PL122962B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrido /1,2-a/ pyrimidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych zwiazków pirydo(1,2-a]-pirymidyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lulb rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R1 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ich op¬ tycznie czynnych izomerów oraz dopuszczalnych w farmacji soli.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako czynni¬ ki przeciwbólowe, przeciwzapalne, PG-antagoni- styczne i przeciwdepresyjne i/lub wykazuja czyn¬ nosc oddzialywania na centralny uklad nerwowy lulb przeciwlifoniczna.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji ewentualnie racemicznych albo optycznie czynnej pochodnej skondensowanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R i R1 maja wyzetf podane znaczenie a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla z amoniakiem w wodnym srodowi¬ sku w temperaturze —(10 — 5K)°C, pod' cisnieniem l-MHPa-— 1'lWa i ewentualnie przeksztalca tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczal¬ na fizjologicznie sól i ewentualnie rozdziela otrzy¬ many racemat o wzorze 1 ogólnie znanymi spo¬ sobami. Jako materialy wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna uzyc zwiazki pirydotl, 2Ma]pirymidyny o wzorze 2 w postaci racemiicznej lulb optycznie czynnej. iMalterialy wyjsciowe o wzorze 2 sa przedmiota¬ mi wegierskich patentów nr 156119, 1&8 085, 1621$84, 163373 i 1G6577 oraz patentu holender- 10 15 20 25 30 skiego nr 7 2H2 286 lub sa materialami znanymi np. z Arb. Forsch. 22, 8)15 (1972) lub mozna je otrzymac znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze i" wykazuja cenne wlasciwos¬ ci farmakologiczne. Przykladowo, sa one uzytecz¬ ne jako czynniki przeciwzapalne, przeciwbólowe, PG-antagonistyczne, przeciwdepresyjne i/lufo wy¬ kazuja czynnosc oddzialywania na centralny uklad nerwowy lub przeciwlifoniczna.Czynnosc farmakologiczna zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku zilustrowano w próbach przeprowadzonych na typowym ich przed¬ stawicielu, l,6-dwumetylo-4-keto-1,6,7,8,9^teinszes- ciowodoro-4H-pirydo{l,2-a]pirymidyno-3-karboksy- amidzie Wyniki badan toksykologicznych, wyrazone war¬ tosciami LJD50 przedstawiono w tablicy 1. Uzyska¬ ne dane miozma porównac z przedstawionymi w ta¬ blicy .2, dotyczacymi standardowego zwiazku usmierzajacego PROBONR, ksynkai1bonylo^Jketo^4H-i6,7,8,9-czterowodoropiry- dyno[ly2-a]pixymidynometylosiarczan, przy poda¬ waniu dozylnym.W tablicy 2 podano równiez ciezary czasteczko¬ we PROlBONr i badanego zwiazku o wzorze 1.Z tablicy 2 wynika, ze toksycznosc molowa CH- -127 jest okolo 1.5 naza wieksza od odpowiedniej wartosci dla PROBONR, przy podawaniu dozylnym, tj. zwiazek o wzorze 1 ma nizsza (toksycznosc. 122 962122 962 Tablica i Dane toksykologiczne l,6-dwuirietyIo-4-keto-il,6,7,8. 9,9a-szesciowodoro-4iHipiTydoi[:l^a]pirymidy no-3- -kauboksyaimidu i(CH-«li27) Zwierze szczury 1 imyszy Sposób podawania doustnie dozylnie podskórnie doustnie LEMnig/kg) 370 210 230 1 360 10 Tabi obrzek karagenowy (iProc. Soc. exp. Biel. 111, 544 (1962) Obrzek kaolinowy (Aren. Int. Pharmaco- dyn,, 132, 1-6 (1961) Obrzek dekstranowy ¦(Aren. Int. Pharmaco- dyn,, 102, 33. (1955) lica 5 BD3o=15 mg/kg CH-12'i ED3o=60 mg/kg fenylolbutanoniu ED8o= 33 mg/kg CH-127 ED30=95 mg/kg fenylofoutamonai ED80= 91 mg/kg CH-127 ED3<»=EI2l0 mg/kg fenylofoutanoniu 15 Tablica 2 Dane toksykologiczne PROBON* i CH-il27 1 Zwiazek PROBON* | CH-127 mg/kg 220 1210 ciezar czastecz¬ kowy 362,41 225,27 Toksycz- | nosc molo¬ wa mg/kg 0,60 0,94 | 25 Tablica 6 Dzialanie CH-127 na nommalne i adi^enadektomiizo- wane szczury (obrzek kanageoowy, ipodawaoie do¬ ustne.) Dawka (mg/kg) 26 75 1 tyo hamowania obrzeku u szczura normalnego 29 150 adrenaleiktomi- zowanego 25 44 Tablica 3 Czynnosc usmierzajaca, wynikli uzyskane w próbie „goracej plyty" na myszach Zwiazek PROBON* OH—H27 Sposób podawania dozylnie podr- skórnie dozylnie |od- skórnie EDeo ((mg/kg) . 52 66 15 05 iMblowa (img/kg) j 0,14 0,18 0,058 0,11 35 Tablica 4 Czynnosc usmierzajaca w próbie „wicia" na myszy.Zwiazek PROBONR CH—187 Sposób podawania doustnie dozylnie podskórnie doustnie dozylnie podskórnie EDW ((mg/ /kg) |380 140 1215 53 34 43 Molowa EDW l(mg/kg) 1,03 0,38 0,59 0,26 0,15 0,19 Wskaz¬ nik Leczni¬ czy . ,2,9 6,2 45 55 Tablica 7 Zwiazek CH-127 CH-127 indometacyna suprophone CH^127 + indometacyna CH—127+ indometacyna CH—127+ suprophone Dawka (mg/kg) 6,25 25 2,5 1,25 6,25 2,5 25 2,5 25 1,25 °/o hamowania obrzeku karage- nowego przy po¬ dawaniu do¬ ustnym 10 30,4 24 26,4 41 83 _ 65,7 — 65 Z tablicy 3 wynika, ze toksycznosc molowa CH- -127 jest okolo 1,5 raza wdeksiza od odpowiedniej wartosci dila PROBONR, przy podawaniu dozylnym, tj. zwiazek o wzorze 1 ma nizsza toksycznosc.W taNicy 3 przedstawione dane dotyczace czyn¬ nosci uslmierzaijacej zwiazku badanego (CH—(127) i PROBONR, uzyskane w próbie „goracej plyty" (J. Pharm. Exp. Ther. 20, 130, (1944), Miserlett Orvostudowany 2, 296 (1950). Próby przeprowa¬ dzone na myszach.W tablicy 4 przedstawiono czynnosc usmierza¬ jaca w próbie „wicia" (fed. Proc. 15, 494 (1956),5 122 962 6 Zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac z innymi skladnikami czynnymi, np. z innymi srodkami przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi itp. Przykla¬ dowo, zwiazki o wzorze 1 wykazuja synergizm z 5 morfina 1,4-hydroksyazydomorfina, fenta-nillem, indometacyjna, azydiom'orfiina, azydokodeina itp. Ta bardizo wazna wlasciwosc zwiazków o wzorze 1 jest szczególnie .uzyteczna w anestezjologii operacyjnej.Wynalazek jest ilustrowany ponizszym przykla- io dem.Przyklad I. 12,6 g esfcru etylowego kwasu 1,6ax-dwuimetylo-4-ketoil,6,7,8$,i9aax-szesciowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/^pirymidyno karboksylowego-3 w 50 mil stezonego roztworu wodorotlenku amonu 15 oziebia sie do 0°C i wysyca gazowym amoniakiem.Po zamknieciu naczynia mieszanine wstrzasa sie w ciagu 24 gotizin w 40—50°C. Roztwór wytrzasa sie z chloroformem, polaczone roztwory chlorofor¬ mowe odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, 20 a pozostalosc dwukrotnie przekrysitalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac l,6ax-dwumetyilo-4-keto-l,6,7,8,9, &aHszescic^vodoro-4H-pirydo/ly2a/piryimidyno-3Hkar- bcksyamiid o temperaturze topnienia 183—li84°C.J. Pharm. Exp. Ther. 133, 400 (1961) oibu zwiaz¬ ków.W taiblicy 5 porównano czynnosc przeciwza- pailna CH—127 i fenylobutanonu. Czynnosc prze¬ ciwzapalna badano znanym sposobem „obrzeku lapy szczura", a leki podawano doustnie.W tablicy 6 wykazano, ke dzialanie inhilbditujace CH-127 jest zmienione u aidmenalektonizowanych -szczurów, tzn. ze wplyw przeciwzapalny jesit nieza¬ lezny od steroidów endogennych.Synergizm CH-127 z innymi czynnikami prze¬ ciwzapalnymi jest przedstawiony w tablicy 7.Wyniki przedstawione w powyzszych tablicach wykazuja, ze CH-127 jest u myiszy skuteczniejszy niz PROBONR, a przy podawaniu doustnie ma lepszy wskaznik leczniczy.Badany zwiazek (CH-127) jest typowym przed¬ stawicielem zwiazków o wzorze 1. Inne zwiazki* pirydo/l,2a/pixyimidyny o tym wzorze maja po¬ dobnie korzystne wlasciwosci usmierzajace i prze¬ ciwzapalne. Natomiast zwiazki o wzorze ogólnym 2 nie posiadaja czynnosci farmakologicznej. Na przyklad -kwas l,6axHdwumetylo-4-keto^l^6,7,8,9,9a- -s^zesciowoo^ro-4Hipirydo(l,2-aJpirymidynokaribo- ksylowy byl badany metoda „goracej plytki" oraz algolityczna w dawce od 500 mg/kg doustnie i nie wykazal zadnej czynnosci biologicznej. LD50 dda wyzej wymienionego zwiazkiu wynosi =il<6,0 mg/ /kg przy podaniu dozylnym i 1350 mg/kg przy podaniu doustnym dla szczurów.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, ich optycznie czynne izomery i dopuszczalne w farmacji sole mozna z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem formulowac w kom¬ pozycje farmaceutyczne. Nosnik moze byc Staly lub ciekly, a kompozycja moze miec postac stala, np. tabletek kapsulek, drazetek itp. lub ciekla, roztworów, zawiesin, emulsji. Jako nosniki moz¬ na stosowac materialy konwencjonalne, np. talk, weglan wapnia, stearynian magnezu, wode, gli¬ kol polietylenowy itp.Jezeli to jest pozadane, kompozycje moga za¬ wierac dodatkowo skladniki, jak czynniki emul¬ gujace, zawiesinotwórcze itp.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków piry- do[l,2-a]pirymidyny o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza attom wodoru luib rodnik alkilowy o li—6 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ich optycznie czynnych izomerów oraz dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji ewentualnie racemi- czna albo optycznie czynna pochodna skondenso¬ wanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R, R1 maja wyzej podane znaczenie a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z amoniakiem w wodnym srodowisku w tempera¬ turze —10 — 50°C pod oisnieniem l-lO^Pa-l-lO^Pa i. ewentualnie przeksztalca tak otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 w jego dopuszczalna fizjologicznie sól i ewentualnie rozdziela otrzymany racemat o wzorze 1 ogólnie znanymi sposobami. 10 15 20 25 30 35122 962 R1 'NYVCONH2 O WZÓR 1 R1 O y^COOR^ WZÓR 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 600/83 Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków piry- do[l,2-a]pirymidyny o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza attom wodoru luib rodnik alkilowy o li—6 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ich optycznie czynnych izomerów oraz dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji ewentualnie racemi- czna albo optycznie czynna pochodna skondenso¬ wanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R, R1 maja wyzej podane znaczenie a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z amoniakiem w wodnym srodowisku w tempera¬ turze —10 — 50°C pod oisnieniem l-lO^Pa-l-lO^Pa i. ewentualnie przeksztalca tak otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 w jego dopuszczalna fizjologicznie sól i ewentualnie rozdziela otrzymany racemat o wzorze 1 ogólnie znanymi sposobami. 10 15 20 25 30 35122 962 R1 'NYVCONH2 O WZÓR 1 R1 O y^COOR^ WZÓR 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 600/83 Cena 100 zl PL