DE2229242A1

DE2229242A1 - Alkanolaminderivate

Info

Publication number: DE2229242A1
Application number: DE19722229242
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Macclesfield Cheshire Smith (Grossbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-06-15
Filing date: 1972-06-15
Publication date: 1972-12-21
Also published as: GB1396322A; CH577467A5; FR2141932A1; FR2141932B1

Description

PATENTANWÄLTE DR.-INQ. H, FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-INQ. S. STAEQER

Fe r η r υ fi '26 60 60

Mappe 22919 - Dr Oase PH 23989

S MÜNCHEN! 5, Müllerstraßa 31

15. JUN11972

Imperial Chemical Industries Ltd« London» Großbritannien

Alkanolaminderivate

Priorität! 15. Juni 1971 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf Alkanolarainderivate, welche eine ß-adr©nergetische Bloekierungsaktivität besitzen«

In der DT-OS 204-0 441 findet sich eine allgemeine Beschreibung einer großen Anzahl von Alkanolaminderivaten, wobei auch Derivate der folgenden Type

0. OH₂. OHOH. CH₂. NHR ·

R¹"

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eingeschlossen sind, worin R⁵ für ein Alkyl- oder Pheooncyalkylradikal steht, R" für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralky!radikal steht und B*¹¹ für ein Wasserstoff- oder H&logenatom oder ein Alkylradikal steht. In der BeSchreibung wird angegeben, daß gewisse Verbindungen eine ß-adrenergetiselie Blockierungsaktivität aufweisen· Die a gilt insbesondere für solche Verbindungen, in d©?ien E" für ein Isopropyl- oder t-Butylradlkal steht und sowohl E" als auch R" ' für ein Wasserstoff atom stehen, und auch für solche Verbindungen, in denen R¹ für Bin 2-(2-ifetho:^phönoxy)ächyl«- radikal steht, R" für ein η-Butyl radikal steht und R¹·^f für ein Wasserstoffatom steht. Ea findet sich in der obtgan Beschreibung kein spezielles Beispiel für eine Verbindung, in der R¹ für ein «-verzweigtes Alkylradikal steht, der TJreidosubstituant sich in der ^--Stellung befindet und R" für ein Alkyl- oder ein Acy!radikal steht. Es wurde nunmehr gefunden_t daß solche Verbindungen nicht nur kraftigere ßadrenergetiache Blockierungsmittel als die bekannten Verbindungen sind (was durch die Inhibierung der durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei Katzen oder Ratten bestimmt wird), sondern daß auch die ß-adrenerg&tische Blockierungsaktivität cardio-selektiv ist, d.h., daß die Verbindungen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der Cardial-ß-recep~ toren aufweisen als bei der Blockierung der ß-Receptoren in den perlphären Blutgefäßen und im Bronchialmuskel ( was durch das Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodllatation bei Katzen oder des Beliefs, das durch Iaoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchoepasmns an Meerschweinchen erzeugt wird, bestimmt wird)· Somit kann bei diesen cardlo-selektiven Verbindungen eine Dosis ausgewählt werden, bei der die Verbindung die cardialeu inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenacatechinamins,

SAD 209852/1190

*ie ζ-Β« Isopreneliß. b3.ocki@rt aber nicht die Relaxation dos glattsTi ifraehaalmuskels blockiert; die durch Isoprenalin cder die periphäre YasodilatorwiricuEg von Ieopreaalin erzeugt vird» Wagen dieser selektiven Wirkung koimea diese Verbindungen tiit Vorteil gemeinsam mit ©inem sympathomimetiscjuec Bronchodilator bei der Behandlui^ von Asthma oder audersß LuftVegerkranlmngen verwendet verdon, da diese Vcrbindusigaii r.war die unerviüiischten etimmulierenden Effekte des Brcnchodilators auf das Hera inhibieren_t, aber nicht dessen erwünschten therapeutischen Effekt auf die Bronchien behindern«

Gemäß der Erfindung werden also Alkanolaminderivate der Formel

R^ISE.CO.BH -*~*™(/ ^-0.CH₂.CHOH.CH₂.UHR¹ (I)

vorgeschlagen., worin R für ein Alkylradikal mit 5 Koblenstcfratoman stellt, welches am «fc-Eohlenstoffatom verzweigt ist, S² für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ei» Arylradikal mit bis au 10 Kohlenstoff atomen* das gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatoma oder Alky!radikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt., stfeht und V? für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kchlenstof fat omen steht* Weiterhin werden dis pharmaseiitisch auläsaigen Säureaddittons* ϋϊ'ΐϊ,ν dieser Verbindungen vorgeschlagen.

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.Es ist ζυ söböiin daß die Verbindungen der Ι'οΐταθί I ein as_tymmet rasches Kohlenstoffatom ©ntt&lteii. iuid daß sie dementsprechend la. einer racemischen Form und in zwei optisch. aktiven Formen existieren können« Ee wird darauf hingewiesen, daß die nut suchen Eigenschaften des Bacemats in unterschiedlichem Ausmaß in den optischen Isomeren vorhanden sein können. Die vorliegende Baechreibuüg "bezieht aich deshalb auf die racemiache Form der Verbindungen der Formel I und auch auf alle optischen Isomere».«; die die obigen nützlichen Eigenschaften zeigen. Es ist allgemein bekannt_T wie die racemisch® Form getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren bestimmt werden können,

Ein besonders geeigneter Wert für R ist ein Isopropyl-, s-Butyl~ oder t-Butylradikal., und ein besonders geeigneter Wert für R ist ein Methyl-, ithyl-, n~Propyl~_t Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexyl- a~Octyl-, Phenyl-j iüolyl- oder Ohlorophenylradikal. Ein besonders geeigneter Wert für R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist ein Chlor-, Brom- oder Jodatomt Ein besonders geeigneter Wert für B?_r, \tena es für ein Alkylradikal steht, ißt ein Methyl-; Äthyl-, n-Propyl« oder t-Butylradikal*

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrochlorid. Sulfat oder Phosphat oder ein Acetat, Citrat, Tartrat oder Oxalat.

Spezielle erfrindungsgemäße Alkaiiolaminderivate sind in den Beispielen erläutert. Von diesen werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt, da sie die oben erwähnten nutβliehen Eigenschaften in besonderem Maße zeigen:

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Λ -15~ ( 3"!thyXursido } -2-j odophenox^ -^-t-biit propanol,

Ί «. jj^-. (3-n-Propylureido )pheno3cyj ~5~t~butylaisino~2-propanol, 1 - [2-He thyl~4- ( 3~n~pr opylwreido )pliejao3ij3 ~3-is opropylamino-2~propanol_f 1 - £2-Ghloro-4— ( 3-Hiehtylureido )phenoa£^ -3-t-but ylamino~2-propanol _t.

•1 - £2-Gliloro-4-(3~ii-butjIureido >i>henox3r] -3-t~butylamino-2-propanol, 1 - £2~Bromo-4~ ( 3~ffleth.ylureido }pheno2£^| -^-isopropylamino^- propanol.

1 - jjfJ— ( 3-Isopropylureido ) -2*-aiöthylphenoa:^3 ->3-t-birbylamino-2 propanol,.

propanol, 1 - |/t— ( 3-a

propanol und ■ ■

1 - (4- ( J-xi-Hexylureido ) -2-ms bliylphenoxyj-3-t-butylamino~2~ pcopaaol«

Di>3 erfindungagemäßen All-ranolaaiiiiderivate közmen durch, ansieht bekannte Yerfahren x'iir dia Herstellung von isnalog'm Verbindungen ers'dugb warden. So werden die fo.lgu.ndsn Verfahren sin.*

Hö'csteilung dsr Alkanolamiridörivate der Formel I_; wobei R , E und E^ dl8 oben angegebanon Bedeutungen beait5?en, als ■i7«jiteri» i%rkiüiiie der Erfindung-vorgeschlagen t

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(a; ümsataimg· sinos Spojiids oder· Hyd^-i &3 dor 'i

O₁UtLJC

wo X für die Gruppe -CH - OH₂ oder -OHOH.OHgT staub, wafoei X für ein ersetzbares Radikal steht ,wie z*B. ©in Halogena torn oder sin Alkansulfonyloxy- oder Ar eauulfonyl oxy radikal oder eiuea Gemischs derselben mit ^iiiam Aain de>?

R NHg, vorEUgsx;eise durch Erhitzen, der Renkteo Άν£ 90 bis 110⁰C In einem Au.ertera Lösungtisii ΰte I odar in «Ineia Überschuß 4©a Amina;

Cb? Umsetzung aLnea Phenols der Formel H²HH. 00. SH-*-^ \—0E

mit einer Verbindung der Formel Z.0H₀*KHH . worin X die obea

ö Definition besitzt, und zwar vorsugsweiss durch Erhitzen dar Ueakbionstallnehmer .Lr- otnsm Xr>>: Λ,οο Lr-ü¹.: mittel in Gegenwart alnar Basa oder untar /ürwövidMüf; Alkaiimatallsalaeß dar V*K't>indung dar fformo"- £1". ΐλϊη Iiaak iia tellnuhüier;

SAD ORIGINAL.

-' 0 0 ti F5 '/ / ) I ü 0

(? Urflcetsiiug Q'ίχίν." Verbindung; der- Formel

B²JlH* 0O.3SH~^ y— 0.CH₂-GHOH₄OH₂HH¹E⁵ (IV)

worin R^ für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, wie »·Β. für eia Bensylradikal_¥ mit Wasserstof£ in Gegenwart eines Hyariaruneekatalyeatore, vorzugsweise ainos Palladi«a~auf-HoIzkohle-Katalysatoren wotei in einem inejrfeen Verdünnoxieamittfijl oder LÖBungsmittel gearbeitet wird;

(d^ für solche Verbiiidurtgem der Formel I, worin E für eine Gruppe der Formel -OHR⁶R" steht, wobei R⁶ ein Metnylradikäl bedeutet und W ein Methyl-,_r Äthyl- oder Propylradikal "bedeutet, UmeetBung einer Aminoverbindung der Formel

O. OH₂. GHOH. CH₂. KH₂ (V)

6 "7

mit einer Qar-Ijonylverbindimg der Formel R .00«R' unter re~ dusierendss Bedingungen, belspieleweise durch katalytische Hydrienmji." oder durch Verwendung eines AllEalimetallbqrohj^rdrids₁ wob fei darauf hingewiesen werden sollte _t daß die lecatei-'-ii Boä.ingungen ansuwendsn sind, wenn es erwünscht ist,, eine gegenüber katelytischer Hydrierung empfindliche Gruppe »u schützen;

7 0.9 8 B ? I \ T 9 0 SAD

(e) Umsetzung einer Amixio verb ladung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R I, worin Ϊ die obige Definition besitzt* vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer

in Gegenwart einer Base* wie z.B. eines Alkalimetallcarbonate, in einem inerten Lösungsmittel oder einem Überschuß der' Verbindung der Formel R¹Y; oder

(f) Hydrolysierung eines geschützten Derivate des gewünschten Alkanolaminderivats der Formel

R²MH^O-HH ~«4f 7*** 0.0H₂,OH.OH₂.BR¹ (VI)

worin mindestens eines der Symbole E und R⁷ für eine hydrolysierbare Schutzgruppe steht, wie z.B. für ein Acylra-

Q

dikal,oder, für R * einTTetrahydropyranyläther, wobei ge-

8 Q gebeaenfalls das andere der Symbole R und R' für Wasserstoff steht, oder R und R⁷ miteinander verbunden sind, so daß ein Oxazolidine oder Oxazolidinonring entsteht.

Das Alkanolaminderivat der Formel I kann wie oben definiert in ein Salz überführt werden, und »war durch Umsetzung der freien Base unter üblichen Bedingungen mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert.

Die verschiedenen Ausgangematerialien„ die bei den obigen Verfahren verwendet werden» werden durch ansioh bekannte Verfahren hergestellt. Diese Verfahren sind in der chemischen Literatur beschrieben und brauchen nicht näher erläutert werden.

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Wie bereits oben angadsutafc sind die erfindungsgemäßen Alkanolaminderitrate wertvolle pharmazeutische Mittel. Als weiteres Merkmal der Erfindung werden deshalb pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die ein Alkanolaminderivat der Pormel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz desselben gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen ?srdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Zusammensetzungen können jede übliohßForm aufweisen, beispielsweise die Form von tabletten» Kapseln, oral verabreiohbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, indizier·» baren Lösungen., Suspensionen oder !Emulsionen, dispergierbaren Pulvern oder Spray- oder Aerosolausammensetaungen, welche in der üblichen Weise hergestellt werden können*

Die Zusammensetzungen können auch andere Bestandteile mit bekanntem tha>$>eutische:m oder prophylactischen Nutzen enthalten« wie z*B. ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe! Sedativa, wie z.B. Phenobarblton, Meprobamat_v Chlorpromazin oder Benzodiazepin; Yasodilatoren, v;ie z.B. Glyeeryltrinitrat, Pentaerythrit, Tetranitrat oder Isosorbiddinitratj Diuretica_s wie «»Β. Chlorothiazid; hypotenslve Mittel, wie z.B. Eeserpin* Bethanidin oder Guanethidin; ftyocarddepressante, wie z.B. Ohinldin; Mittel, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; oardiotonische Mittel., wie z.B« Digitalispräparate; und sympathomimetische Bronchodilatorenr, wie z.B. Isoprenalin, Orclpranalin, Adrenalin oder Ephedrin.

Wenn sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie ζ οBoAngina pecboris oder Oardialarrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension beim Menschen verwendet werden,

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dann v/erden die Al&anolaminderiv&te dar Erfindung an den Menschen in einer gesamten oralen Deals von 20 Ms 600 mg pro Tag verabreicht, uM sw ar in Dosierungen in Abständen von 6 bis 8 st. Ein© geeignete intravenöse Dosis ist 1 bis 20 rag. Die kräftigeren Verbindungen werden in Dosierungen verabreicht,, die näher am unteren Ende dieser Bereiche liegen. Bevorzugt© oral© Dosiefmigsformen sind Tabletten oder Kapseln, die 10 bis 100 mg, vorzugsweise 10 oder 40 mg« von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Doaierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderlvate oder der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalse derselben, die 0.05 bis 1% (G/V), vorzugsweise 0^1% (G/V),, von dem aktiven Bestandteil enthalten .

Die Erfindung wird durch dis folgenden Beispiels näher erläutert *

Ein Gemisch aus 2,5 g 1_t2-EpO3ty«3-(Ji-C3-ätaayluare±äo)-2-methyiphenox^-J propan und 25 ml Ißopropjlamin wird 64· at auf Raumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit yO ml einer wässrigen 2:o. Salasäu^e uD.d 50 ml Itber geschüttalt» Die saure Phase wird abgetrennt und mit wässriger 11n 2TatriumhjdroxidlÖ£mng alkalisch gemacht. Daa Gemisch trird filtriert j und der feste Rückstand wird mit Wasser gav/aachen und aus ?.'? ml Äthylacstat liristallißiert. Auf diese Wid.se wird 1~Ql·-(3-Äth;ιrJ.uΓ®ido)■·^2-mθthylphOIιd::c«r3"·5~ioopI'opy].alaino--2-propanol mit altern Fp von 135 t!.a 137⁰G erhalten.

ο _n _n r _Λ ßAD OWQlNAL

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 »2~j tireido)-2"methylphettöxyX-propan kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer heißen Lösung von 6 g ^-Amino^-methylphenol in GP al Acetonitril wird unter Rühren.eine Lösung von 3*4 g Äthylisocyanat in 20 ml Acetonitril angegeben. Das Gemisch wird 10 min auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert; Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und als Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(3~Äthylureido)-2-methylphenol mit einem Fp von 194 bis 196⁰C erhalten.

Ein Gemisch aus 3*9 g des obigen Stoffs* 2,4 g Natriumhydroxid _? 100 ml Wasser und 4*8 ml Epichlorohydrin wird 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wird 1,2~Epoxy-3-*l4-(3-äthylureido}-2-methylphenoxylpropan mit einem Fp von. 122 bis 124 °0 erhalten, welches ohne weitare Reinigung verwendet wird.

BeijjpjLeJLJ?

Das Verfallen von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsmaterialien ein Amin der Formel R NH und ein 1 _;2-EpO3i^'"3-arylO2:ypropan der Formel

H²MwCO.KH —C Γ~~ 0.0H₂OH - CH₂

>*i:·- 209857/1190

verwendet werden. Die Reaktion zwischen dem Atnin und dem Epoxid wird normalerweise unter Rückfluß während ungefähr 6 st ausgeführt. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhaltenι

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R²MH.CO.HH

CHOH.

R¹ ·	R²	R³	Fp (⁰C)	Kristalliaati Gas
	Xi	χι	150-152	lösungsmittel
Isopropyl	Methyl	H	62-64	Ithylacetat/Äthanol
t-Butyl	Methyl	H	162*164	Äthylacetat
Isopropyl	Äthyl	H	Hemioxa-	Äthylacetat/Methanol
• ?t-Butyl	Äthyl	H	lat 242	Äthanol/Wasser
			150
Isopropyl	n-Propyl	H	136-138 ·	Äthylacetat/Äthanol
t-Butyl	n-Propyl	H	138	Äthylacetat/Äthanol
Iaopropyl	n-Butyl	H	107-109	Äthylacetat/Äthanol
t-Butyl	n-Butyl	H	151-152	Äthylacetat
Isopropyl	Ithyl	Bromo	176-178	Äthylacetat/Iso propanol
Isopropyl	Methyl	Jodo	106-108	Äthylacetat
t-Butyl	Ithyl	Jodo	130	Äthylacetat
Isopropyl	n-Propyl	Jod ο	156-158	Äthylacetat
Isopropyl	Hethyl	Methyl	120-122	Äthylacβtat/Isopropanol
t-Butyl	Ithyl	Methyl	126-128	Äthyl acetat
Isopropyl	n-Propyl	Methyl	128-131	Äthylacetat
t-Butyl	n-Propyl	Methyl		Äthylacetat
Isopropyl	Ithyl	Äthyl	126-128	Äthylacetat/Äthanol
t-Butyl	Äthyl	Äthyl	Äthylacetat

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Die in diasen Beispielen als Ausgangsmater.i alien verwendeten substituierten Ureidophenol© können dur-ch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhalten werden, außer daß das entsprechende Aminophenol und das entsprechende Alkylisocyanat als Ausgaisgsmaterialien verwendet werden« Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschrieben©» Verbindungen erhalten:

R^CHH.CO.HH=

	B³	]?p (⁰C)	KristalIisations- lösungsmittel
Methyl	H	167	Acetonitril
Ithy.1	H	176-178	Acetonitril
n-Propyl	H	148	Acetonitril
n-Butyl	H	162-164	Äthylacetat/Äthanol
Äthyl	Bromo	185-186	Acetonitril
Kefchyl	Jodo	222-226	.Acetonitril
Äthyl	Jod ο	200	Acetonitril
n-Propyl	Jodo	148-150	Acetonitril
Methyl Äthyl n-Propyl Äthyl	Methyl Methyl Methyl Äthyl	223-224 194-196 151-153 157-160	Acetonitril Isopropajuol Acetonitril Acetonitril

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Beispiel 5

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende Ämin und das entsprechende Epoxid ale Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der in Beispiel 2 angegebenen JOrmel erhalten, welche"in der folgenden Tabelle beschrieben sind:

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si	R²	R⁵	Fp (⁰C)	Kristallisations-
R¹	Isopropyl	H	154	lösungemittel
Isopropyl	Isopropyl	H	126	Äthylacetat/ Äthanol
t-Butyl	ji-Hexyl	H	142	Äthylacetat
lBopropyl	n-Hexyl	H	114	Äthylacetat
t-Butyl	p-Chlorophenyl	H	180-182	Äthylacetat
t-Butyl	Methyl	Chloro	162-164	Äthylacetat
Ieopropyl				Äthylacetat/
	Methyl	Chloro	108-110	Isopropanol
t-Butyl	Äthyl	Chloro	150-152	Äthylacetat
lBopropyl	n-Butyl	Chloro	132-133	Äthylacetat
t-Butyl	Methyl	Bromo	161-163	Äthylacetat
Ieopropyl	Äthyl	Jodo	162-164	Äthylacetat
Isopropyl				Äthylacetat/
	Ithyl	Jod ο	108-110	Isopropanol
s-Butyl	lBopropyl	Methyl	131	Äthylacetat
Isopropyl	Isopropyl	Methyl	92	Äthylacetat
t-Butyl	n-Butyl	Methyl	112-114	Äthylacetat
Isopropyl	n-Butyl	Methyl	131-132	Äthylacetat
t-Butyl	n-He3cyl	Methyl	110	Äthylacetat
Ieopropyl	n-Hexyl	Methyl	110	Äthylacetat
t-Butyl	n-Octyl	Methyl	116 ·	Äthylacetat
Isopropyl	n-Octyl	Mathyl	106	Äthylacetat
t-Butyl	Methyl	n-Pro-	104	Äthylacetat
Isopropyl	Methyl	n-Pro- pyl	126	Äthylacetat
t-Butyl	Äthyl	Jf V n-Pro-	159	Äthylacetat
Isopropyl		pyi		Äthylacetat/
	Methyl	t-Bu tyl	öl	Äthanol
Isopropyl	Methyl	t-Bu	öl	-
t-Butyl		tyl

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Die verschiedenen Zwischenproduktphenole *■ welche au3 dem entsprechenden Aminophenol und Isocyanat erhalten werden, sind in der folgenden Tabelle angegeben (alle wurden aus Acetonitril kristallisiert)!

E²	H	Ip (⁰O)
n-Hexyl	H	130-132
p-Ohlorophenyl	Ghloro	246-248
Methyl	OhIorο	195=-196
Ithyl	Chloro	156-158
n-Butyl	Methyl	147-i49
Isopropyl	Methyl	184-186
n-Butyl	Methyl	164-165
n-Hexyl	Methyl	114
fi-Octyl	n-Propyl	108
Methyl	n-Propyl	180
Äthyl	t-Butyl	136-138
Methyl	204-205

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2,2 g 4-(3-n-Butylureido)-2-methylphenol, 0,8 g Natriumhydroxid, 4*ml Wasser, 1,88 g 3-Chloro-iisopropylamino-2-propanol-hydrochlorld und 45 ml Äthanol

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wird 6 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck aur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird mit 30 ml wässriger 2n Salzsäure gerührt* das Gemisch wird filtriert, und das PiItrat wird mit 30 ml Äther gewaschen. Die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert« Auf diese Weise wird 1 -1*4~ ( 3-n-Butylureido ) -2-me thylphenoxyj -3-isopr opy 1-amino-2-propanol mit einem ίρ von 112bis 114°C erhalten.

Beispiel

Ein Gemisch aus 3?0 g 1-^i--(3-n-Butylureido)-2-methylpheno2i:yj|- 3-chloro-2-propanol, 25 ml Isopropylamin und 25 ml n-Propanol wird 6 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 30 ml wässriger 2n Salzsäure und 30 ml Äther gerührt. Die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 11n NatriumhydroxidlöBung alkalisch gemacht, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird BLt Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert« Auf diese Welse wird 1-ΪΛ- (3-n-Butylureido)-2-methylphenox2]-3-isopropylamino-2-propanol mit einem. Pp von 112 "bis 114 ⁰C erhalten»

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,5 g 3-(N-Benzyl-N-isopropTrlamino)-1-(4-(3-n-butylureido)-2-methylphenoxyn|-2-propancI_J 0,1 g eines

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Falladium-auf-Holskohle-Katalysators und 30 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und "bei atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt» bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert,. und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Weiss wird i_: 1 - JJl- ( 3-n-Butylureido ) -2-methylphenoxy3 -3-isopropylamino-^- propanol mit einem Sp von 112 bis 114*0 erhalten.

Das als Aüsgangsmaterial verwendete 3*-(N-Benzyl-N-isopr opylamino ) -1 - CfI- ( 3-n-butylureido ) ^-m propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 3 g 1-0*— (3~n-Butylureido)-2-methylphenoäty3-2,3-epcocypropan, 1,49 g N~Benzyl~N-isopropylamin und 3Oj|i n-Propanol wird 6 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und. der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 ml wässriger 2n Essigsäure und 30 ml Äther gewaschen. Die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxid lösung alkalisch gemacht., und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Di© Ithylacetatschicht wird abge- . trennt s, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft * Auf diese Weise wird als öl 3-*(li-Benzyl~II-isopropylamino } ~1 ~ £4«. (3~n~butylureidQ } -2«-methylphenoxy3·- 2-propanol erhalten* welches ohne weitere Reinigung verwandet wird.

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Beispiel^

Eine Lösung von 2,7 g 3-Isopropylamino-1-|4-(3-methylureido)-2-m©thylphenoxy3~2-propanol und 1,425 S (·«·)·- Weinsäure in einem Gemisch aus 38 ml Aceton und 6 ml Wasser wird 18 et auf Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird aufbewahrt, und der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus 19 ml Aceton und 3 ml Wasser kristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird mit einem Gemisch aus 10 ml wässriger η Natriumhydroxidlösung und 10 ml Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 1 ml Wasser kristallisiert, und auf diese Weise wird (+)-3-Isopropylamino-1-Gfl··- (3-methylureldo)-2-methylphenoxy3~2-propanol mit einem Fp von 157⁰C. erhalten. MS¹ * + 6,3° (C, 1*276% in Äthanol).

Das zurückgehaltene wässrige Acetonfiltrat, von dem oben gesprochen wurde, wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Der feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 ml wässriger η Natriumhydroxidlösung und 10 ml Ithylacetat geschüttelt, und die Ithylacetatlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird (~)-3~Isopropylamino-1- J4~(3~methylureido)-2-methylphenoxyO-2-propanol mit einem Fp von 156⁰O erhalten. 21 (ο, 11,6296 in Äthanol).

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Claims

Pat entansprücne

1. Alkanolaminderivate der Formel

²NHCOM==^ y—O OH GHOE OHHHR¹

R^NH. CO, Μ =~r V-O* OH₂. GHOE. OH₂.HHR' (I)

worin R¹ für ein Alkylradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, das am «^-Kohlenstoffatom verzweigt ist, steht, R für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrädikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt«, steht, und R* für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, 3οwie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon. .

2ο ' Alkanolaminderivate und Salze derselben nach An-

■ - . Λ ■ ■

spruch 1» dadurch gekennzeichnet» daß R für ein Isopropylr, s-Butyl- oder t-Butylradikal steht, R für ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl·-, Phenyl-, lolyl- oder Ohlorophenylradikal steht- und R* für ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder t-Butylradikal steht*

3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochloride Sulfat, Phosphat, Acetat, Oitrat, Tärtrat oder Oxalat handelt.

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Dis Verbinduagan 1-{4-(3-Ätfoylur©ido.>-2-Jödo-·

5. Die Verbindungen 1-C4-(3~n™Propyliireido)pheno33^1-

3-t~butylamino-2«propanol und i-E^-Methyl-^O-n-propyr«· ureido )pfo3nox;£J -3-isopropylamino-2~piOpanol *

S. Die Verbindungen 1*[2-Chloro-4-(3-aetnyiür*ido)-

phenoxyj «3-*-butylamino-2-p3?opaM.oX, 1 - j^2-0hIoro-4--(3-*n-i utylure· ido )pheno3cy3 -3-t-butylamino-2-pΓoρano■l, 1 - [2-Bromo.-4~ ( 3-aethy 1-ursido^ptioiioaiy. £·3-isopΓOpylamiuo-2-ρropanol, 1-[i-(3-isopropylureido)-2-methylphenox£] ■«3~t-butjlaKiino-2-propanol _t 1 - J}*— (3-n-Bxitylur eido ) -2-me thylphenoaxi >»3"*i3 opropylaiaino-2-propanol,

propanol und 1-[i^|—C3"i3.-He3Eylureido)-2-methylphenoxx3-3-t~ butylamino-2-propanol*

7· Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel I oder von Salzen derselben, wie ei* in einem der

■ Ί P «5

Ansprüche 1 bis 6 angegeben sind, wobei H₉R und Br die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Epoxid oder Hydrin der Formel

R²HH.C0.IJSL₃^ ^λ_ 0.CH₂X (II)

'⁰X
worin X :für die Gruppe -CH - CH₂ oder -CHoH-CH₂T steht wobei Y .für ein ersatzbarea Radikal steht., oder ain Gemisch daraus mit einem Amin der Formel R IJH₀ um'setst;

»AD CWPMOINAL 209857/1190

(t) ein Phenol der Formel

R²MH.00.M—& \W= OH (III)

odsr ein iJLkalimetallsala derselben mit einer Verbindung der Formel X.OH₂.BHH¹, worin X die oben angegebene Bedsxitung besitzt» umsetzt;

(c) eine Verbindung der Formel

E²NH,CO.KH ·~^^ ^=^0.OH₂.OHOH.OH₂NR¹B⁵ ' (IV)

worin R^ für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, mit Viagserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator8 ums«st2t_t wcv>ei in Gegenwart ©ines inertem Verdtinmmgemittels oder LÖsiviigsmittels gearbeitet wird;

(d) für reiche Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel -CHR⁶R? steht» wobei R⁶ ei.n Methylradikal tmd W θΙαΧ Msthjl~i Äthyl- oder Propel radikal ist, eine

der Formel

R'ilH.CiO..HH.,..„// \^..^ 0.CH₀.GIiOH.0H₀,HH- (V)

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6 7 mit einer Carbony!verbindung der Formel R „CO»B'_t unter reduzierenden Bedingungen umsetzt;

(e) eine Aminoverbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel I
setzt; oder

der Formel RY, worin T die obige Definition besitzt, um-

(f) ein geschütztes Derivat des gewünschten Alkanolamine derivate der Formel

R²NH. CO. HH —& y~— O.CH₂.OH.OH₂.HR¹ (YI)

OR⁸

worin mindestens eines der Symbole R und R⁷ für eine hy~

Schutzgruppe steht.;, hydrolysiert; worauf man gegebenenfalls das Alkanolaminderivat der Formel I durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert« unter üblichen Bedingungen in ein Salz umwandelt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen _% dadurch gekennzeichnet β daß sie ein Alkanolaminderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz derselben nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigenVerdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

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9· Zusammensetzungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von !Tabletten, Kapseln« oral verabreichbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen-, injizierbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, dispergierbaren Pulvern oder Spritz- oder Aerosolpräparaten aufweisen.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9« dadurch gekennzeichnet; daß sie zusätzlich ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: Sedativa, Vasodllatoren, Diuretica, hypotensive Kittel, Myocarddepressante, Mittel, die zur Behandlung der Parkinson*sehen Krankheit verwendet werden, cardio.tonische Mittel und sympathomimetische Broncho* dilatoren.

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