DE1795790A1 - Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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Description
vom 26. April I967 aufgrund der britischen
Patentanmeldung Nr. 1917^/67
Die vorliegende Erfindung betrifft Serumlipoide vermindernde Pyridinderivate, sowie deren Herstellung und pharmazeutische
Präparate, die diese enthalten. Diese Pyridinderivate haben auch gefäßerweiternde Eigenschaften,
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, daß eine übermäßige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit
einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener
Krankheiten, wie Gefäßkrankheitun, Diabetes iiiellitus
und Ilyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration
während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
509825/0984
Postscheck: Frankfurt/Main 67 6S-602 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden, Konto-Nr. 2768J7
ORIGINAL INSPECTED
Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch
Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreis-Ii
uf in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in Adiposegewebe, erreichen.
£s wurde nun gefunden, daß Pyridinderivate der allgemeinen
Formel
O O F —tf" ^5»— CH_ -O-C-D-C-O- CH0 —rf"" "''S!*'«-- F
und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin D eine geradkettige, verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte
Alk3>"lengruppe mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen bedeutet,
gefäßerweiternde Eigenschaften haben und von besonderem Wert für die Herabsetzung übermäßiger Serumlipoidkonzentrationen
sind.
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" wird in der Technik so gebraucht, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen,
das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem Intervall (wie beispielsweise einer Verabreichungsfrequenz)
verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch
verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure,
609825/0984
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von
organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Uivulinsäure,
Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weinsäure,
Bezoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäurc,
und SuIfaminsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Die als Ausgangsmaterialien
für die verschiedenen Verfahren verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methodeia hergestellt werden,
Dieses Verfahren zur Herstellung von Pyridxnderxvaten nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
- ü - X
bzw,
- O - C - ü - X
CIL. -0-0,D- Y
mit einer Verbindung
ST - CH2 —^ XS—F X - CH2
umsetzt, worin Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, X eine Carboxyl-, Metallcarboxylat-, oder aktivierte
Carboxylgruppe ist, wie ein Derivat einer Carbonsäure, wie
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17 9 b 7 9 U
ein Säurehalogenid, ein Alkylester oder ein Säureanhydrid,
Mischanhydrid mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäure, Süphonsäuren
oder anorganischen 3äureri oder ein Derivat ist, welches
man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung,
wie N,N' -Carbonyldiimidazol oder N-Athyl-5-phenylisoxazolxurn-3'-sulphonat,
erhalten hat, wobei X eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn ί ein Halogenatom bedeutet, oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel
bzw,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-D-X bzw. Y-D-Y
umsetzt, worin X und f die obige Bedeutung haben, und die
so erhaltenen Basen ggf· mit einer Säure in ihre therapeutisch
verträglichen Salze überführte,
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Diäthylütlier,
Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden. Speziell, wenn X eine Carboxylgruppe und
Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, ein-
609826/0984
schließlich, mit v/as se rs toff ionen, gesättigter Ionenaustauscher,
verwendet werden. In diesem Fall kann das während dei' Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten,
aus dem ileakt ions gemisch durch Azeotropdestillation entfernt
oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-II- oder
Mangan-sulfat oder Molekularsiebe, aufgenommen werden. Wenn
die Ausgangsverbinduiig- ein SäurealogeiT ist, kann durch eine
Base, wie Pyridin oder Triethylamin der freigesetzte Halogenwasserstoff
neutralisiert und die ;leaktion katalysiert werden,
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung
normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil
entweder als freie Base oder als therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochloride
Hydrosulfat oder dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen die allgemeinen oder speziellen Bezeichnungen für die
neuen Vei'bindungen nach der Erfindung sowohl die freien Basen Λ
als auch die .Jäureadditionssalze der freien Basen einschließen,
es sei denn, die Bedeutung, in der solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser
breiten Bedeutung vereinbar. Das Trägermaterial kann ein.
festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine eirmehmbare Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate
machen einen weiteren Aspekt dieser Erfindung aus. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen O, 1 und yf} Gew .'-',<
des iji-äparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-,j von Präparaten,
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die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50
Gew.-;.« von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form einer Dosierungseinheit
für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial vermischt
werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Jtärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin,
Zellulosedorivaten oder Gelatine, und ein Schmiermittel,wie
Magiiesiumstearat, Calciumstearat, ein Polyäthylenglycolwachs
tind dgl. kann ebenfalls zugemischt werden, worauf dann die
Gemische unter Ausbildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben
hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum,
Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dgl. enthalten kann« Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden,
der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Überzügen
können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver
Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende überzüge voneinander getrennt
sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe. Ein anderer
509825/0984 "7"
¥eg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen
unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Graxalien
zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen,
Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und tfachssubstanzen
bestehen, oder sie kann sogar in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz verteilt werden, wie beispielsweise
einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz,,
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarboriateii, wie
Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat,
festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure und Zitronensäui^e,
und beispielsweise Aromastoffen, her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlfürmiger, geschlossener
Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder ähnlichen Materialien für geschlossene Kapseln
bestehen, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl ver- Λ
mischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen
Trägersubstanzen enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopeetin, einem Zellulosederivat oder Gelatine..
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie bispielswei-
-8-
509825/0984
se Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew.-^o der aktiven
Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls
können solche flüssige Präparate Färbemittel, geschmaclrverbessernde
Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch
verträglichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-^. Die Lösungen
können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten
vorgesehen sein,
Diester von Bernsteinsäure und 5-Fluor-3-f»yridin-methanol;
Bernsteinsäure (2,36g), 5-Fluor-3-pyridin-methanol (5t Ig)
und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10,0g) wurden 23 Stunden
in 50ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Das Wasser in dem Reaktionsgemisch
wurde durch azeotrope Destillation kontinuierlich entfernt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und
mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Er wog 2,9g, F. 80,0 bis 81,O C,nach dem Umkristallisieren
aus Äther-Äthanol F. 80,0 bis 8IJ-5 C.
Analyse: Gefunden C 57,30; II 4,22; F 11,33i N 8,57$
509825/098A
Berechnet für C1 H1 .PnN..O, :
C 57,1^5 H ^,20; F 11,30; H 8,33.-
Nach dem gleichen Verfahren wurden auch folgende Verbindungen
hergestellt:
Diester von Adipinsäure und 5-Fluor-3-pyridinmethanol;
Ausbeute 61,j, F. 57,0 bis 57,5 0. Analyse: Gefunden C 5S>,59;
H h,96', F 10,59; N 7,70,,.
13ei"e chne t für C ^ nH, Qp0Is0O, :
C59»34; H 4,98; F 10.V3; ^ 7*69.-■.
.Diester von ouberinailure und ^-Fluor-J-pyridininethanol;
D= -(CH2)6-
Ausbeute 45>j, Fc 63,0 bis 04,0 0, Analyse: Gefum'o:: '_'· -.'
II 5,öG; F 9,53; N 7,09 j
Berechnet für C0 iI00F0N?G; :
C 01,22; II 5,65; F 9,6C; N 7,1^.'
Diester von Fumarsäure und 5-Fluor-3-"yriäir.:v c'üu ^.,
IJ_ ^ - O
Ausbeute 30,. F. 120,5 bis 122 C, J.tiuivalenteewicht (Titration
als Base): Gefunden I67, i3ereclmet für C1 Al^ ^F0Ii0O, # 1 ,_
609825/0984 BAD ORIGINAL
Pharmakologische Versuche
'srbindungen nach, der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Wirkung
auf eine Herabsetzung dor Konzentration von freien Fettsäuren,
in eiern Serum von Hunden gemäß der Methode untersucht,
die in L.A.Carlsson und S.O. Liljedahl, "Lipid metabolism and
trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver". Acta Med. Scand. 173 0963)»
Seiten 787-791 und in S. Bergström, L.A. Carlsson und I.. Orb",
φ =Effect of prostaglandins on catecholamine induced changes in
the free fatty acids of plasma and in blood pressur in the dog. Prostaglandin and related factors 22% Acta Physiol.Scand.
6o, (1964), Seiten I7O-I8O, beschrieben ist. Bei dieser Methode
tfird die Verbindung aneinem Modell für einen Stresszustand untersucht, in dom eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung
bekanntermaßen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Xn- ^ Fusionen von Noradrenalin in einer konstanten Geschwindigkeit
(0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute). Die Testsubstanz wurde intravenös 60 Minuten nach Beginn der Infusion injiziert»
Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion der Zeit wurde verfolgt. Nikotinsäure wurde als Bezugssubstanz
verwendet. Der qualitative Effekt ist in Tabelle I gezeigt.
Der qualitative effekt wurde- nach der Gesamtverminderung der
Konzentration an Fettsäure im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
509825/0984 "1^
BAD ORIGINAL
Verbindung
Qualitativer ii-ffekt
Nicotinsäure (Vergleichssubstanz)
0 η it W
-CH2 -
-CH = CH - (trans.)
509825/098^
Claims (3)
- Patentansprü die :und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin D eine geradkettige, verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylenfe gruppe mit höchstens sechs Kohlenstofratomen bedeutet.
- 2.) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten nach Anspruch·!, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelmit einer Verbindungumsetzt, worin Y ein.'Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, X eine Carboxyl-, Metallcarboxylat-, oder aktivierte Carboxylgruppe ist, wie ein Derivat einer Carbonsäure, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester oder ein Säureanhydrid, Mischanhydrid mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulphoneäuren oder anorganischen Säuren oder ein Derivat ist, welches man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder509825/0984 _13-einer ähnlich funktionierbenden Verbindung, wie N,N1-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl^-phenylisoxazolitun-O' -sulphonat, erhalten hat, wobei X eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn Y ein Halogenatom bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen FormelF-(f ^-CH0-X .. . bzw. 2 mit exnerVerbindung der allgemeinen Formel X-D-X bzw. Y-D-Y umsetzt, worin Y und X die obige Bedeutung haben, und die so erhaltenen Basen ggf. mit einer Säure in ihre therapeutisch verträglichen Salze überführt.
- 3.) Arzneimittel zur Senkung des Berumlipidspiegels, enthaltend wenigstens ein Pyridinderivat nach Anspruch 1·509825/0986
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE15717/66A SE327987B (de) | 1966-11-16 | 1966-11-16 | |
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| GB19174/67A GB1157186A (en) | 1966-11-16 | 1967-04-26 | Serum Lipid Lowering Pyridine Derivatives |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=27436557
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Country Status (1)
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE3042769A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1967
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Also Published As
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| DE1795791A1 (de) | 1975-06-19 |
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