DE2243143A1 - Therapeutisch wirksame neue aminoalkoholester und ihre salze und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Therapeutisch wirksame neue aminoalkoholester und ihre salze und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
THERAPEUTISCH WIRKSAME NEUE AMINOiLKOHOLESTER
UND IHRE SALZE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DBHSISIjHEN
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame neue Aminoalkoholenter und ihre Salze; näher bezeichnet
bezieht sich die Erfindung auf neue Aminoalkoholesiter der
allgemeinen Formel
Ro R1 Ir)
Γ I
X - GH}- (CHo)n - CH - O - C - Y
Ii
O A 27-67/129 alt. /Fne
30ÖÖ1S712S9
.BAD ORIGINAL
und auf ihre LJnI z.e der al I /;(<ino:i non
H, Ro H1
^1 l »
^X- CH - (CILjn - (.JII -D-C-Y (H)
und Verfahren zu ihrer Hern teil lung.
In den Formeln (I) und (II) bezeichnet
η eine ganze Zahl von 1 bin 4;
R1 ein Waaaeratoffafcom, eine geradkettige odor /nrv.we.Lgtn niedere Alkyl- oder Alkony!gruppe
R1 ein Waaaeratoffafcom, eine geradkettige odor /nrv.we.Lgtn niedere Alkyl- oder Alkony!gruppe
R2 ein Waaaeratoffatom, eine geradkettige odor vor/iweigto
niedere Alkyl-, oder ALkenylgruppe oder oltio rhony.L-gruppe;
Rt ein Waaaerstoffatom, eine geradkettig«) udor vni"/.we.tgto Alkyl- oder Alkenylgruppo, oder eine Ben.zylgruppe; eine mit der allgemeinen Formel
Rt ein Waaaerstoffatom, eine geradkettig«) udor vni"/.we.tgto Alkyl- oder Alkenylgruppo, oder eine Ben.zylgruppe; eine mit der allgemeinen Formel
vr
(ml
gekennzeichnete Aminogruppo, wobei in dor Formel. I JIl)
die Subatituenten R. und 1L· je eine niedere Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe oder R* und Rc »olsiummen
eine Alkylengruppe odor eine mit einem Sauerstoffatom
unterbrochene aliphalinehe Kohlenwasuertitot'fgruppe»
oder eine 4-Hydroxy-4-p-chl orphenylpiperidinogrupipo dor
Formel
(IV)
oder eine 4-p-ChlorphenyJ tetrahydropyridinogruppo der
309815/1259
Formel
Cl (V)
oder eine 4-Acetoxylididylpipera·/,! no/i;ruppe der Pormol
GII
(VI)
ν / f- Ii \ /
Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe odor eine einfach
oder mehrfach mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, ADu)Xy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- odor TrIf l'.ioroniofchylgruppen
aubatiuierte Phenylgruppe, eine AlkoxybenHylgruppe
oder eine Xanthenylgruppe;
Z einen therapeutisch annehmbaren anorganinchon oder organischen
Säurerest,
wobei
wobei
(1) wenn R. und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, -luopropyl-
oder Butylgruppe, und Y eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-·,
Phenyl- oder einfach oder mehrfach oubntituierto NiIrophenylgruppe
bedeuten, dann muß R^ eine .Itiopropyl-, elne
geradkettige oder verzweigte, bei beliebiger Stolle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methallyl- oder
Phenylallylgruppe, während R2 eine geradkettige oder
verzweigte, bei beliebiger Stelle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methally-, Phenylallyl-, Phony1~
gruppe sein, bzw.
(2) wenn R4 und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-
oder Butylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 oder 2, R-.
ein Wasaerstoffatom, eine geradkettig^ oder verzweigte
Alkyl- oder Alkeny!gruppe und R2 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige »der Verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-
309815/1250 BAD
2243H3
gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, dann muss Y eine Isopropyl-, 2-Methylisopropyl, eine einfach oder
mehrfach substituierte Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Trifluoromethylphenylgruppe
sein, bzw.
(3) wenn R1, und R1- eine Butyl en-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-,
3-Oxapentylen-(1,5)-gruppe, Y eine Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenylgruppe, eine einfach oder mehrfach substituierte Alkylhalogen-, Hydroxyalkoxy-,
Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- oder Trifluoromethyl-Phenylgruppe
und
a, R,, Rp je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
b^ R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei R2 eine geradkettige
oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe bezeichnet,
so muss η eine ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.
(4) wenn R^ und R,- eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentylen-
-(1,5)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-gruppe, R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder
eine Phenylgruppe und Y eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Phenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder 2,5-Diohlorphenyl-
oder Trichlorphenylgruppe bedeuten, so muss η eine ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.
(5) wenn Y eine Xanthenylgruppe bedeutet und
a.^ R^ und Rc einander gleich sind und eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe bedeuten,
oder
b^ Rj+ und Rc gemeinsam eine Butylen-(1,4)-, Pentylen-
b^ Rj+ und Rc gemeinsam eine Butylen-(1,4)-, Pentylen-
-(I#5)- oder >-Ox.apentylen-(1,5)-gruppe bedeuten,
so muss R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-i
Allyl-, Methallyl-, oder PhenylalIyIgruppe, während v
R2 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-,
Methallyl-, Phenylallyl- oder Phenylgruppe sein.
Die durch die Formel (II) gekennzeichneten Salze
- 4 309815/1259
können teile die Säür'jadil i I,i mi;iaalze dor Verbindung von
der allgemeinen Fortfiel (Γ) mi.I; anorganischen Säuren (21.
B. mit Salzsäure, Broinw.-uriojMl.offtiauro·, SehwefVhiHuro odor
Phosphorsäure) oder mit orr.nnl nchen Sauren (z. B. mit Esnigsäure,
Zitronensäure, Mnlel.nnäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure)»
die in den angewandten therapeutischen Mengen
keine toxische Wirkung ausüben, und teiln die qimlernären
Salze der Verbindung (I) mit Verbindungen der allgemeinen
Formel R^-HaI (XVIII) sein, wobei R^ die oben angeführte
Bedeutung hat, und Hai ein Halogenatom bezeichnet, darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) verfügen über eine therapeutisch wertvolle gefäßerweiternde
(Antichollnerg-) und oberflächliche anäathetisehe
Wirkung.
Besondere vorteilhafte Repräsentanten der den Gegenstand vorliegender Erfindung bildenden neuen Verbindungen
sind dis unten angeführten Derivate: als koronarerweiternde Mittel:
1-^JT—»-(.2 '-Fluorbenzoyloxy ) -propyl/-4-(4'-chlorphenyl)-
1-^JT—»-(.2 '-Fluorbenzoyloxy ) -propyl/-4-(4'-chlorphenyl)-
-Δ -tetrahydropyrldin-hydrochlorid (1)
3-Heptamethylenimino-l-propanolxanthen-9'-karboxylat-
-hydrochlorid (2-)
4-Heptamethyleniinino-l-butanolxanthen-9 '-karboxylat-
-hydrochlorid (3)
3-Heptamethyleniminobutylxanthen-9-karboxylat-
-hydrochiorld (4)
3-Phenyl-3-heptamethyleniminopropylxanthen~9~karboxylat-
-hyd ro chiorid (5)
3-(4-Acetoxylididp-piperazinyl)-propyl-3-methoxybenzoat-
-dihydrochlorid ' * ■ (6)
3-(N-0yclohexyl-N-3-phenylpropen-2-yl)-aminopropyl-
-3»4»5~trimethqxybenzoat-hydrochlorid . (7)
.als oberflächlich anästhesierende Mittel: 3-Heptamethylenirainopropylxanthen-9-carboxylat-
.,.. _ 5 -BADORlGINAt 300815/1253
6 2243H3
-hydrochlorid (θ)
J-Heptamethyleniminopropyl-2 ' -j odb en ζ υ at-hydrochlorid
(9) l"~Zj -(2--Pluorbeazoyloxy )-propyl7"-4-(4'-chlorphenyl )-
-A3'4-tetrahydropyridln-hydrochlorid (1O)
3-Heptamethyleniraino-l-(2 *-fluorbenzoyloxy)-propan-
-hydrochlorid ■ (ll)
Die pharraakologiachen Kennwerte der oben angeführten
neuen Verbindungen werden in bezug auf ihre koraa
ar erweiternde Wirkung mit denen des in der Therapie
bisher erfolgreich angewandten Peraantina, in bezug auf
ihre oberflächlich anästhesierende Wirkung mit denen dea Cocaina und in bezug auf ihre peripheriache gefäßerweiternde
Wirkung mit denen des Papavarina verglichen. Die in Spalte 1 der Tabellen angegebenen Zahlemverte beziehen
sich auf die in der obigen Liste nach den Namen der Verbindungen in Klammern angeführten gleichen Zahlen.
Die koronarerwelternde Wirkung wurde nach Langendorf
f auf iaoliertem Rattenherz untersucht (Vanremoortere,
E. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. 9£t 466, 1953). Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Die Erhöhung de3 Durchflu3aea bezeichnet das Maß der Gefäßerweiterung.
30Ö81611*69
2243-14
| TaIu; 11 ο Ί | KrHtJh urif1; dn.g Diirchfluntjog, ■$> . - |
|
| Verbindung | An/'.owaiiiHn DtMiO |
11.8 32,4 . |
| Perftantln | .5 15 50 |
21,6 53,7 |
| 1 | b ■ 50 |
30,8 33,0 58,1 |
| 2 | 5 15 50 |
37.9 |
| 3 | 15 | 48,5 |
| 4 | 5 | 21,4 24.3 44.5 |
| 5 |
5
15 50 |
31,6 64,2 |
| 6 |
5
50 |
35.9 64/) |
| 7 | 5 50 |
|
Die oberflächlich anästhesierende Wirkiin,· wurde
auf der Hornhaut von Hauen untersucht (Schnitt», H.Ti.«
Loevenhat, S.S.: J. Pharm. Bxp. Thor., £4, 159 /I1KIl)/).
Die anäatheoierende Aktivität der 0,5'^-ißon Lösungoi» ist
in Tabelle 2 epulchtlich.
TabolIo 2
Ve rtf
M1 nu ton
| Cocain | U* |
| 8 | ."■56. ■■■ ■ |
| 9 | 4p |
BAD ORIGtIvJAt,,,.».., ΛΛ«
·'·■ Γ;'*ίίΊ\' "Jf ν*ϊ
Die peripheriiJ'.ihü tfefäUerwnl l.nn.d'j Wirkung wurde
auf der Arterie den Hintonlminn (n. i'oinoral to) vom Hund
untersucht. Die bei intravenösen und Intraarteriellen Verabreichungen
beobachteten prozentualen Erhöhungen des arteriellen
Blutatromea sind in Tabelle 3 angegeben. Bei der intravenösen Verabreichung wurde boi jeder Verbindung 5 %
der LDcQ-Do'ae (der bei 50 % der Verauchatiere letalen Dooe),
während bei der intraarteriellen Verabreichung 1 % der LDc0*
Dose verwendet.
Tabelle 3
Tabelle 3
Verbindung Durchflußerhöhung* %
i.v. i.a.
Verabreichung
Papaverin 93 320
10 194 200
11 175 262
Aus den Verauchsangaben geht hervor, daß von den nach dem erfindungagemäßen Verfahren hergestellten Verbindüngen
die in den Tabellen angeführten Derivate in bezug auf Wirksamkeit vorteilhafter aind ala die in der Praxis
verwendeten und ala Vergleich dienenden Referenzverbindungen.
Die in den Tabellen nicht angeführten jedoch erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verfügen über ähnliehe
pharmakologische Eigenschaften.
Die neuen, therapeutisch wirksamen Aminoalkoholester
der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze der allgemeinen Formel (il) können nach irgendwelche der an sich
bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. auf aöl ehe
Weise, daß man
a/ einen Halogenalkohol der allgemeinen Formel
Ϊ2 ι1
Hai - OH - (0H2)fl - CH - OH (VIII)
wobei die Symbole n, R, und R2 die vorangehend angegebene
3 Ü 9 8 1 5 / 1 2 5 9 BAP ORIGINAL■■■-,
Bedeutung haben, und HaJ. «in Ilalogomiiom boaeichnet» mit
einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
R HN (IX)
wobei R, und R,- die vorangehend angegebene Bedeutung
haben, oder mit 4-p-Chlorphenyltetrahydropyridin d_er
Formel
»-CI (Xl)
oder mit 4-Acetoxylididopiperazin der Formel
HN % - OH2 -C-NH-C λ) (XIl)
N / Ii
reagieren läßt, und die auf diese Weise erhaltene Aminoalkohole der allgemeinen Formel
R2 V
r 1
X-CH- (CHg)n - CH - OH (XIII)
wobei n, R^ und Rg die vorangehend angegebene Bedeutung
haben, und X eine Gruppe der allgemeinen Formeln (III)* (V) oder (VI) bedeutet, mit einer reaktionsfähigem Deri~
vat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Y - COOH (VIl)
wobei Y die vorangehend angehobene Bedeutung hat, reagio-
303815/12
SÄÖ ORfGINAt
SÄÖ ORfGINAt
10 2243U3
ren läßt, oder
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel
R2 R1
X-CH- (CHg)n - CH - Hal (XIV)
wobei n, R, , R2* X und Hai die vorangehend angegebene Bedeutung
haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII)» wobei Y die vorangehend schon angegebene Bedeutung
hat» reagieren läßt, oder
c) einen Halogenalkylester der allgemeinen Formel
ι2 >
Hal -OH-(CH2 Jn-CH-O-C-Y (XV)
» 0
irobei n» B, , R2, Y und Hai die vorangehend angegebene Bedeutung
haben, mit einen sekundären Amiη der allgemeinen
Formel (IX), wobei R* und R,- die vorangehend angegebene
Bedeutung haben, oder mit 4-Hydroxy-p-chlorphenylpiperidin
der Formel
(I) 25
oder mit 4-Chlorphenyltetrahydropyrldin der Formel (XI )·
oder mit 4-Acetoxylididopiperazin der Formel (XII) reagieren
läßt, oder
d) einen Acrylsäureester der allgemeinen Formel
d) einen Acrylsäureester der allgemeinen Formel
R2 - CH = CH - C ^ (XVI
wobei R2 die vorangehende Bedeutung besitzt* und Rn eine
«ι
- 10 -
309815/1259
'43143
niedere Alkylgruppe bedeutet» mit oirinin unkuinIHrfui Amin
der allgemeinen Formel (IX), wobol JR^ nrirj Hl} die vor/mgo*
hend angegebene Bedeutung haben, ro u/r, I neon IHOi, und den
erhaltenen Aminocarbonsäureester der nll/iomelnon Formel
R2 O
X - CH - CHo - -O <i (XVII)
L2
wobei R2 und Ra die oben angegebene Bedeutung haben»
während X eine Aminogruppe der allgemeinen formel (III) bezeichnet, reduziert» aodann den auf diese Weise erhaltenen
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XlIl), wobei R2
die vorangehend angegebene Bedeutung hat, η eine ganze Zahl» R1 ein Wasserstoffatom, und X die Aminogruppe der
allgemeinen Formel (Hl) bedeutet, mit einem reaktion.!-
. fähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) wobei Y die oben erwähnte Eedeutung hat, reagieren
läßt, und von der auf solche Weine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Verbindung der allgemeinen Formel
(I) in an sich bekannter Welse herstellt und das Produkt
nötigenfalls in ein anderes Salz cd er quaternärea
Salz umsetzt.
Alternative a) des erfindungsgeniäßen Verfahrens
wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Alkohole, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische
Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen können. Nach einer besonders vorteilhaften Aunführungsform dieser Alternative
wird die Reaktion in einem äthanolischen Medium auf solche Weise durchgeführt, daß man Säürebindungsmittel
wie z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate
oder überschüssige Amin zur Bindung der in der Reaktion des Halogenalkohois der allgemeinen
Formel (VIII) mit dem Amin ,der allgemeinen· Formel (IX), oder mit 4-p^hlorp.henylte.trahydröpyridin (Xl) oder
mit 4-AcDtoxylldldoplperazin (XIl) freigesetzten Säure ver-
- 11 -
309 815/1259
BAD ORIGiNAi
wendet. Der auf diese Weise erhaltene und entsprechend» zweckmäßig mittels Destillieren oder Umkristallisieren gereinigte
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIII) wird in einem inerten Lösungsmittel mit dem reaktionsfähigen
Derivat einer Karbonsäure der allgemeinen Formel (VII) reagiert.
Diese Reaktion kann besonders vorteilhaft auf solche Weise durchgeführt werden, daß man das Anhydrid oder
Halogenid, zweckmäßig das Chlorid einer Carbonsäure der
allgemeinen Formel (VIl) als Auegangsmaterial wählt, während
als Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere Ketone, zweckmäßig
Chloroform, Benzol oder Azeton verwendet, und dann bei Anwendung eines geringen Überschusses des Säurederivats das
Reaktionsgemisch ein-zwei Stunden lang unter Rückfluß kocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird ; filtriert,
und das kristalline Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemlach, zweckmäßig aus Azeton,
Äthanol oder Wasser umkristallisiert. Bei Anwendung dieser Alternative des Verfahrens erhält man eine solche Verbindung
der allgemeinen Formel (II), in der R^ ein Wasserstoffatom
bedeutet. Wählt man jedoch als reaktionsfähiges Derivat einer Karbonsäure der allgemeinen; Formel (VIl) den
mit einem niederen Alkohol gebildeten Ester derselben, zweckmäßig den Methyl- oder Athylester, so erhält man in
der Umsteuerungsreaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz
oder quaternäres Salz umgesetzt werden
k ann.
Alternative b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt
werden. AIa Lösungsmittel sind Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe von höherem Siedepunkt anwendbar.
Nach einer vorteilhaften Auafuhrungsform des Verfahrens
wird ein Halogenamin der allgemeinen Formel (XIV) reagiert»
- 12 -
309815/1259 ,,..,
in dem Hal ein Chloratom oder Bromatorn bedeutet, und die '
Reaktion zweckmäßig in Inopropanol oder Toluol "beim Siedepunkt
des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Nach Alternative o) des erfindungogemäßen Verfahrens
läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in einem Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel (ix)
oder mit 4-Hydroxy~4-p~-chlorphenylplperidin oder mit 4--p-.
-Chlorphenyltetrahydropyrldin oder mit 4~Acetoxylididopipe~
razin bei höherer Temperatur in Gegenwart eines Säurobindungsmlttels
reagieren. AIh Lösungsmittel verwendet man
wasserfreie Alkohole oder wasserfreie aromatische Kohlenwasserstoffe»
während als Säurebindurigsmittel ein Alkalimet al!hydroxyd, Alkalimetallhydrogenkarbonat, Alkalimetallkarbonat
oder überschüssiges Amin. Eine besonders, vorteilhafte Ausfuhrungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß
man zweckmäßig wasserfreies Äthanol als Lösungsmittel, und ausgeglühtes Kaliumkarbonat als Säurebindungsmittel anwendet,
und die Reaktion unter Rühren und Kochen unter Rückflußkühler durchführt.
Nach Alternative d) des erfindungsgemäßen Verfahrene
. arbeitet man auf solche Weise, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (ix) zu einem Acrylsäureäthylester der allgemeinen
Formel (XVI) addltlonlert. Nach einer vorteilhaftenAusführungsform
dieses Verfahrens führt man diese Addi-
2J> tion in Gegenwart einer überschüssigen Menge einen Amins der
allgemeinen Formel (IX) als Lösungsmittels durch Kochen unter Rückflußkühler mehrere Stunden lang durch. Der
erhaltene /3-Aminokarbonsäure-äthylester der allgemeinen
Formel (XVIl) wird reduziert, un der auf diese Weise erhaltene
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIIl) mit einem
reaktionsfähigen Derivat, zweckmäßig mit einem Halogenid
z.B. Chlorid einer Karbonsäure der allgemeinen Formol (VXI) nach der bei Alternative a) beschriebenen Method« vernetzt»
Die Reaktion wird· in einem wasserfreien reaktionsträgon
Lösungsmittel» zweckmäßig in aliphatischen oder zycloo.ll-
- 13 bad 0WQ»NAt*3 Ö Ö 81 5 /1 2 5 Ö
2243U3
phatiachen Athern z.B. in Diäthyläthnr odor in Tetrahydrofuran
mittels komplexer Metallhydrid«in« /.woukmHflig rait
Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt» und der gebildete
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (Uli) wird aua dem
ReaktionagemiBch in an 8ich bekannter Weiee isoliert und
dann gereinigt.
Die quaternären Salze der allgemeinen Formel (il)
sind auf solche Weise herstellbar, dafl man Aminoeoter der
allgemeinen Formel (i) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIIl)* wobei R-j und Hai die vorangehend angegebene
Bedeutung haben» reagieren läßt. Die Reaktion führt mein in
ti einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Azeton, Äthanol oder Azetonitril,
beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höherer Temperatur durch*
Die erfindungsgemäße» pharmakologiach wirksame
Verbindungen sind als therapeutische Präparate verwendbar. Solche therapeutische Präparate enthalten die erflndungsgemäßen
neuen Verbindungen in einem Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, therapeutisch
verwendbaren Trägeretoffen, und diese Präparate sind zur
enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet.
Nur solche Materialien sind als Trägerstoffe ver-iwendbar,
die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.
Solche geeignete Trägerstoffe sind z. B. Wasser, Alkohol, Gelatin, Propylenglykol, pflanzliche öle, Cholesterin, Stärke,
Milchzucker, Talkum, Gummi, Magneziumstearat oder andere bekannte
pharmazeutische Trägerstoffe. Die Präparate können
sterilisiert werden.
Die Präparate können Hilfstoffe enthalten, wie konservierende, stabilisierende, Netz- oder Emulgiermittel,
solublligierende Komponenten, zur Änderung des osmotischen
Druckes dienende Salze oder Puffer, wie auch, andere therapeutisch wertvolle Stoffe. Die therapeutische Präparate werden
in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Präparaten für Injektionszwecke wird das Säureadditlons- oder
30981 5/1259
BAD to
224314
Quaternäraalζ des in der vorangehend beschriebenen Weise
hergestellten Wirkstoffes in pyrogenfreler physiologischen
Natriumchloridlösung oder bisdestilliertem Wasser gelöst» gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Umständen in
Ampullen gefüllt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die unten angeführten,. Ausführungsbeispiele angeger
bent
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyrldino)-propylbenzoat
HCl .
3-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridino)-propanol~l
Eine Lösung von 26*4 g 4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridin
und 12,8 g l-Chlorpropanol-3 in 150 ml wasserfreiem
Äthanol wird in Gegenwart von 30 g ausgeglühtem Kaliumkarbonat
unter Rühren 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das abgeglühte Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat
eingeengt, der Rückstand in 30 ml Azeton gelöst und· mit 300 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Die ausgeschiedenenoKristal-Ie
werden abfiltriert. Ausbeute? 3094 g. Schmelzpunkt?
99-101 0O.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen, hergestellt:
3-Heptamethyleniminopropanol-l (Siedepunkt bol 9
torn 121-124 0C); 4~Heptamethyleniniinobutanol-l (Siodopunkt
bei 5 torn 105-107 0C); 5-Heptamethyleniminopentanol-l
(Siedepunkt bei 2 torr: 115-118 0Cj; l-AcetoxylldidoH·-
-(3-hydroxypropyl)-piperazirs (Schmp. 134-135 0C); N-(3-
-Hydroxypropyl )-1Τ-( 3-phenylpropen-2-yl )-cyclöhexylamin
(nicht dest.).
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetraliydropyrldlno )-propylbenzoat-HCl ■ - \ ■ ;·; -■ '■: .. - -■-.
Eine Lösung von 4,2 g 3^(4-P-ChIorphenyl-tetrahydropyridino)~propnnol-l
in 50ml Benzol wird tropfenweine zur
Löuung von ,2.,4 R Benzoylchlorid in 20 ml Benzol hingefußt,'
~ 15 -
309815/1259 BAD ORIGINAL - ·
2243.K3
daa Gemisch zwei Stunden lang unter Rückfluß gekocht, nach
Abkühlung die Kristalle abfiltriert und aua einem 4il Qemiach
von Azeton und Äthanol zweimal umkristallisiert. Ausbeute.· 4,5 g weiflea kriotallines 3 '-(4-p-Chlorphenyl-
-tetrahydropyridine )-propylbenzoat HCl. Schmp.» 174-175 C.
Durch eine geeignete Wahl der Au3gangasubatanzen
wurden die unten angeführten Verbindungen mittels der oben
beschriebenen Methode hergestellt: 3'-Heptamethyleniminopropyl-l-methoxybenzoat HCl
(Schmp.: 1O3-1O5°C);
3'-Heptamethyleniminopropyl-3-trifluormethylbenzoat HOl
(Schmp.: 135-137 °C); 3'-Heptamethyleniminopropyl-4-fluorbenzoat HCl
(Schmp.: 145-146 0C); 3'-Heptamethyleniminopropyl-2-fluorbenzoat HCl
(Schmp.: 131-132 0C) j 3 '-HeptamehTtyleniminopropyl^-fluorbenzoat HCl
(Schmp. :"l46-147 0C);
3'-Heptamethyleniminopropyl^-jodbenzoat HCl
(Schmp.: 121-123 0C);
3 l~Heptamethyleniminopropyl-2-hydroxybenzoat HCl
(Schmp.: 124-125 0C);
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridino)-propylacetat
(Schmp.: 172-173 0C); 3 ~(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridlno)~propyl-2-fluorbenzoat
HCl (Schmp.: 180-182 0C);
3 '-(N-cyclohexyl-N^-phenylpropen^-ylJ-aminopropyl-
-3,4,5-trimethoxybenzoat HCl (Schmp.: 158-159 0O;
3-(4'-Acetoxylididopiperazinyl)-propylbenzoat 2 HCl
'30 (Schmp.: 208-209 °C);
3'-(4-Acetoxylididopiperazinyl)-propyl-2-methoxy—benzoat
2 HCl (Schmp.: 205-206 0C);
3'-(4-Acetoxylididopiperazlnyl)-propyl-3-methoxybenzoat
2 HCl (Schmp. I76-178 0C);
3 '-(4-Acetoxylididopiperazinyl )-propylxanthen-9"^carboxylat
- 16 -
309815/1259 BAD ORIGINAL· '
2243H3
2 HOl (Schmp.i 187~189 0C V
3'~Heptamethylen.lminopropylbeni-;oii.{i HOl
Eine Lösung von 5»6 g Heptamoth.ylenimin und 10 g
3-Ohlorpropylbenzoat in 6o ml Äthanol wird' mit 7 S ausgeglühtem
Kaliumcarbonat unter Rühren Ib Stunden lang unter
Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Azeton gelöst, und trockenes Salzsäuregaa un—
ter Kühlung durch die Lösung geleitet. Demnächst fügt man 50 ml wasserfreien Äther hinzu. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und aus Azeton umkristallisiert. Ausbeutet 10 g 3-Heptamethyleniminopropylbenzoat
HOl (Schmp.t 156-157 °0).
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt»
3-Heptamethyleniminoprop,ylacetat HCl
(Schmp.j 144-145 0C);
3~Heptamethyleniminopropyl-trimethylacetat HCl
(Schmp.i 128-131 0C); 3'-Heptamethyleniminopropylbutyrat HCl
(Schmp.i 132-134 0C); 3 *-(4-Iiydroxy/-4-p-chlorphenyl piperidin ο)-propyl-benzoat HCl
(Schmpkj 160-162 0C)j
3'~(4-hydroxy-4~p-chlorpheny3piperidino)-propyl-2-fluor-
benzoat HCl (Schmp.i 175-177 0O;
3*-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidlno)-propyl-3-methoxybenzoat
HCl (Schmp.j 159-161 0C)';
3 '"-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-propyl-3,4-dimethoxybenzbat
HOl (Schmp.i 180-182 0C)j
l-Methyl-^-plperidlnopropylacetat HCl
(Schmp.i 183-184 0C); 1'-Methyl-3'-piperidinopropylbenzoat.HOl
(Schmp.i 195-196 0C);
l*-Athyl-3'-piperidinopropylbenzoat HCl ■
- 17 ■ " 309815/1259
22A3H3
(Schmp.j 135-136 0G)}
l'-U-Piperidinoäthyli-pentylbenzoat HOl
(Schmp.i 159-160 0C).
3'-Heptamethyleniminopropyi-J,4-methylendloxy-
-benzoat HCl
3,8 g 3-Heptamethyleniminopropylchlorld und 3t4 g
J,4-Methylendioxybenzoesllure werden In 20 ml Isopropanöl
gelöst, sodann unter Rückfluß 15 Stunden lang gekocht. Die
abgekühlte Lösung wird mit 30 ml Azeton verdünnt und einen
Tag im Eisschrank stehen gelassen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem 5*1 Gemisch, von Azeton und Äthanol umkrlstalllsiert.
Ausbeute: 5 g* Schmp.i 147-148 0C.
Durch eine geeignete Wahl der Ausgangssubstanzen wurden auf die oben beschriebene Weise die folgenden Vei—
bindungen hergestellt;
3t-Heptamethyleniminopropyl-3,4,5-trimethoxybenzoat HCl (Schmp.t 157-158 0C )$
3l-Methyl-3'-heptamethyleniminopropyl»-3,4,5-trimethoxy-
3t-Heptamethyleniminopropyl-3,4,5-trimethoxybenzoat HCl (Schmp.t 157-158 0C )$
3l-Methyl-3'-heptamethyleniminopropyl»-3,4,5-trimethoxy-
-benzoat HCl (Schmp.i 145-146 0C);
3 '-.(N-iiethyl-4I-tert-butyl )-aminopropylxanthen-?9-carboxylat
HCl (Schmp.t I67-I68 0C);
3 '-(N-Methyl-ii-isopropylaminopropylxanthen-S-carboxylat
HCl (Schmp.: 177-179 0O;
4-Heptamethyleniminobutylxanthen-9-carboxylat HCl
(Schmp.i 137-139 0Oj
5'-Heptamethyleniminopentylxanthen-^-carboxylat HCl (Schmp.i ,122-123 0C).
Beispiel 4
5'-Heptamethyleniminopentylxanthen-^-carboxylat HCl (Schmp.i ,122-123 0C).
Beispiel 4
3 '-Heptamethyleniminobutylxanthen-g-carboxylat HCl
Ein Gemisch von 26 g Crotonsäureäthylester und
52 g Heptamethylenlmln wird 3 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht * und - nach dem Abdestillieren der im Überschuß
angewandten Base - der Rückstand unter vermindertem Druck
- 18 -
309815/1259
BAD
abdestilliert, Ea ergeben eich 35 g 3-Heptamethylenimino~
buttersäureäthyl eater,, Siedepunkt ι 130-134 0C bei 12 torr·
' Der erhaltene Eater wird in 100 ml wasserfreiem
Diäthyläther gel bat, aodarm unter Rühren und Kühlung einer
· Suspension von 6,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem
Äther zugefügt. Das Reaktiönsgemisch wird mit 12,5' ';
ml Wasser und 12,5 ml 75%-iger Natriumhydroxydlösung versetzt»
Die Itherphase wird getrocknet, dann der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es ergeben sich
20 g 3-Heptamethyleniminobutanol~l» Siedepunkt 98-101 0C
bei 3 torr.
Auf obige Weise wurden die folgenden Aminoalkohole
hergestellt:
3-Phenyl-3-heptamethylenlminoprupanol-l (nicht dest.lj
3-Piperidinobutanol-l (Siedepunkt: 105-108 0C bei 10 torr};
3-Phenyl-3-piperidinopropanol-l
(Siedepunkt: 123-124 0C, bei 2 torr)5
3—Phenyl-3-diäthylaminopropanO'l-l
(Siedepunkt: 95~98 0O bei 3 torr);
3-(N-Methyl-N-tert .butyl )-aminobutanol-l
(Siedepunkt: 102-104 0C bei 10 torr)5
3~Dibutylaminobutanol-1
(Siedepunkt: IO7-IO8 0C bei 7 torr)j
Die erhaltene Aminoalkohole ließ man mit den nach
der im Beispiel 1 beschriebenen Methode gewählten Säurechloriden
reagieren, um die unten angeführten Verbindungen zu erzeugen:
3 '~Heptamethyleniminobutylxanthen~9-carboxylat HCl
3 '~Heptamethyleniminobutylxanthen~9-carboxylat HCl
(Schmp.: 148-150 0O); . ■
3 '-Phenyl-3 '-heptamethyleniminopropylxanthen^-earboxylat
. HCl (Schmp.s 132-135 0C);
3'-Piperidino-butylxanthen-9-carboxylat HCl
3'-Piperidino-butylxanthen-9-carboxylat HCl
(Schmp,: 127-129 0C); ■ ■ '■ ■ ■ ' ■
3'-Phenyl-3'-diäthylaminopropylxanthan-9-carboxylat HCl
(Schmp.: 171-173 °C); '
- 19 -
15/125g
BAD
2243H3 ZO
3 '-Phenyl-3 '~piperidliiopx'upylxaiithen'-9--carboxylat HOl
(Schmp.ι 160-16.3 0C);
3>-Dlbutyl~amlnobutylxanthen~9"carboxylat HCl (Schmp.t 165-166 0C);
3>-Dlbutyl~amlnobutylxanthen~9"carboxylat HCl (Schmp.t 165-166 0C);
3'-(N-Methyl-N-tert-butyl)-aminübutylxanthen~9"carboxylat
HCl (Schmp.: 149-151 0C);
Beispiel 5
Beispiel 5
3'-Heptamethylenimlnobutyl~3-methoxybenzoat-methO'-jodid
Eine Losung von 5 g 3-Heptamethylenimlnobutanol-l
in 30 ml Benzol wurde eine Lösung von 4,9 g 3-Methoxybenzoylchlorid
in 30 ml Benzo?tropfenweise zugefügt. Nach
zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch eingeengt, der Rückstand mit 10 ml einer 12#-igen Natrlumhydroxydlösung
versetzt, dann die alkalisch gemachte
Flüssigkeit mit 50 ml Äther extrahiert, getrocknet und der
Äther abde3tilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Azeton
gelöst, und mit 6 g Methyljodid eine Stunde lang unter
Rückfluß gekocht. Demnächst wird die angekühlte Lösung abfiltriert, und die Kristalle auü Äthanol umkriatallielert.
Ausbeutet 7»5 g 3'-Heptamethyleniminobutyl^-methoxybenzoat-methojodid
(Schmp.t 163-164 0C).
Durch eine geeignete Wahl der Ausgangssubstanzen wurden die unten angeführten Verbindungen auf die voran~
gehend angegebene Weise hergestellt:
3 '-Dibutylaminopropyl-3,4-methylendioxybenzoat~methyl;jodid
(Schmp. ι 113-115 0O j
3'-Heptamethyleniminopropy1-3,4»5~trimethoxy-benzoat— methododid (Schmp.j 182-184 0C); 3'-(N-Cyclohexyl-N-3-phenylpropan-2-yl)-aminopropyl-3»4»5-
3'-Heptamethyleniminopropy1-3,4»5~trimethoxy-benzoat— methododid (Schmp.j 182-184 0C); 3'-(N-Cyclohexyl-N-3-phenylpropan-2-yl)-aminopropyl-3»4»5-
-trlmethoxybenzoat-methojodid (Schmp.: 98-100 0C)j
3-Heptamethylen-iminopropylacetat-methojodid
(Schmp.: 173-174 0C);
3 '-(NHSiethyl-N-iaopropyl )-arainopropylxanthen-9-carboxylat-
-methojodid (Schmp.t 177-179 0O;
- 20 -
309815/1259 BAD
'~(N-Methyl~N-~äthyl )~aniiiiopropylxanthen~9~oarboxylat-
-methojodid (Sohrap..: 156-157 0C) j
'-(N-Methyl-N-tert .butyl )-aminopropylxaiithen-9~carboxylat-
-methojodid (Scbnp.: 167-I68 0O)5
l-Benzyl-l-(3~benzoyloxybutyl)-piperidino—piperidinlum,-bromid
(Sohmp.: I15-II.6 0G)
- 21 -
309815/1259
BAD ORIGINAL.
Claims (32)
1. Therapeuthlach wirksame neue Aminoalkoholeater der allgemeinen Formel
I2 V
X-CH-(CH9In-CH-O-O-Y (I)
c
n
u-
0
und von ihren Salzen der allgemeinen Formel
und von ihren Salzen der allgemeinen Formel
ίο + ' 3I- · I
+ X - CH - (CH^)n - CH - 0 - C - Y (II)
Z 0
in welchen Formeln bedeuten
η eine ganze Zahl von 1 bis 4,
R1 ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe,
η eine ganze Zahl von 1 bis 4,
R1 ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe,
R2 ein Waraseratoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedere
Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe, R-j ein Wasserst off atom, eine geradkettige oder verzweigte,
niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Benzyl-
gruppe,
X eine mit der allgemeinen Formel
X eine mit der allgemeinen Formel
gekennzeichnete Aminoferuppe, in welcher Formel (Hl)
die Substituentea R^, und Rc je eine niedere Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe oder R* und Rc beisammen
eine Alkylengruppe oder eine mit einem Sauerstoffatom
unterbrochene aliphatisch^ Kohlenwasseretoffgruppe,
oder eine 4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidinogruppe
der Formel
- 22 309815/1259
(IV)
oder eine 4-p-Chlorphenyltefcrahydropyrldinogruppe
der Formel
i \—(I V-ci (ν)
oder eine 4-Acetoxyltdidyliperazinogruppe der Formel
CH-
H N - CH9 - C - NH -(J N) . (VI)
Λ ' 0
CH3
Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder
Halogenalkylgruppe mit eine Phenylgruppe od0r eine
einfach oder mehrfach mit Alkyl-, Halogen-j Hydroxy-,
Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- oder Tri^
fluor.ome thy !gruppen substituierte Phenylgruppe, eine
Alkoxybenzylgruppe oder eine Xantheny/lgruppe,
Z einen therapeutisch annehmbaren anorganischen oder
organischen Säurereat, , .
wobei
(l) wenn R, und Hc eine Methly-, Äthyl-» Propyl-, laopropyl-
oder Butylgrüppe, und Y eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Phenyl-, einfach oder mehrfach Bubetltuierte^ Nitrophenylgruppe
bedeuten» dann muß K^ eine Isopropyl-, eine
geradkettige oder verzwelgtkettige, bei beliebiger Stelle
angeknüpfte Butyl gruppe ^ .eine Allyl-, ,Methallyl-,
oder Phenylallylgruppe» während H2 eilie geradkettige
oder verzweigtkettlge, bei beliebiger Stelle angeknüpfte
125
309815/1259
2243H3
Butylgrüppe, eine Allyl-, Methallyl-, Phenylallyl- oder
Phenylgruppe sein, bzw,
(2) wenn IL und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butylgrüppe, η eine ganze Zahl von 1 oder 2, R, ein
Waeserstoffatom, eine geradkettlge oder verzweigte
Alkyl-, Alkenylgruppe Und Rp ein Wasserstoffatom» eine
geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe
oder eine Phetiylgruppe bedeutet, dann muß Y eine Iaopropyl-,
2-Methyliaopropyl, eine einfach oder mehrfach
substituierte Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy-,
Phenoxy-, Trlfluoromethylphenylgruppe sein,
bzw.
(3) wenn R„ und Rc eine Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)~»
3-0xapentylen-(1,5!-gruppe, Y eine Methyl-, Äthyl-,
Propylr» Butyl-, Iaobutyl-, Phenylgruppe, eine einfach
oder mehrfach aubatituierte Alkylhalogen-, Hydroxy-,
Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Kitro- und/oder Trifluoromethylphenylgruppe, und
al %* R? ^e e*n Waaseratoffatom bedeuten, oder b-, R1 ein Was3erstoffatom bedeutet wobei R2 eine niedere Alkyl-, oder Alkenylgruppe mit geradör oder verzweigter Kette oder eine Phenylgruppe bezeichnet,
al %* R? ^e e*n Waaseratoffatom bedeuten, oder b-, R1 ein Was3erstoffatom bedeutet wobei R2 eine niedere Alkyl-, oder Alkenylgruppe mit geradör oder verzweigter Kette oder eine Phenylgruppe bezeichnet,
30 muß η eine ganze Zahl von 2 bia 4 aein, bzw.
(4) wenn R. und Rc eine»Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentylen-
-(1,5)- oder Oxapentylen-( 1,5!-gruppe, R^ ein Wasaei»-
stoffatom oder eine Methylgruppe, R9 ein Wasaerstoffatom
c 11 .
oder eine Phenylgruppe und Y eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-» Phenyl- 2,4-Dichlorphenyl-, oder 2,5-Dichlorphenyl- oder
Trichlorphenylgruppe bedeuten, so muß η eine ganze Zahl
von 2 bia 4 aein bzvi.
(5) wenn Y eine Xanthenylgruppe bedeutet, und a^ R4 und Rc einander gleich sind und eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Ieopropyl-, oder Butylgrüppe bedeuten, oder
(5) wenn Y eine Xanthenylgruppe bedeutet, und a^ R4 und Rc einander gleich sind und eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Ieopropyl-, oder Butylgrüppe bedeuten, oder
- 24 -
309815/1259
BAD ORfGINAt
Id- R. und Rc gemeinsam eine Butylen-(l,4)-» Pentylen-(l,5)~
oder 3-Oxapentylen-(l,5)-g:ruppe bedeuten,
aο muß R1 eine Methyl-, Äthyl-', Propyl-, Iaopropyl1-,
Allyl-, Methallyl-, Phenylallylgruppe und R2 eine Methyl
Äthyl-, Propyl-, Iaopropyl-, Allyl-, Methallyl-, Phenylallyl-
oder Phenylgruppe bedeuten..
2. 1-fö ~(2'-Pluorbenzoyloxy)~propyl7-4-(4'-chlorphenyl)-A
-tetrahydropyrldin und noin Hydrochlorid,
3. 3-Heptamethylenimino-l-propanolxanthen-9<~
karboxylat und aein Hydrochlorid»
4. 4-Heptamethylenimino~l~butanolxanthen-9'-karboxy
lat und aein Hydrochlorid.
3. 3-Heptamethyleniminobutylxanthen~9~karboxylat
und sein Hydrochlorid.
6. 3-Phenyl-3-heptamethylenlminopropylxanthen-9~.
-cartjoxylat und aeia Hydrochlorid.
7. 3-(4-Acetoxylidido-piperazinyl)-'propyl-3-
-inethoxy-benzoat und aein Dihydrochloride
8. 3-(N-CyclohexyHCi-3-phenylpropen-2-^l)-aöiinopropyl-3,4»5"*trimethoxybenzoat
und ,sein Hydrochlorid.
9. 3-Heptamethyleniminopropylxanthen-9-tCarboxylat
und aein Hydrochlorid.
10. 3-Heptamethyleniminopropyl-2*'-jodbenzoat und
aein Hydrochlorid.
11. 1-Z.?-(2'-FlUO^BnZOyIoXy )-propyl/-4-(4'-chlorphenyl)-/r*
-tetrahydropyridin und aein Hydrochlorid.
12. 3-Heptamethyleniraino-l-(2'-fluorbenzoyloxy)-
-propan .'und aein Hydrochlorid.
13. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen neuen Aminoalkoholestern der allgemeinen Formel
Rp . R-i
I I1
I I1
X-CH-(CH9L-CH-O-C-Y (I)
Ij 0
- 25 -
■ 309815/1259 '
und von ihren Salzen der allgemeinen Formel
- CH - (CH9)n - CH - O - C - Y (II)
.0
in welchen Formeln bedeuten
η eine ganze Zahl von 1.bis 4t
η eine ganze Zahl von 1.bis 4t
R, ein Wasaerstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe,
R2 ein Wasaerstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Phenylgrup
pe,
R-j ein Was a erst off atom, eine geradkettige oder verzweigte
niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Benzyl-'
gruppe,
X eine mit der allgemeinen Formel
X eine mit der allgemeinen Formel
gekennzeichnete Amlnogruppe, in welcher Formel (Hl)
die Subatituenten R4 und Rn je eine niedere Alkyl-f
Oyoloalkyl- oder Alkenylgruppe oder R^ und Rc belaammen
eine Alkylengruppe oder eine mit einem Sauerstoffatom
unterbrochene aliphatische Kohlenwaaaeratoffgruppe, oder
eine 4-Hydroxy-4-p~chlorphenylpiperldinogruppe der Formel
(IV)
oder eine ^-p-Chlorphenyltetrataydropyridlnogrüppe der
Formel
- 26 309815/1259
(ν)
oder eine ^Acetoxylididylplperazinogruppe der Formel
-N V - CH0 - C -
W 2 ι
Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit eine Phenylgruppe oder eine einfach
oder mehrfach mit Alkyl-, Halogen-»" Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- oder Trifluoromethylgruppen
substituierte Phenylgruppe, eine Alkoxybenzylgruppe oder eine Xantheny!gruppe*
Z einen therapeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen
Säurerest»
wobei
wobei
(l) wenn R,, und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-
oder Butylgruppe» und Y eine Methyl-* Äthyl-, Propyl-,
Phenyl-, einfach oder mehrfach substituierte NItrophenylgruppe bedeuten, dann muß R1 eine Isopropyl~9
eine geradkettige oder verzweigtkettige, bei beliebiger Stelle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methallyl-
oder Phenylallylgruppe, während R0 eine geradkettige
oder verzweigtkettige, bei beliebiger Stelle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methallyl-, Phenylallyl-
oder Phenylgruppe sein» bzw.
(2) wenn R^ und Rc eine Methyl-, Äthyl-* Propyl-, Isopropyl-,
Butylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 oder 2, R1
ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenylgruppe und R2 ein Wa3serstoffa'toms eine
geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe
oder eine Phenylgruppe bedeutet, dann muß Y eine Iao-
309815/1259
2243H3
propyl-, 2-Methyliuopropyl-, eine einfach oder mehrfach substituierte Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Methylendioxy-, Phenoxy-, Trifluoromethylphenylgruppe
aein, bzw.
(3) wenn RA und Rc eine Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)-,
3-0xapentylen-(1,5)-gruppe, Y eine Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenylgruppe, eine einfach
oder mehrfach substituierte Alkylhalogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- und/oder TrI-fluoromethylphenylgruppe
und
a, R1, R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
b, R-, ein Wassers toff atom beteutet wobei Rp eine niedere
Alkyl- oder Alkenylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette oder eine Phenylgruppe bezeichnet,
ao muß η eine ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.
(4) wenn R^ und Rc eine Methyl-, Athyl-, Butyl-, Pentylen-
-(1,5)- oder 3-0xapentylen-(1,5)-gruppe, R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Phenylgruppe und Y eine Methyl-, Athyl-Butyl-,
Phenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, oder 2,5~Dichlorphenyl-
oder Trichiοrphenylgruppe bedeuten, eo muß η eine
ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.
(5) wenn Y eine X'anthenylgruppe bedeutet, und
a·, R- und Rc einander gleich sind und eine Methyl-,
Athyl-, Propyl-, Iaopropyl- oder Butylgruppe bedeuten,
oder -
b-, R, und Rr gemeinsam eine Butylen-(1,4)-» Pentylen-
-(l,5)"~ oder 3-0xapentylen-( 1,5!-gruppe bedeuten,
so muß, R-, eine Methyl—, Athyl-, Propyl-, Isopropyl—,
Allyl-, Methallyl-, Phenylallylgruppe und H2 eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Methallyl-,
Phenylallyl- oder Phenylgruppe bedeuten, dadurch g ekennzeichnet
, daß
a) man einen Halogenalkohol der allgemeinen
Formel
- 28 -
309815/1259
2243H3 IS
R2 R1
I Γ
HaI-CH - (CH2)n r CH - OH (VIII)
wobei die Symbole η, R1 und R9 die vorangehend angegebene
Bedeutung haben, und Hal ein Halogenatom bezeichnet, mit einem sekundären Amin. der allgemeinen Formel
ην Mix)
wobei R/ und Rc die vorangehend angegebene Bedeutung
haben, oder mit 4-p~ChlorphenyItetrahydropyridiii der
Formel -
(XI)
20 ·
oder mit 4-Aoetoxylididopiperazln der Formel .
(Xu)
reagieren läßt, und die auf diese Weiae erhaltenen Aminoalkohole
der allgemeinen Formel
R9 R1
X - CH - (CHg)n - CH - OH . (XIII)
wo wobei n, R1 und R2 die vorangehend angegebene Bedeutung
— 29 - ·
303815/1259
2243H3 30
haben und X eine Gruppe der allgemeinen Formel (ill)»
(v) oder (Vl) bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer !Carbonsäure der allgemeinen Formel
Y- COOH (VII)
wobei Y die vorangehend angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, oder
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formel R0 R1
X - CH - (CH2)n - CH - Hai (XIV)
wobei n, R, , R2» X und Hai die vorangehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIl), wobei Y die vorangehend angegebene Bedeutung
hat, reagieren läßt, oder
c) einen Halogenalkyleater der allgemeinen Formel
Ro R-i
r ι
Hai - CH - (CH0 L - CH - O - C - Y (XV)
d n H
wobei n, R^, R2, Y und Hai die vorangehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (IX), wobei R* und Rc die vorangehend angegebene
Bedeutung haben, oder mit 4-Hydroxy-p-chlorphenylpiperldin
der Formel
HN \LJ/ V Cl (X)
oder mit 4-Chlorphenyltetrahydropyridin der Formel (Xl),
oder mit 4-Acetoxylididopiperazin der Formel (XIl),
reagieren läßt, oder
d) einen Acrylsäureester der allgemeinen Formel
- 30 -
309815/1259
ο -
- OH = OH - C1^ (XVI)
OR7-wobei R2 die vorangehende Bedeutung hat, und R7 eine
niedere Alley lgruppe bezeichnet, mit einem sekundären
Amin der allgemeinen Formel (ix), wobei R* und Rc die
vorangehend angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt, und den erhaltenen Aminocarbonsäureester der allgemeinen
Formel
R2
X - OH - CH2 - 0 ^ (XVIl)
wobei R2 und R1-, die oben angegebene Bedeutung haben,
während X eine Aminogruppe der allgemeinen Formel (III) bezeichnet, reduziert, sodann den auf diese Weise erhaltenen
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIIl), wobei R2 die vorangehend angegebene Bedeutung hat, η eine gan—
ze Zahl, R^ ein Wasserstoffatom, und X die Aminogruppe
der allgemeinen Foimel (ill) bezeichnen, mit einem reaktionsfähigen
Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII), wobei Y die vorangehend angegebene Bedeutung
hat, reagieren läßt, und von der auf solche Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (ll) die Verbindung
der allgemeinen Formel (l) in an sich bekannter Weise herstellt, und das Produkt nötigenfalls in ein anderes
Salz oder quaternäres Salz umsetzt.
14. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch I3/a, dadurch gekennzeichnet , daß man die
Reaktion in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in äthanolischem Medium durchführt, und zur Bindung der in der Reaktion
freigesetzten Säure Säurebindungsmittel anwendet.'
15. Ausfiüirungsf orm des Verfahrens gemäß Anspruch
13/a oder Anspruch 14* dadurch g e k θ η η "z e i ο h -
- 31 "-300815/1259
2243H3
net» daß man als reaktionsfähigen Derivat einer Karbonaäure
der allgemeinen Formel (VII) ein Karbonaäurehalogenid
zweckmäßig in einem geringen Überschuß anwendet.
16. Ausführungaform den Verfahrens gemäß Anspruch
13/b» dadurch gekennzeichnet » daß man die
Reaktion bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel als Medium» zweckmäßig in Iaopropanol oder Benzol durchführt,
und eine solche Verbindung der allgemeinen Formel (HV) anwendet ι wobei Hai ein Chlor-, oder Bromatom "bedeutet.
17. Auaführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch
13/c» dadurch gekennzeichnet . daß man einen Halogenalkylester der allgemeinen Formel (XV) reagieren
läßt, wobei Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
18. Auaführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch 13/c, oder Anspruch 5» dadurch gekennzeich-»
net, daß man das ale Reaktionspartner verwendete Amin
in mehrfachem Überschuß anwendet.
19. Ausfuhrungsform des Verfahrens gemäß Anspruch
13/c* dadurch gekennzeichnet » daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel als Medium, zweckmäßig
in wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von ausgeglühtem Kaliumkarbonat
als Säurebindungsmittel bei höherer Temperatur durchführt.
20. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch 13/d, dadurch: gekennzeichnet , daß man das
als Reaktionspartner verwendete Amin der allgemeinen Formel (IX) in mehrfachem Überschuß anwendet.
21. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch
13, dadurch gekennzeichnet , daß man durch eine zweckmäßige Wahl der Aüsgangsmaterialien 1~IJF ~(2'-
-Fluorbenzoyloxy )-propyl.7~4-(4'-chlorphenyl)-A "tetrahyd
ropyridin-HCl herstellt.
22. Aus führ ungs form dea Verfahrens, gemäß Anspruch
13, dadurch gekennzeichnet, daß man durch
- 32 -
309R15/1759
2243H3 SS
eine zweckmäßige Wahl- der Auagangsmaterialien 3-Heptamethylenlmino-l-propanolxanthen-9
'-k'arboxylat-HCl herst eilt.
23. Auaführungsform dea Verfahrens gemäß Anspruch
13, dadurch gekennzeichnet , daß man durch
eine zweckmäßige Wahl der Ausgangamaterialien 4-Heptamethylenimino-l-butanolxanthen-^'-karboxylat-HCl
herstellt.
24. Ausführungaform dea Verfahrens gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet * daß man durch
eine zweckmäßige Wahl der Aus gang smaterial.ien 3-Hepta-
eine zweckmäßige Wahl der Aus gang smaterial.ien 3-Hepta-
methyleniminobutylxanthen-9-karboxylat-HCl herstellt.
25. Auaführungaform dea Verfahrens gemäß Anspruch
13» dadurch gekennz eichne t, daß man durch
eine zweckmäßige Wahl der Ausgangamaterialien 3-Phe.nyl-*
^-heptamethyleniminopropylxanthen-D-karboxylat-HCl her~
eine zweckmäßige Wahl der Ausgangamaterialien 3-Phe.nyl-*
^-heptamethyleniminopropylxanthen-D-karboxylat-HCl her~
stellt. .
26. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch
13» dadurch gekennzeichnet , daß man durch,
eine zweckmäßige Wahl der Auagangsmaterialien 3-(4-Aceto^ididoplperazinyl)-propyl-3-methoxybenzoat
. 2 HCl herstellt.
27. Ausführungaform dea Verfahrens gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man durch
eine zweckmäßige. Wahl der Auagangsmaterialien 3-(N-Cyclo~
hexyl-N~3-phenylpropen-2-yl)-aminopropyl-3»4,5~trimethoxybenzoat HGl herstellt.
hexyl-N~3-phenylpropen-2-yl)-aminopropyl-3»4,5~trimethoxybenzoat HGl herstellt.
28. Ausführungaform des Verfahrens gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet , daß man durch
eine zweckmäßige Wahl der Ausgangsmaterialien 3-Heptamethyleniminopropylxanthen-g-karboxylat-HOl
herstellt,
29. Ausführungsform des Verfahrens gemäß Anspruch 13» dadurch· gekennzeichnet , daß man durch
zweckmäßige Wahl de3 Auagangsmaterialien 3-Heptamethyleniminopropyl-2'-jodbenzoat-Hd
heri3tellt.
30. Aüaführungaform dea Verfahrens gemäß Anspruch
13, dadurch gekennzeichnet , daß man durch
- 33 -
3099.15/1759
2243H3
eine zweckmäßige Wahl der Auagangsmateriallen \-lY-[2*-
-Fluorbenzoyloxy )-propyJk7-4-(4'-ehlorphenyl)-A ' -tetrahydropyridin-HCl
heratellt.
31. Auafuhrungaform des Verfahrens gemäß Anspruch
13» dadurch gekennzeichnet» daß man durch eine zweckgemäße Wahl der Ausgangamaterialien 3-rHeptamethylenimino-l-(2
'--fluorbenzoyloxy)-propan-HQl heratellt.
32. Weiterentwicklung einea Verfahrens nach irgendeinem
der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung von therapeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und/oder ihre Salze der allgemeinen Formel
(II) in sich seibat oder mit anderen therapeutisch wirksamen Präparaten kombiniert, jijidurch Anwendung von Trägerstoffen,
Suspendiermitteln, Geschmackstoffen, Konservierungsmitteln, Verdickungsmitteln, Emulgiermitteln, Antioxydantien,
Puffern, Gleitmitteln, usw. in Form von Pillen, Kapseln« Tabletten, Zäpfchen, Injektionslüsungen, Suspensionen,
Emulsionen usw. auf bekannte Weise zu therapeutischen Präparaten verarbeitet.
- 34 -
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| YU (1) | YU35762B (de) |
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- 1971-09-03 HU HURI444A patent/HU163608B/hu unknown
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1972
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| ES406345A1 (es) | 1976-01-16 |
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| AU4622172A (en) | 1974-03-07 |
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| PL90702B1 (en) | 1977-01-31 |
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