CH636101A5 - Process for preparing novel condensed derivatives of pyrimidine - Google Patents

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CH636101A5
CH636101A5 CH778077A CH778077A CH636101A5 CH 636101 A5 CH636101 A5 CH 636101A5 CH 778077 A CH778077 A CH 778077A CH 778077 A CH778077 A CH 778077A CH 636101 A5 CH636101 A5 CH 636101A5
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Zoltan Meszaros
Jozsef Knoll
Peter Szentmiklosi
Istvan Hermecz
Agnes Horvath
Gabor Nagy
Sandor Virag
Lelle Vasvari-Debreczy
Agoston David
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen kondensierten Pyrimidinderivaten, insbesondere ihren optisch aktiven Isomeren, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, so zum Beispiel analgetische, entzündungshemmende, PG-antagoni-stische und antidepressive Wirkungen auf. Ein Teil der Verbindungen verfügt ausserdem über weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem und über antilipämische Wirkungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
R
o worin m und n für 0,1 oder 2 stehen,
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit je 2-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffa-tomen, ferner für Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder für Acyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder aber
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R2 und R3 gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH2)P-bilden, worin p für eine Zahl zwischen 4 und 7 steht und gewünschtenfalls eine der -CH2-Gruppen durch eine gegebenenfalls substituierte -NH-Gruppe substituiert sein kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss nach den in den Ansprüchen 1 bis 3 definierten Verfahren hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyrimidinderivat der Formel V kann sowohl in Form eines optisch aktiven Isomeres als auch in Form des Racemates vorkommen.
Als im Verfahren nach Anspruch 2 verwendete Halogenie-rungsmittel kommen Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemische der aufgeführten Verbindungen in Frage.
Bei dem Verfahren nach Anspruch 3 kann die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff (insbesondere Chloroform) oder in einem Äther (vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran) gelöst, und der nach Zusatz eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin, erhaltenen Lösung bei —30 bis 50°C ein Säurechlorid, vorzugsweise Trimethylessigsäurechlorid, oder ein Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -isopropylester, zugesetzt werden. Das auf diese Weise erhaltene gemischte Säureanhydrid wird mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt, wobei das Amin gewünschtenfalls in dem bei der Bildung des gemischten Anhydrides verwendeten Lösungsmittel gelöst wird.
Gemäss der Variante a) des Verfahrens nach Anspruch 1 wird das kondensierte Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (V), vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt.
Als wasserentziehendes Mittel wird vorzugsweise ein Car-bodiimid (besonders bevorzugt ist Dicyclohexycarbodiimid) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysuccinimid oder Pen-tachlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Verbindungen Nebenreaktionen nur minimal zu erwarten sind.
Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, insbesondere Aceton und Methyläthylketon, Äther, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Äthylacetat, beziehungsweise im Falle der Verwendung von in wässrigem Alkohol löslichen Carbodiimiden Gemische von Alkohol und Wasser, oder aber Gemische der aufgeführten Lösungsmittel in Frage.
Die Reaktionstemperatur der Verfahrensvariante a)
beträgt vorzugsweise -30 bis 150°C. Die anfallenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) werden in der üblichen Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Bei der Variante b) des Verfahrens nach Anspruch 1 können die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (VII) mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) unter Atmosphärendruck oder unter 1 -5 at Überdruck umgesetzt werden. Gewünschtenfalls kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet weden. Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuss des als Ausgangsstoff eingesetzten Amins verwendet werden. Ferner kommen als Lösungsmittel Wasser, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Äther und Ester in Frage. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Zur Herstellung der kondensierten Pyrimidinderivate der
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25
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allgemeinen Formel (I) kann man auch von optisch aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formeln
(V) und (VII), d.h. von Verbindungen ausgehen, in denen R^H ist.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formeln (V) und (VII) sind aus eigenen früheren Patenten (ungarische Patentschriften Nr. 156119, 158 085, 162384, 162373 und 166577, veröffentlichte holländische Patentanmeldung Nr. 7212286) sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22 815/1972/) bekannt beziehungsweise können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
(VI) sind handelsübliche Chemikalien.
Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologische Wirkungen und können deshalb in der Arzneimittelindustrie verwendet werden. Einzelne Vertreter der Verbindungsgruppe zeigen analgetische, entzündungshemmende, PG-antagoni-stische und antidepressive Wirkung, während andere der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen noch weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem sowie eine antili-pämische Wirkung aufweisen.
Die pharmakologischen Ergebnisse werden an einem typischen Vertreter der Verbindungsgruppe, dem l,6ax-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-car-boxamid (CH-127) demonstriert. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchung zusammengefasst.
Tabelle 1
Toxizitätsdaten von l,6ax-Dimethyl-4-oxo-
1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)
Species
Art der Applikation
LDso (mg/kg)
Ratten per os
370
i.V.
210
s.c.
280
Mäuse per os
360
Die bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxizitäten werden in Tabelle 2 mit denen eines bekannten Analgetikums, des PROBON®, verglichen, wobei wegen des unterschiedlichen Molgewichtes der beiden Verbindungen auch die molaren Werte der intravenösen Toxizität angegeben wurden. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindung CH-127 bei intravenöser Applikation um etwa das Eineinhalbfache weniger toxisch ist als PROBON®.
Tabelle 2 Toxizitätswerte von PROBON® und CH-127 bei intravenöser Applikation
Verbindung
LDso(mg/kg)
Molgew.
molare Toxizität
m M/kg
PROBON®
220
362,41
0,60
CH-127
210
223,27
0,94
In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBON® im Heissplattentest (J. Pharm. Exp. Ther. 80 130,1944; Kisérletes Orvostudomâny 2 295,1950), in Tabelle 4 im «writhing» Test (Fed. Proc. 15494,1956; J. Pharm. Exp. Ther. 133 400,1961) an Mäusen verglichen.
Tabelle 3
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBON® und CH-127 im Heissplattentest an Mäusen
Verbindung
Appi.
EDso(mg/kg)
ED50 (molar) (mM/kg)
PROBON®
i.V.
52
0,14
s.c.
66
0,18
CH-127
i.V.
13
0,058
S.C.
25
0,11
Tabelle 4
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBON® und CH-127 im writhing Test an Mäusen
Verbindung Appi. EDso(mg/kg) EDso(mM/kg) Therapeutischer
Index (LDso/EDso)
PROBON®
p.os
380
1,05
2,9
i.V.
140
0,38
-
S.C.
215
0,59
-
CH-127
p.os
58
0,26
6,2
i.V.
34
0,15
-
s.c.
43
0,19
—
Tabelle 5
Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von CH-127 und Phenylbutazon in unterschiedlichen Ödemtesten am Fussballen der Ratte (Appi.; per os)
Carrageenin-Ödem CH-127: ED30 = 15 mg/kg
(Proc. Soc. Exp. Biol. 111, Phenylbutazon:
544/1962/ ED30 = 60 mg/kg
Kaolin-Ödem CH-127: ED30 = 33 mg/kg
(Arch. Int. Pharmacodyn 132 Phenylbutazon:
16/1961/ ED30 = 95 mg/kg
Dextran-Ödem CH-127: ED30 = 51 mg/kg
(Arch. Int. Pharmacodyn 102 Phenylbutazon:
33/1955/ ED30 = 220 mg/kg
Die Hemm Wirkung von CH-127 ändert sich bei adrenalek-tomisierten Ratten nicht (s. Tabelle 6) d. h. die entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig.
Tabelle 6
Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem, Appi, per os)
Dosis
Ödem-Hemmwirkung in % an mg/kg normalen Ratten adrenalektomisierten
Ratten
25
29 25
75
50 44
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
636 101
Tabelle 7
Die synergistische Wirkung von CH-127 zusammen mit anderen entzündungshemmenden Stoffen
Verbindung Dosis Ödem-Hemmung in %
(Carrageenin-Ödem, Appi.: p.o.)
CH-127
6,25
18
CH-127
25
30,4
Indomethacin
2,5
24
Suprofen
1,25
26,4
Suprofen + CH-127
1,25 + 25
65,7
Indomethacin +
2,5 + 6,25
41
CH-127
Indomethacin +
2,5 + 25
83
CH-127
gistische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen hat zum Beispiel für die Anästhesie bei Operationen Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden, s wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten.
Die Präparate können fest (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragées usw.) oder flüssig (zum Beispiel Lösungen, •o Suspensionen, Emulsionen) sein. Als geeignete Trägerstubstanzen für diesen Zweck kommen zum Beispiel Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylen-glycol usw. in Frage.
Die Präparate können gewünschtenfalls die üblichen 15 Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, zum Beispiel Emulgiermittel, Sprengmittel usw., enthalten.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.
Wie aus den Versuchsdaten hervorgeht, ist in per os Applikation die Verbindung CH-127 wirksamer als das Analgetikum PROBON®, und auch der therapeutische Index ist günstiger.
Auch die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ähnlich gut.
Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) sind in Kombination mit anderen analgetisch, entzündungshemmend oder in sonstiger Weise wirkenden Verbindungen anwendbar. So zeigen die Verbindungen zum Beispiel mit Morphin, 14-Hydroxyazidomorphin, Phentanil, Indomethacin, Azidomorphin, Azidokodein usw. eine syner20
Beispiel
12,6 g 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 50 ml konzentriertem Ammoniak werden auf 0°C gekühlt, und die Lösung wird mit 2s Ammioniakgas gesättigt. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und bei 40-50°C 24 Stunden lang geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird 30 zweimal aus Äthanol umkristallisert. Es wird l,6ax-Dimethyl-4-oxo-l ,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid erhalten, das bei 183-184°C schmilzt.
B

Claims (14)

  1. 636101
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, worin die Symbole die 10 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein kondensiertes Pyrimidinderivat der Formel V durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das so erhaltene Carbonsäurehalogenid der Formel II
    (II)
    aijm Co Hai
    25 worin die Bedeutung von m, n, R und R' die gleiche wie oben ist und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel VI umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umsetzt.
    30
  3. 3. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein kondensiertes Pyrimidinderivat der Formel V in 35 Gegenwart eines Trialkylamins mit einem Säurechlorid umsetzt, das so erhaltene gemischte Anhydrid der Formel IV
    COOH
    worin die Bedeutung von m, n, R und R1 die gleiche wie oben ist, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel (VI)
    (IV)
    COOR1
    NH
    (VI)
    worin die Bedeutung von R2 und R3 die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder b) kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (VII)
    (CH.),
    r
    ■N
    l'ri
    R
    'N
    ( VII) [CHjîm COOR1*
    worin die Bedeutung von m, n, R und R1 die gleiche wie oben ist und R5 eine Acylgruppe bedeutet, mit einem Amin der so Formel VI umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umsetzt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Pyrimi-dinderivate der allgemeinen Formel (I)
    (I)
    (CNz)mCON^fti
    worin m und n für 0,1 oder 2 stehen,
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R1 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit je 2-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit7-12 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder für Acyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder aber R2 und R3 gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH2)p-bilden, worin p für eine Zahl zwischen 4 und 7 steht und gewünschtenfalls eine der -CFh-Gruppen durch eine gegebenenfalls substituierte -NH-Gruppe substituiert sein kann, sowie der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
    (V)
    worin die Bedeutung von m, n, R und R1 die gleiche wie oben ist und R4 für Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen steht, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel (VI), worin die Bedeutung von R2 und R3 die gleiche wie oben ist, umsetzt 5 und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die kondensierten Pyrimidinderivate der allge-
    55 meinen Formel (V) in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit den Aminen der allgemeinen Formel (VI)
    umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mittel ein Carbodiimid,
    so vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, einsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man das kondensierte Pyrimidinderivat der allgemeinen
    Formel (VII) mit einem Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (VI) bei Atmosphärendruck oder einem schwachen Überdruck, vorzugsweise 0,1-10 atü, umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 250°C ausführt.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4,5,6,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer Racemat-trennung unterzieht.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurehalogenid der Formel II in Gegenwart eines Säurebindemittels mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) reagieren lässt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogeniermittel Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentach-lorid oder ein Gemisch dieser Verbindungen einsetzt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer Racemat-trennung unterzieht.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurechlorid Trimethylacetylchlorid oder einen Chlorameisensäureester und als Trialkylamin vorzugsweise Triäthylamin einsetzt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 3 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer Racemattrennung unterzieht.
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