o 6—10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla, ewentualnie podstawiony, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub acylowy o 1—6 atomach wegla lub R2 i R3 lacznie oznaczaja rodnik -(CH2)p-, ewentualnie podstawiony, gdzie p oznacza liczbe calkowita 4—7, z tym, ze jeden z rodników -CH2- moze byc zastapiony grupa -NH-, ewentualnie podstawiona, ich optycznie czynnych izomerów dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek pirymido [1,2-a] heterocykliczny o wzorze 2, w którym m, n, R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia lub jego optycznie czynny izomer lub dopuszczalna w farmacji sól w temperaturze 0—150°C i ewentualnie przeksztalca tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna w farmacji sól, oraz jezeli to jest pozadane, rozdziela otrzymany racemat o wzorze 1, ogólnie znanymi sposobami.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru, w obecnosci odpowied¬ niego katalizatora.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad na weglu lub nikiel Raney'a.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym, korzystnie 1—15 atmosfer.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie borowodorek sodu, wodorek sodowo-dwu-(2-metoksyetoksy) glinowy, borowodorek potasu lub wodorek litowoglinowy. (CH) C0N o 2m ^r3 WZÓR 1 (CH LC0N' 2m .R •RJ WZÓR 2 LDD Z-d 2, z. 446/1400/81, n. 105+20 egz. Cena 45 zl PL
PL1977199145A 1976-06-25 1977-06-25 Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine PL110223B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1673A HU174901B (hu) 1976-06-25 1976-06-25 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL199145A1 PL199145A1 (pl) 1978-12-04
PL110223B1 true PL110223B1 (en) 1980-07-31

Family

ID=10994621

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977210606A PL122962B1 (en) 1976-06-25 1977-06-25 Process for preparing novel derivatives of pyrido /1,2-a/ pyrimidine
PL1977210605A PL112745B1 (en) 1976-06-25 1977-06-25 Process for preparing novel pyrymido/1,2-a/heterocycliccompounds
PL1977199145A PL110223B1 (en) 1976-06-25 1977-06-25 Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977210606A PL122962B1 (en) 1976-06-25 1977-06-25 Process for preparing novel derivatives of pyrido /1,2-a/ pyrimidine
PL1977210605A PL112745B1 (en) 1976-06-25 1977-06-25 Process for preparing novel pyrymido/1,2-a/heterocycliccompounds

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5318719A (pl)
AT (1) AT362377B (pl)
BE (1) BE856085A (pl)
CH (3) CH636101A5 (pl)
CS (1) CS204004B2 (pl)
DD (1) DD131750A5 (pl)
DE (1) DE2728198A1 (pl)
DK (1) DK151885C (pl)
ES (3) ES460109A1 (pl)
FI (1) FI771940A (pl)
FR (1) FR2355844A1 (pl)
GB (1) GB1583896A (pl)
HU (1) HU174901B (pl)
NL (1) NL187575C (pl)
PL (3) PL122962B1 (pl)
SE (1) SE432594B (pl)
SU (1) SU665805A3 (pl)
YU (3) YU41576B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171775A (en) * 1962-05-18 1965-03-02 West Virginia Pulp & Paper Co Distributor system for a paper machine headbox
US4666912A (en) * 1984-11-12 1987-05-19 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt Treating process
JPH0558850U (ja) * 1992-01-13 1993-08-03 株式会社ゼクセル 遠心力式調速機

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT286990B (de) * 1966-11-02 1971-01-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen
HU168014B (pl) * 1973-03-30 1976-02-28

Also Published As

Publication number Publication date
HU174901B (hu) 1980-04-28
DD131750A5 (de) 1978-07-19
ATA446777A (de) 1980-10-15
PL199145A1 (pl) 1978-12-04
BE856085A (fr) 1977-10-17
YU155477A (en) 1983-01-21
AT362377B (de) 1981-05-11
ES460109A1 (es) 1978-11-16
ES471208A1 (es) 1979-01-16
YU197782A (en) 1983-01-21
FR2355844B1 (pl) 1982-11-05
CH636101A5 (en) 1983-05-13
SE7707200L (sv) 1977-12-26
PL122962B1 (en) 1982-09-30
DE2728198A1 (de) 1978-01-05
YU42048B (en) 1988-04-30
PL112745B1 (en) 1980-10-31
YU197682A (en) 1983-01-21
YU40623B (en) 1986-02-28
CH635100A5 (en) 1983-03-15
CH635101A5 (en) 1983-03-15
YU41576B (en) 1987-10-31
SE432594B (sv) 1984-04-09
DK151885B (da) 1988-01-11
DE2728198C2 (pl) 1987-12-23
GB1583896A (en) 1981-02-04
DK282777A (da) 1977-12-26
SU665805A3 (ru) 1979-05-30
FI771940A (pl) 1977-12-26
CS204004B2 (en) 1981-03-31
NL7707018A (nl) 1977-12-28
NL187575B (nl) 1991-06-17
DK151885C (da) 1988-08-08
NL187575C (nl) 1991-11-18
JPS62150B2 (pl) 1987-01-06
FR2355844A1 (fr) 1978-01-20
ES471207A1 (es) 1979-01-16
JPS5318719A (en) 1978-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
SK15612002A3 (sk) Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky
HU196376B (en) Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3592824A (en) 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US3853898A (en) 3-(2-substituted amino) pyridyl-phenyl ketone imines
PL110223B1 (en) Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
Gee et al. 10, 5-(Iminomethano)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and derivatives. Potent PCP receptor ligands
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
JPS5831351B2 (ja) 6−フエニル−S−トリアゾロ−(4,3−a)−ピリド−(2,3−f)−(1,4)−ジアゼピン及びその製造方法
PL191091B1 (pl) Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US3891630A (en) Substituted pyrazolo{8 3,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines and isoxazolo{8 5,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines
NZ230674A (en) (substituted) amino and nitrogen heterocyclyl substituted alkyl tetrahydronaphthalene and indane derivatives and pharmaceutical compositions
Law et al. Rigid analogs of dopamine: synthesis and interaction of 6-exo-and 6-endo-(3', 4'-dihydroxyphenyl)-2-azabicyclo [2.2. 2] octanes with dopamine uptake sites and receptors
US3579517A (en) Secondaryamino pyridazines
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
USRE28939E (en) 3-Aminoindazole derivatives
GB2055815A (en) Indoles
US3997555A (en) 4-Phenyl-1-hydroxyalkylpyrazoles
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
US4076712A (en) Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one
PL94151B1 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081011