DE2728198A1

DE2728198A1 - Neue kondensierte pyrimidin-derivate, deren optisch aktive isomere und physiologisch vertraegliche salze sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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Publication number: DE2728198A1
Application number: DE19772728198
Authority: DE
Inventors: Agoston Dr David; Istvan Dr Hermecz; Agnes Horvath; Josef Dr Knoll; Zoltan Dr Meszaros; Gabor Dr Nagy; Peter Dr Szentmiklosi; Geb Debreczy Lelle Vasvari; Sandor Dr Virag
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1977-06-23
Publication date: 1978-01-05
Also published as: DE2728198C2; ES460109A1; NL187575B; YU40623B; ES471207A1; YU41576B; PL199145A1; FR2355844A1; AT362377B; JPS62150B2; DK282777A; YU197782A; YU197682A; NL7707018A; BE856085A; GB1583896A; PL122962B1; ES471208A1; YU42048B; DK151885C

Description

20. Juni 1977

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn

Mü»ü KOHDEiISIERTE PYRIMIDIIf-DERITATE, DERBH OPTISCH IKTITB ISOMSRB URD PHYSIOLOGISCH VERTRAGLICHE SALZB SOWIB TBBJPiBRl ZUR HERSTBLLUBa DIBSBR TBRBBTOUHOEN

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrinidlnderivate, deren optisch aktive Isosiere und physiologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen· Die erfindungegeafifien Verbindungen weisen wert« rolle pharaakologisohe fflrkungen, so zu« Beispiel analgetisohe, entEtindungsheMiende, PO-entagonistische und antidepressire Wirkungen auf. Bin Teil der Verbindungen rerfügt außerdem über weitere günstige Wirkungen auf das Nerreneysten und über antllipaaisohe Wirkungen·

A 12a-77/3O5 (to)

709881/0922

Sie erfindungsgemäfien Verbindungen entepreohen der allgemeinen Ibxml (I) $

(I)

■ und η für 0, 1 oder 2 stehen,

S Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffetonen bedeutet,

R¹ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl ■it je 2-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls

substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder für Aoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht

oder aber

2 3
R und R gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH₂) - bilden, worin ρ für eine Zahl zwischen 4 und 7 steht und gewünscht enf all β eine der -CFL- Gruppen durch eine gegebenenfalls substituierte -HH-Gruppe substituiert sein kann·

Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die optisoh aktiven Isomeren sowie die physiologisch verträglichen Salsa der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt wwrden, indem man

a) gegebenenfalls als Raoemat vorliegende oder optisoh aktive kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (H)

^ (II)

3J0988|Jl/0922 ^

N -VZ^(CH₁)- CON ^ _Ä

- 2Γ-

worin die Bedeutung von m, n, R, R , R und R die cleieli· «1· oben let, oder deren Salze reduziert, oder b) gegebenenfalls als Raoemat vorliegende oder optisoh aktive kondensierte Jjrrimidinderivate der allgemeinen formel (ZU)

2 3 worin die Bedeutung von m_r n, R, R und R die gleiohe wie oben ist, alt

Halogeniden der allgemeinen Formel (IYa)

R¹-* (IT·)

worin die Bedeutung von R die gleiohe wie oben ist und Z für Halogen steht, oder mit
Sulfaten der allgemeinen formel (IVb)

(R¹J₂SO₄ (ITb)

worin die Bedeutung von R die gleiohe wie oben 1st, oder mit Ihoaphaten der allgemeinen Formel (ITo)

(R¹J₃PO₄ (ITe)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittel· umsetzt, oder

o) gegebenenfalls als Raoemat vorliegende oder optisch aktive kondensierte Fjrrimidinderivate der allgemeinen Formel (T)

worin die Bedeutung von m, n, R und R¹ die gleiohe wie oben let, mit Aainderiraten der allgemeinen Formel (TI)

2 709881/0922

^R^MH (ti)

R³

2 3
worin die Bedeutung -von R und R die gleiohe wie oben 1st, umsetzt, oder

d) gegebenenfalls als Raoemat Torliegende oder optieob aktive kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (VII)

(YU)

worin die Bedeutung von m, n, R und R die gleiohe wie oben ist und R⁴ für Alkyl mit 1-6 Kohlenetoffatomen steht, mit

Aminderivaten der allgemeinen Formel (YI), worin die Be-

2 3
deutung Ton R und R die gleiohe wie oben ist, umsetzt

und gewttnsohtenfalls ein erhaltenes Raoemat der allgemeinen formel (I) in an sich bekannter Weise einer Raoemattrennung untersieht und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) su ihren physiologisch Terträgliohen Saison umsetzt.

Di· Reduktion gemäß der VerfahreneVariante a) kann als katalytisohe Hydrierung oder unter Anwendung von komplexen Metallhydriden ausgeführt werden·

Bei katalytischer Hydrierung wird entweder bei atmosphttrisohem Druck oder unter überdruck, vorzugsweise unter einem Überdruck *on 1-1$ at reduziert. Als Katalysator kommen ImIIadlum, Torsugsweise auf einen Aktivkohleträger aufgebracht, oder Raneyniokel in Frage.

Als komplexe Metallhydride können Natriumborhydrid, latrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Eallumborhydrld, Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden. Bei der mit komplexen

ο Metallhydriden Torgenommenen Reduktion hängt die Wahl des Lö- <o

oo sungsmittels vom Reduktionsmittel ab. Als Redaktionsmedien

α» «

_* kome Wasser, Alkohole, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, _o femer aromatisohe Kohlenwasserstoffe, sum Beispiel Benzml,

tr* ^m

^ Toluol, oder Äther, Torzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran •^ oder Oloxan In Frage.

Bsi katalytischer Hydrierung wird das Reaktionsgemisoh nach dem Abfiltrieren des Katalysators eingedampft. Wird mit

komplexen Metallhydriden reduziert, so hängt die Aufarbeitung von dem Lösungsmittel ab. Nach der Zersetzung dee Ubersohüssigen Reduktionsmittels wird im Falle der Verwendung von organischen Lösungsmitteln das Lösungsmittel eingedampft« Bei Arbeiten in wäßrigem Medium wird das Reaktionsgemisoh vorzugsweise mit Chloroform oder Benzol ausgeschüttelt und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Eindampfen der organischen Phase erhalten. Als Ausgangsstoff für die Verfahrensvariante a) werden die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) oder deren Saite, vorzugsweise die Chloride, Bromide, Methylsulfate usw. eingesetzt.Die Reaktionstemperatur für die Verfahrensvariante a) beträgt 0-150 °C.

Bei der Verfahrensvariante b) werden kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (III) mit zum Einbringen der Gruppe R geeigneten Mitteln behandelt. So können zum Beispiel alle Halogenide der allgemeinen Formel (IVa) verwendet werden. Vorzugsweise werden chloride, Bromide oder Jodide eingesetzt. Me Gruppe R kenn auch durch Umsetzen mit den Sulfaten der allgemeinen Formel (IVb) oder den Phosphaten der allgemeinen Formel (IVc) ausgebildet werden· Beim Einbringen der Gruppe R wird vorzugsweise bei Temperaturen von 20-250 C und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet· Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakseptors ausgeführt· Ale Säureakzeptor kommen bevorzugt Alkalihydroxyde, zum Beispiel Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalihydrogenoarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogenoarbonat ο oder Kaliumhydrogenoarbonat in Frage. Als Lösungsmittel kann ^ ein übersohuß der Halogenide (IVa) beziehungsweise Sulfate o> (ITb) beziehungsweise Phosphate (IVo) verwendet werden, oder "^ aan arbeitet in Anwesenheit von Wasser, Alkoholen, Ketonen,

co Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formamid,

^ Hexamethylphoephortriamid, Acetonitril oder Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel.

Zur Isolierung der erhaltenen kondensierten Pyrialdinderivate der allgemeinen Formel (I) wird das Reaktionsgecdsoh

in an eich bekannter Weise aufgearbeitet.

Bei der VerfahrensVariante o), d.h, der Reaktion von kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (?) Bit Aminen der allgemeinen Formel (VI)« kann auf versohiedene Weise vorgegangen werden. Zum Beispiel kann aus den kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (V) duroh Umsetzen mit Halogeniermitteln das entsprechende Säurehalogenid gebildet und dieses mit dem AmIn der Formel (Vl) umgesetzt werden. Als Halogeniermlttel kommen Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxyohlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentaohlorid oder Oemisohe der aufgeführten Verbindungen in Frage.

Es kann auch so vorgegangen werden, daß man in der ersten Stufe das gemischte Anhydrid der Verbindung der Formel (V) bildet und dieses mit dem Amin der Formel (VI) umsetzt* Bei dieser Verfahrensweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem ohlorierten Kohlenwasserstoff (insbesondere

Chloroform) oder in einem Äther (vorzugsweise in Dioian oder Tetrahydrofuran) gelöst, und der naoh Zusatz eines Trialkylamins, vorzugsweise Iriäthylamin, erhaltenen Lösung bei -30 bis 50 C ein Säureohlorid, vorzugsweise Trimethylessigsäureohlorid, oder ein Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameieeneäuremethyl-, -äthyl- oder -isopropylester, zugesetzt· Das auf diese Weise erhaltene gemischte Säureanhydrid wird mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) um- *** gesetzt, wobei das Amin gewünschtenfalls in dem bei der cd Bildung des gemischten Anhydrides verwendeten Lösungsmittel

e» gelöst wird.

O Gemäß einer weiteren Verfahrensweise wird das konden-

m, eierte Pyrimidinderlvat der allgemeinen Formel (V) , vorzugs- ** weile in einem organischen Lösungsmittel gelöst, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit dem Amin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt.

Als wasserentziehendes Kittel wird vorzugsweise ein

Carbodiimid (besonders bevorzugt ist Dicyolohexyloorbodlimid) verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysucoinimid oder Pentaohlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Verbindungen Nebenreaktionen nur minimal zu erwarten sind.

Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, ins-

It

besondere Aoeton und Methyläthylketon, Äther, vorzugswelee

η Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Athylacetat, beziehungsweise im Falle der Verwendung von in wäßrigem Alkohol löslichen Carbodiimiden Gemische von Alkohol und Wasser, oder aber Gemische der aufgeführten Lösungsmittel in Frage.

Die Reuktionstemperatur der Verfahrensvariante o) beträgt vorzugsT^iae -30 bis 150 ⁰C. Die anfallenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) werden in der üblichen Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Bei der Verfahrensvariante d) werden kondensierte fyrimidinderivate der allgemeinen Formel (VTI) mit Aminen der allgemeinen Formel (Vl) unter Atmosphärendruok oder unter 1-5 at Überdruck umgesetzt. Gewünschtenfalls kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden. Ale Lösungsmittel kann auch ein Übersohuß des als Ausgangsstoff eingesetzten Amins verwendet warden. Ferner kommen ale Lösungsmittel Wasser, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe,

^j Ketone, Äther und Ester in Frage. Die Reaktion kann bei ο

Temperaturen zwischen O und 250 °C ausgeführt werden. Des

<B Reaktionsgemisch wird in an aioh bekannter Weise aufgear- -* beitet.

^<t> Zur Herstellung der kondensierten Pyrimidine«rivate ■o der allgemeinen Formel (i) kann man auch von optisoh aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formeln (II), (III), (V) und (VII), d.h. von Verbindungen ausgehen, in denen R + H ist.

Die als Ausgangsstoffe au verwendenden kondensierten pyrimidinderivate der allgemeinen Formeln (II), (III), (T) und (TII) sind aus eigenen früheren Patenten (ungarisohe Patentschriften Hr. 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 und 166 577, veröffentlichte holländische Patentanmeldung Hr. 72 12286) aowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22. 815 Λ972/) bekannt beziehungsweise können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (ITa), (ITb), (ITc) und (VI) sind handelsübliche Chemikalien.

Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologisohe Wirkungen und können deshalb in der Arzneimittelindustrie verwendet werden. Binseine Tertreter der Verbindungegruppe ■eigen analgetisohe, entzündungshemmende, PG-antagonistisjohe und antidepressive Wirkung, wahrend andere der erfindungegem&Ben Terbindungen nooh weitere günstige Wirkungen auf das nervensystem sowie eine antilipamieohe Wirkung aufweisen.

Die pharmakologisohen Ergebnisse werden an einem typisohen Tertreter der Verbindungegruppe, dem 1»6_0χ-4- -oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4E-pyrido Cl, 2-a J pyrimidin-3-oarboxamid (CH-127) demonstriert. In Tabelle 1 sind dl· Ergebnisse dar Toxlsit&tsuntersuohung zusammengefaßt.

Tabelle 1

^ Toxlslt&tsdatan von 1,6^-Dimethy 1-4-0x0-1,6,7,8,9 »98^- ^ hexahydro-4H-pyridoD.,2-a]pyrimidin-3-oarboxamid (CH-127)

a> Speolea Art der Applikation LD₅₀

ο Hatten per os 370

^ i.V. 210

.·*■ s.o. 280

per os 360

Di· bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxisitäten

werden in Tabelle 2 mit denen eines bekannten Analgetikume, des PROB0N^R, verglichen, wobei wegen des unterschiedlichen Holgewichtes der beiden Verbindungen auch die molaren Werte der intravenösen Toxizität angegeben wurden· Aue der Tabelle ist ersiohtlich, daß die Verbindung CH-127 bei intravenöser Applikation um etwa das Eiiieinhalbfache weniger toxinch ist als PROBON¹¹.

Tabelle 2
Toxizitätswerte von PROBON¹¹ und CH-127 bei intravenöser Applikation

Verbinduung LD,,_r,(mg/kg) Molgew. molare Toxieität

2/

PROBON* 220 362,41 0,60

CH-127 210 223,27 0,94

In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBOIr im Heißplattentest (J.Pharm.Bxp.Ther. §p_ 130, 19441 Kisorletes Orvostudomäny 2. 295t 1950), in Tabelle 4 im ««writhing" Test (Ped. Proc. 1£ 494, 1956| J.Pharm. Bxp. Ther. 133 400, 1961) an Mäusen verglichen.

Tabelle 3

Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBOIn und CH-127 im Heißplattentest an Mäusen

Verbindung Appl. ED₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (molar) (mM/kg)

	PROBOH¹¹	i.v.	52	0,14
		B.C.	66	0,18
O	CH-127	i.v.	13	0,058
CD OO oa		s.o.	25	0,11

<s* Tabelle 4

_(g> Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBOIr und CH-127 ίο im writhing Test an Mäusen

** Verbindung Appl. Η),._Λ(«βΛβ) BD_Kn (mM/kg) Therapeutischer

^{>υ 5υ} Index '·" '-·*

PROBOH p.os 380 1,05 2,9

i.v.

s.o.
CH-127 p.os 58 0,26 6,2

i.v.

s.o.

380	1,05
140	0,38
215	0,59
58	0,26
34	0,15
43	0,19

Vergleioh der entzündungshemmenden Wirkung τοη CH-127 und Ihenylbutazon In unteraohiedliohen ödemtesten am Fußballen der Ratte (Appl.i per ob)

Garrageenin-ödem CH-127t ED₃₀ - 15 mg/kg

iProo.Soo.Bxp.Biol.lll, 544 /1962/ Phenylbutazon ι ED₃₀ - 60 mg/k«

_{mm mm} ^m MMi μ· «« mm* mm ^m m· mm mm mm mm» mm mm w· «mm mm mm mm ^m mm» «m ■■· wm» atm mm wmmmm mm tm> mim mm «m* mm

Kaolin-Öden CH-127t ED₃₀ - 33 mg/kg

(Aroh. Int.Hiarmaoodyn 1^2, I6/196I/ Bienylbutazont ED..» 95 BgAg

Dextran-Ödem CH-1271 ED₃₀ - 51 mg/kg

(Aroh.Int,Fharmacodyn 102 33 /1955/ Phenylbutazon! ED₃₀- 220 ag/kg

Die Hemmwirkung von CH-127 ändert sloh bei adrenalektoml-•ierten Ratten nioht (β. Tabelle 6), d.h., die entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig.

Tabelle 6

Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem, Appl. per os)

Dosis Ödem-Hemmwirkung in % an

■g/kg normalen adrenalektomierten

Ratten

25 29 25

75 50 44

Tabelle 7

Die synergistisohe Wirkung von CH-127 zusammen mit anderen entzündungshemmenden Stoffen

Verbindung Dosis Ödem-Hemmung in %

(Oarrageenin-Ödem, Appl.t p.o.)

S CH-127 6,25 18

-* CH-127 25 30,4

ο Indomethaoin 2,5 24

co a.uprof«i_ ^ 1,25 26,4

•ο Suprofen + CH-127 1,25 + 25 65,7

Indomethaoin + CH-127 2,5 + 6,25 41 Indomethacin + CH-127 2,5+25 83

Wie aus den Versuchsdaten hervorgeht, ist in per oe Applikation die Verbindung CH-I27 wirksamer ale das Analgetikum PROBOH ι und auch der therapeutische Index ist günstiger.

Auch die analgetisohe und entzündungshemmende Wirkung der Übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Ist ähnlioh gut.

Die kondensierten Pyrlmidinderivate der allgemeinen formel (I) sind in Kombination mit anderen analgetisch, entzündungshemmend oder in sonstiger Weise «irkenden Verbindungen anwendbar. So zeigen die Verbindungen zum Beispiel mit Morphin, 14-Hydroxyazidomorphin, Phentanil, Indomethacin, Azidomorphin, Azidokodein usw. eine Synergietische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen hat zum Beispiel für die Anästh^ei'i bei Operationen Bedeutung*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten νext»endet werden, wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten.

Die Präparate können fest (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees uqw«) oder flüssig (zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubetenzen für diesen Zweck kommen zum Beispiel Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylenglycol usw. in Präge.

ο Die Präparate können gewünschtenfalls die üblichen

<x> Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, zum Beispiel Emulgiermittel,

_» Sprengmittel usw., enthalten.

J₀ Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele

^ näher erläutert, ohne daß aie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1

23,5 g l,6-Dimethyl-3-(N-methyloarbemoylM-oxo-1,6,7,8-

n terahydro-4H-pyridoD.,2-a]pyrimidin werden in 300 ml Äthanol 'in Gegenwart von 15 g 10 Jl-iger Palladiumaktivkohle bei Atmoaphärendruok und Zimmertemperatur hydriert« Raoh Aufnahme ▼on 1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das KLltrat unter vermindertem Druok eingedampft»Der RUokstand wird zweimal aus Äthanol umkriatallisiert. Bs wupd bei 203-204 ⁰C schmelzendes 1,6 -Dimethyl-3-(N-methylbarb-

eq

amoyl )-4-oxo-l, 6,7,8,9, 9e _β -hexahydro-4H-pyrido Cl, 2-aJ pyrimidin erhalten··

Analyse

Berechnet! C 60,74 Jt H 8,07 % N 17,71 Jt

gefunden: C 60,95 Jt H 8,03 % N 17,83 3t.

Beispiel 2

10,2 g 6^-Methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_a -Hexahydro·^- pyrldo[l,2-a3pyrimidin-3-oarboxemid werden in der Lösung ▼on 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert· Während des Suspendiervorganges werden nacheinander die Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser und 9,5 g Dimethylsulfat su dem Gemisch getropft· Naoh einstUndigem Rühren wird der pH-Wert der Lösung mit 10 Jl-iger Salzsäure neutral gestellt, die wüßrlge Lösung wird mit Chloroform ausgesohUttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druok eingedampft. Man erhttlt 10,8 g l,6_ax-Dimethy1-4-0X0-1,6,7,8,9.9·_βχ-hexahydro-4H-pyrido D.,2-a3 pyrimidin-3-carbonsHureamid· Das swsiMUL aus Äthanol umkristallisierte Produkt sohmilst bei 185*186 ⁰C.
Analyse

Bereohnet! C 59,18 Jt H 7,67 Jt N 18,82 Jt gefunden! C 58,95 Jt H 7,69 Jt S 18,85 Jt.

^ Beispiel 3t."¹

1° 12 g 6_e-Methy 1-4-oxo-l ,6,7,8,9,9a_ex-Hexahydro-4H-pyridoQ,2-a)pyrimidin-3-oarbon8äureamid warden in der Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Gleichseitig werden getrennt voneinander 11,55 g Diäthyl-

sulfat und die Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisoh getropft· Nach einatündigem Raohrühren wird der pH-Wert der Lösung mit 10 %-iger Salzsäure neutral gestellt, die Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft« Auf diese Weise erhalt man 9»9 g l-Athyl-6 methy1-4-oxo-l, 6,7, θ, 9, 9a -hexahydro^H-pyrido Cl * 2-aJ pyrL-midin-3-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162-163 C schmilzt. Analyse

Berechnet! C 60,74 % H 8,07 % H 17,71 % gefunden: C 60,58 % H 8,08 % H 17,85 %.

Beispiel 4

10,2 g 6 -Methy1-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-^H-

ex

pyrido[l,2-e]pyrimidin-3-oarboneäureamid werden bei 235 in Gegenwart von 6,4 g Kaliumcarbonat mit 27,3 g Triäthylphosphat vermisoht. Naoh Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft· Man erhält 8,5 g l-Athyl-6-_ax-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9ahexahydro-4H-pyridon,2-e]pyrimidin-3-cerbonsäureamid, das naoh Umkristallisieren aus Isopropanol fcei 163 ⁰C sohmilst und mit dem Produkt gemäß Beispiel 3 keine Sohmelzpunktsdepression zeigt·

Beispiel 5

10,2 g 6_az-](ethyl-4-oxo-l,6,7,8,9»9a_ax-hezahydro-4B- ^₄ pyrldoCl^-aJpyrimidin^-oarbonstareaaid, 25 g n-Butylbro- ^ mid und 7,5 g Kaliumcarbonat werden in 125 πα Äthanol am RUokfluß 30 Stunden lang erhitzt. Danach wird das Reaktions- -» gemisoh filtriert und das illtrat bei vermindertem Druok ο eingedampft· Man erhält 8,5 g l-n-Butyl-6_a -methyl-4-oxo-,o 1,6,7,8,9t 9a_ax-hexanydro-4H-py rido ti, 2-a J pyrimidin-3- *° oarbonsäureamid, das bei I60-I62 ⁰C schmilzt·

Analyse

Berechnett C 63,37 % H 8,74 % Jt 15,84 %

gefunden: C 63,08 % H 8,83 % H 15,78 %.

Beispiel 6

12,6 g 1, 6_ax-mmethyl-4-oxo-l ,6,7,8,9, Sa^-hexaliydro-4B-pjridoO.,2-a3pyrimidin-3-oerboxylet In 50 ml konzentrierte* Ammoniak werden auf 0 ⁰C gektihlt, und die Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt. Das Reaktionsgefäfi wird verschlossen and bei 40-50 ⁰C 24 Stunden lang geschüttelt · Danach vrird das Reaktlonagemisoh mit Chloroform ausgesohttttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden unter vermindertem Druok eingedampft,und der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wird l.S^-Dimethyl-^-oxo-l,6,7,8,9,Oa_0xhexahydro-4H-pyrido CL,2-aJ pyrimidin-3-oarboneäureamid erhalten, das bei 183-184 °C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt keine Sohmelspuhktsdepression zeigt.

Beispiel 7

6,6 g 1,6 _χ-Dimethyl-4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrldoCl,2-a3pyrlmidln-3-oarboxamid werden in 300 ml Methanol la Gegenwart von 4,5 β 10 Jt-iger Palladiumaktivkohle bei Atmosphärendraok und Zimmertemperatur hydriert. Haoh Aufnahne ▼on 1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druok eingedampft. Der Rttok-

It

stand wird dreimal aus Äthanol umkrlstallisiart. Es werden

2,6 g 1,6 -Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-β<ι ax

pyrldod,2-aJpyrimidin-3-oarboxamid erhalten, das bei 205-

206 ⁰C sohmilzt.

Analyse

Berechnet! C 59,18 % B 7,67 % H 18,82 %

gefunden! C 59,07 f> H 7,68 * H 18,85 %.

OD Beispiel 8

oo Man arbeitet auf die im Beispiel 7 beschriebene Welse, ^ verwendet jedooh als Ausgangsstoff (-)-l,6_e -Dimethyl-4-oxo- ^ 'l,6,7,e-tetrahydro-4H-pyridoD.,2-a3pyrimidin-3-oarboxamid ό (1*3J⁰- . 70°| ο - 2, Methanol). In 40 Sfr-iger Ausbeute wird

tl,t-*3pyrimidin-3-carboxamid ( Εκ|^^υ . -227 # ο - 1 In Äthanol)

, das bei 221-222 ⁰O eonaüst.

Analyse

Berechnet: O 59,18 % H 7,67 % N 18,82 %

gefunden: C 59,31 % H 7»71 % N 18,80 %.

Beispiel 9

Es wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise gearbeitet, als Ausgangsetoff jedoch (+)-l,6 -Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-1e trahydro-4H-pyrido[1,2-ai pyrimldin-3-oarbonsttureamid ( E*Jp° = +70°ρ ο « 2 in Methanol) verwendet. In 41 %-iger Ausbeute wird (+)-l,6 -Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -

^q 30 β

hexahydro-4H-pyridoD.,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ( C*J » +228 j o»l in Äthanol) erhalten. Das Produkt schmilzt bei 220-222 ⁰C.

Analyse

Bereohnet: C 59,18 % H 7,67 % N Iß,82 %

gefunden: C 59,19 % H 7,80 % N 18,75 %.

Beispiel 10

14,5 g des SohwefelsäuremonomethyleBtersalzeu von (+)-!»6 Dimethyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a Ji>yrimidin-3-carboxamid (Xoc3 dieses Seisest +37,5°ι C = 2 in Methanol) werden in 150 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird auf unter 20 °C gekühlt. Anschließend werden zu der Lösung 1,82 g Natriumborhydrid in 13 ml Wasser zugetropft, danach wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gorührt. Dann wird der pH-Wert der Lösung auf neutral gestellt, und die Lösung wird zweimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Diο organischen Phasen werden vereinigt und unter

vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 7,8 g (+)-l,6_ax-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-

ο hexahydro-4H-i>yri<lo[l,2-aJpyrimldin-3-oarboxaraid ( &*]„ -+268⁰I

(D M "

oo ο·1 in Alhanol) worden erhalten. Das Produkt schmilzt bei

_, 209-210 °0	•	0	59,	18	%	H	7,	67	%	N	18,	82
Q Analyse		C	•'9,	02		H	7,	65	%	N	18,	84
*° Berechnet:
*·> gefunden:

11

Ku wird auf dlο im Boispiol 10 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dnß als Ausgangsmaterial

(-)-l,6 -Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido D., 2-aJpyrinddin^-carboxaiaid-sohwefeleäuremonomethyleetereal« ( EaJ^⁰- -37,5⁹I c « 2 in Methanol) verwendet wird. In79 Jl-iger

Ausbeute wird (-)-l,6 -Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-

4H-pyridoQ.,2-aJpyrimidin-3-oarboxamid erhalten, das bei 209-210 ⁰O sobAllBt. GeJjJ⁰ - -261° (c-1, Äthanol).

Analyse

Bereohnett 0 59,18 % H 7,67 % H 18,82 *

gefunden! C 59,25 * H 7,71 % H 16,78 %.

Beispiel 12

9,0 g des mit SohwefelsBuremonomethylester gebildeten Salzes von l,6-DJjBethyl-4-oxo-3-(N-methyloarbamoyl)-l,6,7,etetrahydro-4H-pyrido D.,2-a3pyrimidine werden in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf unter 10 °0 gekühlt und portions* weise innerhalb von 15 Minuten mit 1,8 g Hatriumborhydrid ▼ersetzt. Das Reektionsgemisoh wird 2 Stunden lang geruhtt_t danach wird der pH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf 3-4 eingestellt. Sie Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organieohe Ihase wird über Hatriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druok eingedampft. 5,5 g 1,6 -Dimethyl- -4-OXO-3-(H-methyloarbenoyl)-l,6,7,β,9,9a-hexahydro-4H-pyridoD.,2-alpyrimiddLn werden erhalten. Das Produkt sohmilst naoh Utokristallieleren aus Äthanol bei 177-179 °0 ' Analyse

Bereohnett C 60,74 % H 8,07 % H 17,71 * gefunden ι 0 60,93 % H 8,11 % H 17,72 *.

Beispiel 13

o Injektionslösung

α» . 2000 g l,6_ax-Dimethyl-4-oxo-l_t6_t7»8_t9,9a_ax-hexahydrof? 4H-pyridoD.,2-a3pyrimidin-3-oarboxamid von ArBnelmittelquall- ^ tat werden mit einer Genauigkeit von +Ig in einen kalibrierten <° Oalskolben des Volumens 40 000 om eingewogen. Dann wird mit •o destilliertem Wasser des für Injektionen erforderlichen Reinheitsgrades bis zur Marke au/gefüllt, wobei der Wirkstoff völlig in Lösung geht. Die Lösung wird in bekannter Weise filtriert und dann zu je 2 al in Ampullen gefüllt. Bei 120 o

30 Minuten lang sterilisiert·

Beispiel 14 Kombinierte InJektionslösung

500 g 1,6 _x-OLme\bjl-4-oxo-l,6,7,8,9_t9*_ax-h9xabjAro-4R-pyridoD.,2-a]pyrimidin-3-oarboxamid τοη Arsneimittelqualität werden mit i 1 g Genauigkeit in einen kalibrierten Glaskolben des Yolumens 10 000 om eingewogen· In einen aweiten Kolben «erden 1 g Asidomorphin und 100 ml 2 £-ige Natriumhydrogenoarbonatlösung eingewogen· Der erste Kolben wird mit etwa 9 Liter destillierte« Wasser der für Injektionelösungen erforderlichen Reinheit aufgefüllt, und nachdem sieh die eingewogene Substans gelöst hat» werden 8 g Hatriumpyrosulfit zugegeben· Haohdem auoh dies in Lösung gegangen ist, wird die Acidomorphinlosung sugesetst. Anschließend wird unter Rühren bis zur Marke aufgefüllt· Die erhaltene Lösung wird in 1 ml Ampullen gefüllt und bei 100 ⁰O 90 Minuten lang sterilisiert·

Beispiel 15 Suppositorium

500 g 1,6 -Dimethyl-4-oxo-l,6,7»8,9,9a -hexahjdro-4B> pyridotl,2-a]pyrimidin-3-oarboxamid werden auf eine Teilchengröße yon unter 10 Mikron eerkleinert und in ein miteinem Rührer τersehenes heizbares Gefäß eingewogen, insohliefiend werden 25 g kolloide Kieselsäure, danaoh 25 kg Suppositoriummasse in geschmolzenem Zustand zugegeben· Das Gemieoh wird homogenisiert. Die auf eine Temperatur von 45 ⁰O eingestellte Masse wird in an sioh bekannter Weise mittels einer Gießmaschine au Zäpfohen des Gewichtes von 2,5 g vergossen·

Beispiel 16

Dragee

1000 g l,6_ax-Dimeth7l-4-oxo.l,6,7,e,9,9a_ax-hexah7dro-4H-pyridoD.,2-alp7rimidin-3-carboxamid τοη Arzneimittelqualität werden mit 30p g kristalliner Cellulose und 150 β Kartoffelstärke hqmpgenisiert und ansohlleßead mit der Lösung τοη 10 g Oelatine in 300 ml Wasser granuliert. Baoh dem Trooknen wird das Granulat regranuliert, danach mit einem Oe-

■'■ "! ■

- ie -

misch von 40 g Talkum und 5 g Stearinsäure homogenisiert und anschließend in einem auf beiden Seiten konvexen Preßwerkzeug zu Tabletten des Gewiohtes von 200 mg gepreßt. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden in der bei Filradragiorung üblichen Welse mit einem Überzug versehen.

Beispiel 17

Entzündungshemmende Salbe zur Hautbehandlung 1200 g Cetylalkohol und 400 g Sorboxäthenstearat werden in 400 g flüssigem Paraffin warm (bei 45 °C) gelöst. Der Lösung werden 2000 g weiße Vaseline zugesetzt, dann wird die geschmolzene und flüssige Salbenmasse notwendigenfalls filtriert. Anschließend werden 500 g 1,6 -bimethyl^-oxo-

8 X

-1,6,7,8,9,9a -hexahydro^H-pyrido Cl,2-aJpyrlmidin-3-oarboxamid in 5400 g destilliertem Wasser bei fc-> C gelöst, und die Lösung wird mit der Lösung von 3 g P opyl-p-oxybensoat und 7 g Methyl-p-oxybenzoat in 90 g AtIi nol versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort in einem geeigneten Homogenisator mit der Salbenmasse zu einer homogenen Salbe verarbeitet. Die abgekühlte Salbe wird In an sich bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt.

Beispiel 18

Kombinierte entzündungshemmende Salbe (Hautbehandlung) 200 g Cholesterin, 300 g Cetylalkohol, 275 g weißes Bienenwachs und 525 g Lanolin werden bei 55 °C mit 6500 g weißer Vaseline zu einer homogenen Schmelze verarbeitet, die flüssige Salbenmasse wird bei Bedarf filtriert. 500 g auf eine Feinheit von 100 Mesh zerkleinertes 1,6 -Dimethyl-

β JL

4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido Q.,2-a 3 pyrimidin-3-oarboxamid und 20 g kolloidales Pyrlmyoln werden in 2200 g destilliertem Wasser bei 55 °C homogenisiert und dann zur Salbenaasse gegeben· Das Gemisch wird in einem geeigneten

C₀ Hoaogenisator zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert·

^ Die abgekühlte Salbe wird in an sich bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt oder auf Verbandmull gestrichen und steril verpaokt.

CO
OO
OO

Beispiel 19 Augentropfen

11 g Borax, 22 g Natriumchlorid, 115 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit «erden in 10 Liter Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 100 g 1,6 -Dimethy1-4-0X0-1,6,7,β,9,9a -hexahydro-

QX βΧ

4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-oarboxamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 000 om aufgefüllt und dann bei einer Hasohineneinsteilung von 5 om steril in Augentropfenphiolen verpaokt.

Beispiel 20 Kombinierte Augentropfen

Zu einer Lösung von 11 g Borax, 21,2 g Natriumchlorid, 114 g Borsäure und 1 g Fyrosulfit in fast 10 Liter Wasser werden 200 mg Frimyoin gegeben, und die Lösung wird bis sun Koohen erhitzt. Anschließend werden 100 g 1,6_ai-Dimethy1-4-oxo-1,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-pyrido[1,2-a 3pyrimidin-3-

ex

oarboxamid in der Lösung aufgelöst und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 10 000 om aufgefüllt. Die Lösung wird bei einer llasohineneinstellung von 5 cm steril in Augentropf enphiolen abgefüllt.

Beispiel 21 Kombinierter Wundpuder

35 g Oxytetraoyolin-hydroohlorid, 65 g 1,6^-Diaethyl-, 4 -oxo-1,6,7*8,9,9« -hexahydro-4H-pyrido D., 2-a 3 pyrimidin-3-oarboxamid, 250 g Harnstoff und 9650 g wasserfreie Laktose werden in fein gepulverter form miteinander homogenisiert· Das Oemisoh wird auf eine reinheit von 100 Mesh eingestellt und in Puderdosen verpackt.

Claims

Patentansprüche

1, verfahren but Herstellung neuer kondensierter Fyriidlnderivate der allgemeinen Formel (I)

■ und η für O, 1 oder 2 stehen,

B Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoff atomen bedeutet,

für Alkyl «it 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit je 2-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoff atomen,

3
H und S unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, ferner für Cyoloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder für Acyl mit 1-6 Kohlenstoffetonen steht oder aber

3
R und R gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH-) - bilden, worin ρ für eine Zahl zwischen 4 und 7 steht und gewUnsohtenfalls eine der -CH₂*- Gruppen durch eine gegebenenfalls substituierte -NH-Gruppe substituiert sein kann,

sowie dar optisoh aktiven Isomeren und der physiologisch vertrigliohen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, da6 man

a) gegebenenfalls als Racemat vorliegende oder optisoh aktive kondensierte lyrlmidinderivate der allgemeinen Formel (H)

worin die Bedeutung von m, n, R, R , R und R³ die gleiohe wie oben ist, oder deren Salze reduziert, oder

ORIGINAL INSPECTED

- 21 -

b) gegebenenfalls als Racemet vorliegende oder optieoh aktiv· kondensierte Eyrimidinderivate der allgemeinen Formel (III)

(HI)

° 2 3

worin die Bedeutung von m, n, R, R und R die glelohe wie oben ist, mit

Halogeniden der allgemeinen Formel (IVa)

R¹-! (IT·)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X für Halogen steht, oder mit
Sulfaten der allgemeinen Formel (IYb)

(R³^)₂SO₄ (ITb)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, oder mit !Phosphaten der allgemeinen Formel (IYo)

(R¹J₃PO₄ (ITe)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, vorzugsweise In Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, oder

o) gegebenenfalls als Racemat vorliegende oder optisoh aktive kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (T)

worin die Bedeutung von m, η, R und R die gleiche wie oben 1st, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel (YI)

^H — MH (TI)

_R3^ 709881/0922

2 %
eutung von R und R^J die

umsetzt, oder

2 'ϊ
worin die Bedeutung von R und R^J die gleiche wie oben iet,

d) gegebenenfalls als Raoemat vorliegende oder optisch aktive kondensierte lyrlmidlnderivate der allgemeinen Formel (TU)

worin die Bedeutung von β, η, R und R die gleiohe wie oben ist und H⁴ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, mit

Aminderivaten der allgemeinen Formel (TI), worin die Be-

2 3
deutung τοη R und R die gleiohe wie oben ist, umsetzt

und gewUnsohtenfalle ein erhaltenes Raoemat der allgemeinen formel (X) in an sich bekannter Weise einer Raoemattrennung untersieht und/oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel (I) au ihren physiologisch verträglichen Salzen istst.

2· Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, daS das kondensierte lyriaidinderivat der allgemeinen formel (H) oder dessen SaIa in Gegenwart eines Katalysators mit wasserstoff redusiert wird«

3· Verfahren naoh den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytlsohe Hydrierung in Gegenwert von lalladiumaktiTkohle oder Raney-Hiokel als Kataly-Mtor vorgemmen wird·

4· Verfahren naoh den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennseiohnet, daß die katalytlsohe Hydrierung bei Atmosplilrendruok oder bei einem überdruok von vorzugsweise 1*1$ at« vorgenommen wird·

5· Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennaeiehnet, daß das kondensierte lyrimidinderlvat der allgemeinen Marmel (H) oder dessen SaIs mit einem komplexen ■etallhydrid redusiert wird.

6« Verfahren naoh Anspruoh 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Hatriumborhydrid, Iatrium-bie-(2-methoxyäthoxy)-alumlnlumhydrld, Ka-

liumborhydrld odor Idthiumaliimin1 »mhydrid verwendet «ird.

7· Torfahren naoh den Ansprüchen la) sowie 2-6, dadaroh gekennselohnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur swiaohen 0 und 1$O ⁰O auagefUhrt irird·

β· Terfahren naoh den Ansprüchen la) sowie 2-7» da* duroh gekennaelohnet, daß ala Ausgangestoff gegebenenfalla raeeme oder optlaoh aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (II) elngesetst werden» in denen die Bedeutung τοη m und η 0, 1 oder 2 let, R für Wasserstoff oder Alkyl alt 1-6 Kohlenstoffatomen und R für Alkyl mit 1-6 Kohlenetoffatomen steht und

2 3·
die Bedeutung von R und R die gleiche «le in Anepruoh 1 let, oder daß man von den Chlorid-, Bromid- oder methyleulfataalsen dieeer Verbindungen auegeht·

9· Terfahren naoh Anepruoh Ib) daduroh gekennselohnet, daß man die gegebenenfalla optleoh aktiven kondensierten Pyrlmidinderlvate der allgemeinen Formel (IH) in Oegenwart einea Sttorebindealttele mit sum einbringen der Gruppe R geeigneten Chemikalien umsetst·

10· Terfahren naoh den AnaprUohen Ib) und 9, daduroh gekennselohnet, dafi man als Säurebindemittel Alkallhydrosqrde, vorsugavelae Katrlum- oder Kaliumhydroxyd, Alkallhydrogenoarbonate, vorsugevelee Hatrlum- oder Kallumhydrogenoarbonat, oder Alkalicarbonate, vorzugsweise flatrlumoarbonat oder Xaliumoarbonat, verwendet·

11· Terfahren naoh den Ansprüchen Ib), 9 und 10, daduroh gekennseiohnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen ewisohan 20 und 250 °C ausfuhrt.

12· Terfahren naoh Anepruoh Io), daduroh gekennselohnet, daß man das gegebenenfalla raoeme oder optleoh aktive kondensierte lyrlmidindeüvat der allgemeinen formel (T) duroh Reaktion mit einem Halogenlermittel sum Säurehalogenid umsetst und dieses vorzugsweise in Gegenwert eines SJbireblndemlttele mit dem AmIn der allgemeinen Formel (TI) rea- «ierenläßt. 708881/0922

13· Verfahren naoh den insprttohen Io) und 12» daduroh gekennzeichnet, daß man als Halogeniemittel Thionylchlorid, Phosgen. Phoaphoroxyohlorid, Fhosphortrichlorid, Fhosphorpentaohlorid oder ein Gemisch dieser Verbindungen einsetzt.

14· Verfahren naoh Anspruch Ic), daduroh gekennzeichnet» dafi aan die gegebenenfalls ale Racenat vorliegenden odor optiaoh aktiven kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Trialkylamins, vorzugsweise Trläthylamin, ■it einem Säureohlorld, vorzugsweise alt Trlmethylaoetylohlorld oder Ghlorameieensanreester, umsetzt und das erhaltene gemiaohte Anhydrid mit dem Amin der allgemeinen Formel (Vl) bot Reaktion bringt·

15· Verfahren naoh Anspruch Io) oder 14» dadurch gekennzeichnet» daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30 ⁰C und 50 ⁰C ausfuhrt.

16· Verfahren naoh Anspruch Io)» daduroh gekennzeichnet» daß man die gegebenenfalls als Racemat vorliegenden oder optiaoh aktiven kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen formal (V) in Gegenwart eines wasserentziehonden Mittels mit den Aminen der allgemeinen Formel (VI) umsetzt·

17· Verfahren naoh Anspruoh Io) und 16» daduroh gekennseiohnet, dafi man als waaserentziehendes Mittel ein Carbodiimid» vorsugsweise Dicyolohexylcarbodiimid, einsetzt.

1Θ. Verfahren naoh den Ansprüchen Io), 16 und 17» daduroh gekennzeichnet» daß man die Reaktion in Gegenwart einea Lösungamittele ausfuhrt·

19· Verfahren nach Anspruch ld)» daduroh gekennzeiohnet» daß man daa gegebenenfalls als Racemat vorliegende oder optiaoh aktive kondensierte Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (VII) mit einem übersohuß des Amine der allgemeinen formel (VI) bei Atmoephärendruok oder einem schwachen Oberdruok, vorsugsweise 0,1-10 atu» umsetzt·

20. Verfahren naoh den Ansprüchen Id) und 19, daduroh gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen O und 250 ⁰C ausfuhrt. 709881/0922

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen, gegebenenfalls als Raoemat vorliegenden oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt·

22· Kondensierte Pyrlmidinderivate der allgemeinen formel (I)

(D

12 3 worin die Bedeutung von m, n, R, R , R und R die gleiohe wie in Anspruch 1 ist, sowie die optisch aktiven Isomeren and die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen·

23. l-Methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4-pyrido DL,2-a3pyrimidin-3-oarbonsäureamid·

24· l-Methyl-4-oxo-l,4,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo DL,2-a]pyrimidin-3-oarboneaureamid.

25· l-Methyl-4-oxo-l,4,6,7,8,9,lO.lOa-octahydroasepino DL,2-aJpyrimidin-3-earbonsäureamid·

26 · (±)-l,6-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido DL,2-aJpyrimidin-3-carbansäureamid·

27· (+)-l,6-Dlmethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido DL, 2-a Jpyrimidin-3-carbonsäureamid·

28. (- )-l, 6-Dimethyl-4-oxo-l, 6,7,8,9,9a-hexahydro-4B-pyrido DL, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid.

29. (±)-l,6-Dimethyl-3-(H-methylcarbamoyl)-4-oxol_t6,7,e,9,9a-hexahydro-4H-pyridoα,2-aJpyrimidin·

30. (±)-l-Athyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-

4B-pyrido DL, 2-a]pyrimidin-3-carbonsfiureamid·

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31 · (i)-l-h-tkit« l-6-methyl-4-oxo-l »6,7*6,9» 9a-hexahydro-4H-pyrido D., 2-a3pyrleldin-3-oarboneäureamid ·

32· Arsneiaittelpräparate, gekennzeichnet durch einen

Gehalt an Verbindungen der allgemeinen formel (i) oder deren

12 J Salzen, worin die Bedeutung τοη m» n» R, R » R und H die gleiohe wie in inspruoh 1 ist«

33· Terfahren zur Herateilung τοη ArzneimittelpreV paraten, daduroh gekennzeichnet» daß man Verbindungen der allgeeieinen JR)XMl (I), worin die Bedeutung τοη a» η» R, R ,

2 3
R und R die gleiohe wie in Anspruoh 1 ist» alt den Üblichen Trager-, Streck- und Hilfsmitteln τ emiecht und zu Arznei-■ittelprttparaten foraullert, wobei nan gegebenenfall« an ■loh bekannte,phamakologisoh wirkeaae Substanzen, wie inalgetika oder entzündungshemmende Stoffe, zusetzt·

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