DE1795791A1 - Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D213/79—Acids; Esters
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Description
D-62 WIESSADEN 4.Mai 1974
Postfach .327
Dr. Hans-Heinrich Willrath GuMw-Ffytag-smse»
Ui. Dieter Weber 1 7 Q £ 7 Q 1 Telegrammadresse: WILLPATENT
Dipl.-Phys. Klaus Seife*
PATENTANWÄLTE Il/sch
P 16 70 003.1-44
AB Astra - D 2
AB Astra - D 2
Aktiebolaget A s t ζ- a Sö'dertälje/ Schweden
Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Prioritäten: vom 16. November I966 aufgrund der
schwedischen Anmeldung Nr. 15717/66
vom 23. März I9O7 aufgrund der britischen
Patentanmeldung Nr. 13687/67
vom 26. April I967 aufgrund der britischen
Patentanmeldung Nr. 19174/67
üie vorliegende Erfindung betrifft ^erumlipoide vermindernde
Pyridinderivate, sowie deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. Diese Pyridindez^ivate haben
auch gefäßerweiternde Eigenschaften.
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, daß eine übermäßige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit
einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetes
mellitus und Hyperthyroidxsmus, steht, ist eine Herabsetzung
509825/0985 "2"
der Serumlipoidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch
Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf
in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in Adiposegewebe, erreichen.
fe Es wurde nun gefunden, daß
Pyridinderivate der allgemeinen Formel
C-O-D-O-
und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R ein Wasserstoff
atom oder Fluoratom und D eine geradkettige, verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, gefäßerweiternde Eigenschaften
haben und von besonderem Wert für die Herabsetzung übermäßiger aerumlipoidkonzentrationen sind.
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" wird in der
Technik so gebräunt, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis
und einem Intervall (wie beispielsweise einer Verabreichungsfrequenz)
verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch
verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise,
509825/0985 "3
aber nicht ausschließlich, Salze von MinemLsäuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Lävu1insäur
e, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure
und SuIfaminsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren
zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Die als Ausgangsmaterialien für die verschiedenen Verfahren verwendeten
Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Oder
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ" - D - Y bzw. X-D-X,
worin Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und X eine Carboxylgruppe, eine Metallcarboxylgruppe oder eine aktivierte
Carboxylgruppe bedeutet, in welchem Fall die Verbindung nach Formel II ein Säurechlorid, Alkylester, Säureanhydrid oder
ein gemischtes Anhydrid mit Alkoxyameisensäuren oder Carbonsäuren,
SuIfonsäureestern oder anorganischen Estern oder ein durch
Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung, wie N, N -Carbonyldiimidazol
oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3 -sulfonat, erhaltenes Derivat ist, X eine Metallcarboxylatgruppe bedeutet, wenn
Y ein Halogenatom ist, hergestellt werden.
50982B/0985 "h"
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Speziell, wenn X eine Carboxylgruppe
und Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, ρ-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschließlich mit Wasserstoffionen gesättigter Ionenaustauscher,
verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht
zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch Azeotropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies
Kupfer-II- ode^iangan-sulfat oder Molekularsiebe, aufgenommen
werden. Wenn die Ausgangsverbindung ein Säurehalogenid
ist, kann durch eine Base, wie Pyridin oder Triäthylamin der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion
katalysiert werden.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung
normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil
entweder als freie Base oder als therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz, wie beispielweise als Hydrochlorid,
Hydrosulfat oder dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach
sollen die allgemeinen oder speziellen Bezeichnungen für die neuen Verbindungen aiach der Erfindung sowohl die freien Basen
als auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschließen, es sei denn, die Bedeutung, in der solche Ausdrücke verwendet
werden, wie in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser breiten Bedeutung vereinbar. Das Trägermaterial kann ein
festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate
machen einen weiteren Aspekt dieser Erfindung aus. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew.-$ des Präparates,
s^zieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-^ von Präparaten,
609825/0985
die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-v/o von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet
sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form einer Dosierungseinheit
für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial vermischt
werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin,
Zellulosederivaten oder Gelatine, und ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, ein Polyäthylenglycolwachs
und dgl. kann ebenfalls zugemischt werden, worauf dann die Gemische unter Ausbildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn
überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung
überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dgl. enthalten kann. Wechsel
weise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder
Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht
zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung
unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende Überzüge voneinander getrennt
509825/0985 -6»
sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist
der, die Bosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien
zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten
eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann sogar in einer Tablette
aus einer unlöslichen Substanz verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie
Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliunüiydrogencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure und Zitronensäure,
und beispielsweise Aromastoffen, her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener
Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder ähnlichen Materialien für geschlossene Kapseln
bestehen, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der
aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen
Trägersubstanzen enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,
Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der
609825/0985
Ί795791
Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew.-% der
aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls
können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Sacchar-in und Carboxymethylzellulose
als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion
können wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise
in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-';b. Die Lösungen
können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten
vorgesehen sein.
Beispde 1
Diester von 5-Fluornikotinsäure und Äthylenglycolj D =-CH„ CHp-
5-Fluornikotinsäure wurde 3»5 Stunden mit 60 ml Thionylchlorid
unier Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde
im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Pyridin (25 ml) und Benzol (50 ml) bei 60 bis 70°C während
einer Stunde erhitzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Äthylenglycol (1,50 g) wurde unter Rühren zugesetzt. Man
ließ das Gemisch 2h Stunden bei Raumtemperatur stehen und goß
es dann auf 200 ml Eiswasser. Das wässrige Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit vier Anteilen
Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
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Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel
wurde verdampft und ergab einen kristallinen Rückstand, der
mit etwas kaltem Petroläther angerieben wurde.
Ausbeute: 6,21g, F.= 84 - 90°C. Umkristallisation aus Diisopropyläther
ergab 5»35 g eines farblosen Produktes mit F.= 91,0 - 91,5°C.
Analyse: Gefunden C 54,88; H 3,39} F 12,53} N 9,05% Berechnet für C14H10F2N2O4: C 5^,55} H 3,27} F 12,33} N 9,09%
fe Nach dem gleichen Verfahren wurden auch folgende Verbindungen
hergestellt:
Diester von 5-Fluornikotinsäure und Hexan-1 ,2-diol; !>= ~(GH2^i>"
Ausbeute 80%, F. 56,0 - 56,5°C,
Analyse: Gef. C 59,75} H 5,16} F 11,07} N 8,17%
Berechnet für C18H18F2N2O4: C 59,32M H 4,98; F 10,43} N 7,69%.
Diester von 5-Fluornikotinsäure und Propan-1,2-diol; D = -CH„
Ausbeute 5W, Kp^3 ^^ 192 - 194°C, n£5 = 1,5200
Analyse: Gef. C 55,66; H 4,17; F 11,90} N 8,54%;
Berechnet für C15H12F2N2O4: C 55,91} H 3,75} F 11,79} N, 869%
Diester von 5-Fluornikotinsäure und trans-2-Buten-1,4-diol
-H2C H
^C = C
1 'λ
2 ^-^*" ^v
R ~ H - «»i„
Ausbeute 75u/o, F. 11,5 - 116,O°C
Analyse: Gef. C 57,67} H 3,70;, F 11,24; N 8,24%
Berechnet für C-|5II^2F2N2°4· C 57 49'ό
509825/0985
Pharmakologische Versuche
Verbindungen nach der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf eine Herabsetzung der Konzentration von freien Fettsäuren
in dem Serum von Hunden gemäß der Methode untersucht, die in L.A.Carlsson und S.0.LiIjedahl, "Lipid metabolism and
trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver"0 Acta Med.Scand. 173 (1963),
Seiten 787-791 und in S.Bergström, L.A.Carlsson und L.Orö,
"Effect of prostaglandins on catecho^.amine induced changes in ^
the free fatty acids of plasma and in blood pressur in the dog. Prostaglandin and related factors 22", Acta Physiol. Scand.
60, (1964), Seiten I7O-I8O, beschrieben ist. Bei dieser Methode
wird die. Verbindung an einem Modell für einen Streßzustand untersucht, in dem eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung
bekanntermaßen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Infusionen
von Noradrenalin in einer konstanten Geschwindigkeit (0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute). Die Testsubstanz wurde
intravenös 60 Minuten nach Beginn der Infusion injiziert. Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion
der Zeit wurde verfolgt. Nikotinsäure wurde als Bezugssubstanz
verwendet. Der qualitative Effekt ist in Tabelle I gezeigt.
Der qualitative Effekt wurde nach der Gesamtverminderungder
Konzentration an Fettsäure im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
-10-
50982 5/0985
Verbindung
Qualitativer Effekt
Nikotinsäure
0 c
F —S ^s— c-0- CH„ -
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- O - C
509825/0985
Claims (3)
- Patentansprüche :und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R ein Wasserstoffatom oder Fluoratom und D eine geradkettige, verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 2.) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daX3 man eine Verbindung der allgemeinen Formel Y-D-Y mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R Miy/^^ Y umsetzt, worin Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und X eine Carboxyl-, Metallcarboxylat- oder aktivierte Carboxylgruppe, wie eine Carbonsäurehalοgenid-, -alkylester-, -anhydrid- oder -misch- *anhydridgruppe mit Alkoxyameisensäure, Carbonsäure, Sulphonsäure oder anorganischaiSäuren oder die Gruppe eines Derivates ist, das man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung, wie N,N1-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulphonat, erhalten hat, wobei X eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn Y ein Halogenatom bedeutet, worauf man ggf. die erhaltene Base durch Umsetzung mit einer Säure in eintherapeutisch verträgliches SaLz überführt.-12-509825/0985
- 3.) Arzneimittel zur Senkung des Serumlipidspiegels, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1·609825/0985
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE15717/66A SE327987B (de) | 1966-11-16 | 1966-11-16 | |
| GB03687/67A GB1213162A (en) | 1966-11-16 | 1967-03-23 | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| GB19174/67A GB1157186A (en) | 1966-11-16 | 1967-04-26 | Serum Lipid Lowering Pyridine Derivatives |
| DE1967A0057350 DE1670003B2 (de) | 1966-11-16 | 1967-11-13 | 3-hydroxymethyl-5-fluorpyridin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795791A1 true DE1795791A1 (de) | 1975-06-19 |
Family
ID=27436557
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19671795791 Pending DE1795791A1 (de) | 1966-11-16 | 1967-11-13 | Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE19671795788 Pending DE1795788A1 (de) | 1966-11-16 | 1967-11-13 | Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19671795788 Pending DE1795788A1 (de) | 1966-11-16 | 1967-11-13 | Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE19671795790 Pending DE1795790A1 (de) | 1966-11-16 | 1967-11-13 | Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (4) | DE1795791A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0052300A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-05-26 | Bayer Ag | C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1967
- 1967-11-13 DE DE19671795791 patent/DE1795791A1/de active Pending
- 1967-11-13 DE DE19671795788 patent/DE1795788A1/de active Pending
- 1967-11-13 DE DE19671795790 patent/DE1795790A1/de active Pending
- 1967-11-13 DE DE19671795789 patent/DE1795789A1/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0052300A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-05-26 | Bayer Ag | C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1795788A1 (de) | 1975-07-31 |
| DE1795789A1 (de) | 1975-07-31 |
| DE1795790A1 (de) | 1975-06-19 |
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