DE2243143C3 - 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel, welche den Ester enthalten - Google Patents

3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel, welche den Ester enthalten

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Description

und dessen pharmakologisch annehmbare Salze.
2. 3-(4-ρ-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propyi-benzoat-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung von 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3.6-tetrahydropyridino)-propyl-benzoat der Formel I1 dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen Halogenalkohol der allgemeinen Formel (II)
10
15
20
HaI-(CH2J3-OH
worin Hai für Halogenatom steht, mit 4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin umsetzt und das erhaltene 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propanol-1 mit einem reaktionsfähigen Derivat der Benzoesäure umsetzt, oder
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel VI
N-(CHj)3-HaI
(VI)
worin Ha! Halogenatom bedeutet, mit Benzoesäure umsetzt
4. Verfahren nach Anspruch 3a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Äthanol ausführt und zum Binden der bei der Reaktion gebildeten Säure ein Säurebindemittel einsetzt
5. Verfahren nach Anspruch 3a) oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Benzoesäure deren Halogenid in einem geringen Überschuß verwendet
6. Verfahren nach Anspruch 3b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei erhöhter Temperatur in Isopropanol oder Benzol ausführt und als Halogenamin der allgemeinen Formel VI Verbindungen einsetzt, in denen Hai für ein Chlor oder Bromatom steht.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft einen therapeutisch wirksamen neuen Aminoalkoholester und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Sie betrifft weiterhin Arzneimittel, welche dieses Ester enthalten. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmakologisch annehmbaren Salze des neuen Esters.
Gegenstand der Erfindung ist das 3-(4-p-Chlorphenyll,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat dor Formel I.
Cl
N-(CH2)3-O-C
Il ο
Dieser Ester und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze weisen wertvolle gefäßerweiternde (anticholinergische) und antiarhythmische Wir kungen auf.
Die Wirkung der Verbindung 3-(4-p-Chlorphenyll^.e-tetrahydropyridinoj-propyl-benzoat-hydrochlorid auf die Herzkranzgefäße wurde auf folgende Weise.
untersucht: Das Herz von narkotisierten, 300-350 g schweren Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts wurde nach i. p. Applizierung von 100 IE/100 g Heparin schnell entfernt und mit Hilfe einer in die Aorta eingeführten Kanüle an den Perfusionsapparat angeschlossen. Die 32°C warme Chenoveth-Koelle-Lösung, durch weiche 5% CO2 enthaltender Sauerstoff geleitet wird, wird mittels einer paristaltischen Pumpe mit konstanter Geschwindigkeit dem Herzen zugeführt, wobei sich in dem System ein Druck von etwa 80 Torr einstellt. Der Perfusionsdruck wird fortlaufend gemessen und registriert. Die zu untersuchende Substanz wird durch eine (I) Abzweigung unmittelbar vor dem Herzen mit einer
Geschwindigkeit von 0,125 ml/min in die Aorta-Kanüle eingebracht, bis die maximale Wirkung eintritt. Als Referenzsubstanz wird Hexobendin verwendet. Die erhaltenen Resultate gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Der prozentuale Anstieg des Perfusionsdruckes ist auf den Zustand vor der Verabreichung bezogen.
Tabelle II
Verbindung
Dosis
ug/ml/min
Anzahl der
Versuchstiere
Anstieg (%) des Perfusionsdruckes
3-(4-p-Chlorphenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridino)-propyl-benzoat · HCL
9,1±2,1
12,5 ±2,8 18,1 ±3,5
Hexobendin
8,6 ±1,6
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung etwa zweieinhalbmal so v/irksam ist wie die Referenzsubstanz.
Die Verbindung der Formel I hat an Mäusen eine LD50 von 450 mg/kg L p. verabreicht
Der erfindungsgemäße Aminoalkoholester der Formel (I) wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) einen Halogenalkohol der allgemeinen Formel (II)
HaI-(CHj)3-OH
worin Hai für Halogenatom steht, mit 4-p-Chlorphenyl-l,2,3.6-tetrahydropyridin umsetzt, und das erhaltene 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropy-10
ridino)-propanol-l mit einem reaktionsfähigen Derivat der Benzoesäure umsetzt, oder
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel (VI)
N-(CHj)3-HaI
worin Hai Halogenatom bedeutet, mit Benzoesäure umsetzt
Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel (I) zu ihren Säureadditionssalzen umgesetzt oder aus ihren Säureadditionssalzen freigesetzt werden. Bevorzugt werden die Säureadditionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Fumarsäure gebildet. Bei geeigneter Wahl der Reak-
Cl—(CH2)j —
Cl
tionsbedingungen entsteht das Produkt gleich in Form seines Säureadditionssalzes.
Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) z. B. l-Chlorpropanol-3 und 4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin als Ausgangsstoffe, so kann die Bildung des Aminoalkohol und seine Reaktion mit z. B. Benzoylchlorid durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
CH2-CH2
-CH NH
CH2-CH2
-HCl
Cl-
CH2-CH2
CH N-(CH2)J-OH + Cl-C
CH2-CH2 O
CH2-CH2
N—(CH2)j — 0 —
CH2-CH2
HCl
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante a) wird bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Als Lösungsmittel sind Alkohole, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe und Aromaten geeignet. Insbesondere ist es vorteilhaft, bei der Bildung des Aminalkohols ein Säurebindemittel einzusetzen. Als solches können z. B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, -hydrogencarbonate oder ein Überschuß des als Reaktionskomponente verwendeten Amins dienen. Der erhaltene Aminoalkohol wird durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt und dann mit dem reaktionsfähigen Derivat der Benzoesäure umgesetzt.
Als reaktionsfähiges Säurederivat wird zweckmäßig das Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid, Vorzugs- ho weise das Chlorid der Benzoesäure verwendet. Das Säurederivat kann vorteilhaft in einem geringen Überschuß eingesetzt werden. Als Lösungsmittel finden für diese Reaktion chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aromaten oder niedere Ketone Verwendung, z. B. Chloroform, Benzol oder Aceton. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß ein bis zwei Stunden gekocht, nach dem Abkühlen filtriert und das kristalline Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise aus Aceton, Äthanol oder Wasser, umkristallisiert.
Die Verfahrensvariante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind höhersiedende Alkohole oder Aromaten geeignet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird ein Halogenamin der allgemeinen Formel (VI) verwendet, in welchem Hai für Chlor oder Brom steht. Die Reaktion wird zweckmäßig in Isopropanol oder Toluol beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind als therapeutische Präparate verwendbar. Diese Präparate enthalten die erfindungsgemäße Verbindung im Gemisch mit inerten, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen. Die Präparate sind zur enteralen, nrenteralen oder topischen Verabreichung geeignet.
Als inerte Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Alkohole, Gelatine, Propylenglycol, Pflanzenöle, Chole-
sterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat in Frage. Die Präparate können sterilisiert werden.
Die Präparate können Hilfsstoffe enthalten, so zum Beispiel konservierende und stabilisierende Substanzen, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes dienende Salze oder Puffer, ferner weitere therapeutisch wirksame Substanzen. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt Zur Herstellung von Präparaten für Injektionszwecke wird vorzugsweise das Säureadditionsst'z eines der Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, die Lösung gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Beispiel 1
3-(4-p-Chlorphenyl-1,23,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat · HCl
26,4 g 4-p-Chlorphenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin und 12,8 g l-ChIorpropanol-3 werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zusammen mit 30 g geglühtem Kaliumcarbonat unter Rühren am Rückfluß 24 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 30 ml Aceton gelöst und mit 300 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. 30,4 g 3-(4-p-Chlorphenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridino)-propanol-l werden erhalten. Das Produkt schmitetbei99-101°C.
4,2 g 3-(4-p-ChlorphenyI-l ,2,3,6-tetrahydropyridino)-propanol-1 werden in 50 ml Benzol gelöst Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,4 g Benzoylchlorid in 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß zwei Stunden lang gekocht und nach dem Abkühlen filtriert Die erhaltenen Kristalle werden aus einem im Verhältnis 4:1 bereiteten Gemisch von Aceton und Äthanol zweimal umkristallisiert. 4,5 g weißes, kristallines 3-(4-p-Chlorphenyl-ο 1 ^,e-tetrahydropyridinoj-propyl-benzoat-hydrochlorid werden erhalten, das bei 174 — 175° C schmilzt
Beispiel 2
2,5 g 3-(4-p-Chlorphenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridino)-propanol-1 (hergestellt in der im Absatz 1 des Beispiels 1 genannten Weise) werden in 20 ml Chloroform gelöst und mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur umgesetzt 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylchlorid wird erhalten.
2,5 g des in vorherigem Absatz erhaltenen Produktes und 1,1 g Benzoesäure werden in 20 ml Isopropanol gelöst. Das Gemisch wird am Rückfluß 15 Stunden lang gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Aceton verdünnt und für einen Tag im Kühlschrank aufbewahrt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol im Verhältnis 5:1 umkristallisiert. 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat-hydrochlorid wird erhalten. Schmelzpunkt:
174-1750C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3 - (4 - ρ - Chlorphenyl -1,2,3,6 - tetrahydropyridino)-propyl-benzoat der Formel I
Cl
N-(CH2)J-O-C
Il ο
DE2243143A 1971-09-03 1972-09-01 3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridino)-propylbenzoat, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel, welche den Ester enthalten Expired DE2243143C3 (de)

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