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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenerge Blockerwirksamkeit besitzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoal- kylamino-2-hydroxy-l-phenoxypropanen der allgemeinen Formel
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in welcher A für eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylgruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe der allgemeinen Formel
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Eine geeignete Alkylen-, Hydroxyalkylen- oder Alkylenoxygruppe Y ist z. B. die Methylen-, Äthylen-, Hydroxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy-oder 1-Methylpropylidenoxygruppe.
Eine geeignete Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxygruppe ist Y
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einem sauren synthetischen Harz, z. B. einem sulfonierten Polystyrolharz, abgeleitetes Salz.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäss erhältliches Alkanolaminderivat ist eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), in welcher A für die Äthylen-, 1-Methyläthylen-oder l, 1-Dimethyläthylen- gruppe steht und entweder a) R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, oder die Trifluormethylgruppe oder eine Monohydroxyphenyl- oder Dihydroxyphenylgruppe darstellt, Y für die Direktbindung oder für eine Iminogruppe steht, X die Carbonylgruppe bedeutet,
R2 für Wasserstoff oder einen Chlor-, Cyano-, Nitro-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysub- stituenten in der ortho-Stellung des Benzolrings steht und R3 und R4 jeweils Wasserstoff darstellen ;
oder b) R1 eine Phenylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder einen Chlor-, Nitro-, Methyl- oder Methoxy- substituenten darstellt, sowohl R als auchR Wasserstoff bedeuten, Y für die Methylen-, Äthy- len, Methylenoxy- oder Iminogruppe stehen, X die Carbonylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen Chlor-, Cyano-, Nitro-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstituenten in der ortho- oder meta-Stellung des Benzolrings steht und sowohl R als auch R4 Wasserstoff bedeuten ;
oder c) R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Y die Methylenoxy- gruppe bedeutet, Xfür die Carbonylgruppe steht und R2, RS und R4 die oben unter a) angeführten Be- deutungen haben ; oder d) R1 für eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylgruppe, R12 für Wasser- stoff oder für einen Chlor-, Amino-, Nitro- oder Methylsubstituenten steht, R und R jeweils
Wasserstoff darstellen, Y eine direkte Bindung bedeutet, X für die Sulfonylgruppe steht und R2, R3, und R4 die oben unter a) angeführten Bedeutungen haben ;
oder e) R1 für eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Phe- nylgruppe steht, R12 Wasserstoff oder Methyl, Methoxy oder Phenyl bedeutet, R und R14 jeweils
Wasserstoff darstellen, Y für die direkte Bindung oder für die Methylen- oder Iminogruppe steht, X die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeutet, R 3
Wasserstoff und R4 die Hydroxygruppe bedeuten ; oder
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oder Iminomethylencarbonyloxygruppenyl-oder Sulfonylgruppe steht und R2, R3, und R4 die oben unter e) angeführten Bedeutungen haben ; oder ein Säureadditionssalz davon.
Spezifische, erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate werden später in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden wegen ihrer stark kardioselektiven ss-adrenergen Blockerwirkung (wie später noch angegeben) folgende Verbindungen bevorzugt :
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und 1-Phenoxy-3-(α,α-dimethyl-ss-phenylacetamidoäthyl)-amino-2-propanol sowie deren Säureadditionssalze.
Wegen ihres hohen Wirkungsgrades als Herzstimulans (wie später noch angegeben) bevorzugte Verbindungen sind :
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sowie deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd oder dessen Derivat der allgemeinen Formel
Z CH-NR-A-NR-X-Y-R, (H)
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EMI3.4
EMI3.5
eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, oder falls R5 für Wasserstoff steht, eine Mischung solcher Verbindungen, in welchen Z3 beide oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Phenol der allgemeinen Formel
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EMI3.7
ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Enantiomorphen spaltet und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion, an der ein Phenolreagenz beteiligt ist, kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd, oder einer organischen Base, beispielsweise Piperidin, durchgeführt werden. Es kann aber auch ein Alkalimetallderivat des Phenolreagenz, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, ausgeführt uns die kann durch Wärmeeinwirkung, z. B. durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittelsbeschleu- nigt oder vervollständigt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe R5 ist z. B. eine hydrogenolysierbare Gruppe, z. B. eine a-Arylalkyl-,
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a-Arylalkoxy-carbonyl-oder a-Arylalkoxymethylgruppe, beispielsweise die Benzyl-, Benzyloxy-carbonyloder Benzyloxymethylgruppe, oder eine Acylgruppe, z. B. eine Alkanoylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, oder eine Aroylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Benzylgruppe, oder eine -Alkoxyalkylgruppe (d. h. eine Gruppe, die mit der oxydierten Drei-Kohlenstoffgruppe eine Acetalgruppe bildet), z.
B. die Tetrahydropyranylgruppe, oder eine tertiäre Alkylgruppe, z. B. dietert.-Butylgruppe.
Eine geeignete Schutzgruppe R6 ist z. B. eine hydrogenolysierbare oder tertiäre Alkylgruppe, wie oben für R5 angegeben, oder eine relativ leichthydrolysierbare Acylgruppe, beispielsweise die 2, 2, 2-Trichlor- äthoxycarbonyl-oder tert.-Butoxycarbonylgruppe. Es ist selbstverständlich, dass, falls R6 für eine Acylgruppe steht, diese Gruppe unter Bedingungen entfernbar sein muss, die die Amidbindung-NR-X nicht angreifen.
R5 und R6 können aber auch aneinander gebunden sein, so dass eine Schutzgruppe sowohl das Sauerstoffals auch das Stickstoffatom schützt. Eine derartige Schutzgruppe kann z. B. der allgemeinen Formel -CHR8 - entsprechen, in welcher R8 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, so dass sie zusammen mit dem angrenzenden Sauerstoff-und Stickstoffatom und zwei Kohlenstoffatomen der Drei-Kohlenstoff-Gruppe, einen Oxazolidinkern bil- det.
Eine geeignete Schutzgruppe R ist beispielsweise eine hydrogenolysierbare oder tertiäre Alkylgruppe wie oben für R oder R angegeben.
DiehydrogenolysierbareSchutzgruppe R5, R6 oder R7 kann z. B. durch katalytische Hydrogenolyse, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs-'oder Lösungsmittel wie Äthanol oder wässerigem Äthanol, entfernt werden. Das Verfahren kann durch Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Acylschutzgruppe R5 oder R6 kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds, in einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol oder
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fernt werden ; die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 1000C ausgeführt werden.
Die tertiären Alkylschutzgruppen R5, R6 oder R7 oder die Acylschutzgruppe R5 oder falls sie für eine tertiäre Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise die tert.-Butoxycarbonylgruppe steht, können durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, unter wasserfreien Bedingungen, z. B. in ätherischer
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für die Hydroxygruppe stehen, durch Hydrogenolyse überführt werden.
Optisch aktive Enantiomorphe des erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivats können durch Spaltung des entsprechenden racemischen Alkanolaminderivats auf herkömmliche Weise erhalten werden.
Diese Spaltung kann durch Umsetzung des racemisches Alkanolaminderivats mit einer optisch aktiven Säure, anschliessende fraktionierte Kristallisation der so erhaltenen diastereoisomeren Salzmischung aus einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, und darauffolgende Freisetzung des optisch aktiven Alkanolaminderivats aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base erfolgen. Eine geeignete optisch aktive Säure ist z.B. (+)- oder (-¯-O,O-Di-p-toluyl-weinsäure oder (-)-2, 3 : 4, 5-Di-0-isopropyliden-2-keto- L-gulonsäure.
Die Spaltung kann erleichtert werden, indem das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation der diastereoisomeren Salzmischung erhaltene teilwelse gelöste Alkanolamlnderiva. t in Form der freien Base mit einem Lösungsvermittler, z. B. einem primärenAmin, beispielsweise Allylamin, ineinem relativ nichtpolaren Verdünnungs-oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt wird.
Das erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat in Form der freien Base kann auf herkömmliche Weise durch Umsetzung mit einer Säure in sein Säureadditionssalz überführt werden.
Wie oben ausgeführt, besitzt das erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat oder dessen Säureadditionssalz ss-adrenerge Blockerwirkung ; diese Wirkung ist ausserdem kardioselektiv. Diese Wirkung kann durch die Umkehr der durch Isoprenalin induzierten Tachykardie bei Ratten oder Katzen, einem Standardtest
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von durch Histamin induzierte Bronchospasma bei Meerschweinchen bestimmt werden.
Verbindungen, die diese kardioselektive Wirksamkeit aufweisen, blocken mit grösserer Spezifität die
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ss-Rezeptoren des Herzens als die ss-Rezeptoren in peripheren Blutgefässen und Bronchialmuskeln. Daher kann bei einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei welcher die Verbindung die inotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins wie Isoprenalin auf das Harz blockt, jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskeln oder die periphere Vasodilatorwirkung von Isoprenalin nicht blockt.
Infolge dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungenvorteilhafterwei- se zusammen mit einem sympathomimetischen Bronehodilator, beispielsweise Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftwege behindernden Erkrankungen verwendet werden, da die kardloselektive Verbindung die unerwünschte stimulerende Wirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen verhindert, den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators jedoch nicht behindert. E in bevorzugtes erfindungsgemäss erhältliches Alkanolaminderivat ist drei-bis zehnmal wirksamer als kardioselektiver ss-adrenerger Blocker als Practolol.
Bei Dosen eines erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivats, die eine wirksame ss-adrenerge Blockade bei Ratten oder Katzen hervorrufen, zeigen sich keine Symptome von Toxizität.
Einige der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolamlnderivate, in welchen R , R und/oder R''für die Hydroxygruppe stehen, und insbesondere jene, in welchen R4 eine Hydroxygruppe in der 3- oder 4-Stellung des Benzolkerns darstellt, R2 für Wasserstoff oder für eine Hydroxygruppe in der 3-Stellung steht, wenn R4 in der 4-Stellung des Benzolkerns steht, und R3 Wasserstoff darstellt, besitzen ausser ihrer ss-adrenergen Blockerwirksamkeit eine wesentliche herzstimulierende Wirksamkeit. Dies kann an entweder bei Bewusstsein befindlichen oder durch Pentobarbiton anästhesierten Hunden demonstriert werden,
bei welchen das Alkanolaminderivat oder dessen Salze eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit und/oder der Stärke der Herzkontraktion sowie eine Zunahme der Geschwindigkeit der elektrischen Leitung durch die Herzgewebe bewirkt.
Im Gegensatz zu Isoprenalin, einem bekannten Herzstimulans, wird ein bevorzugtes stimulierendes erfindungsgemäss hergestelltes Alkanolaminderivat oder dessenSalz bei oraler Verabreichung gut absorbiert, und es hat eine wesentliche Wirkungsdauer. Bei Dosen eines erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderlvats, die eine wirksame Herzstimulation bei Hunden bewirken, sind keine Toxizitätssymptome zu bemerken.
Das erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat kann an Warmblüter, einschliesslich Menschen, in Form einer pharmazeutischen Masse verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil zumindest ein erfindungsgemäss hergestelltes Alkanolaminderivat oder dessen Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Eine geeignete Form ist z. B. eine Tablette, Kapsel, eine wässerige oder ölige Lösung oder Suspension, Emulsion, injizierbare wässerige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares Pulver, ein Spray oder Aerosol.
Die pharmazeutische Masse kann ausser dem erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivat ein oder mehrere Medikamente ausgewählt aus Sedativa, z. B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepin-Sedative, beispielsweise Chlordiazepoxyd und Diazepam ; Vasodilatoren, z. B. Glyceryltri- nitrat, Pentaerythritoltetranitrat und Isosorbiddinitrat ; Diuretika, z. B. Chlorthiazid ; Hypotensiva, z. B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidinj Herzmembranstabilisatoren, z. B. Chinidinj zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und ähnlichen Leiden verwendeten Mitteln, beispielsweise Benzhexol ; Kardiotonika, z. B. Digitalispräparate ; a-adrenergen Blockern, z. B.
Phentolamin, und sympathomimetlaohen Bronchodilatoren, beispielsweise Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin, enthalten.
Wenn das Alkanolaminderivat zur Behandlung von Herzkrankheiten, beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmien, oder zur Behandlung von Hypertonie oder Angstzuständen beim Menschen verwendet wird, wird es voraussichtlich an den Menschen in einer oralen Tagesdosis von 20 bis 600 mg bei Einzeldosen in 6bis 8-stündigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 20 mg verabreicht.
Bei der Behandlung von akutem oder chronische Herzversagen beim Menschen wird das herzstimulierende Alkanolaminderivat voraussichtlich in einer oralen Tagesdosis von 10 bis 200 mg bei Einzelgabe in 6- bis 8-stündigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 100 mg verabreicht.
Bevorzugte orale Dosen sind zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 oder 50 mg aktiven Bestandteil enthaltende Tabletten oder Kapseln. Bevorzugte intravenöse Dosen sind 0,05 bis 1 Gew./Vol.-%, insbesondere 0, 1 Gew' ; Vol. -% aktiven Bestandteil enthaltende sterile wässerige Lösungen des Alkanolaminderivats oder von dessen nicht toxischem Säureadditionssalz.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 3, 12 g l-Chlor-3-ss-isobutyramidoäthylamino-2-propanol-oxalat, 0, 94 g Phenol, 1, 6 g Natriumhydroxyd, 5 cm3 Wasser und 30 cm3 Isopropanol wird 18 hunter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert ; das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 cm Wasser gerührt, und die Mischung wird zweimal mit je 20 cm3 Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknetund zur
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erhalten werden :
Eine Mischung von 6, 5 g ss-Isobutyramidoäthylamin, 3, 9 cm3 Epichlorhydrin und 60 cm Isopropanol wird bei Labortemperatur 18 h gerührt und wird dann einer Lösung von 6,3 g Oxalsäure in 100 cm3 Äthylacetat zugesetzt. Die Mischung wird 30 min gerührt, filtriert, und der feste Rückstand wird aus 100cm3 Äthanol kristallisiert. Man erhält so 1-Chlor-3-ss-isobutyramidoäthylamino-2-propanol-oxalat, Fp. 129 bis 1300C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Abweichung, dass als Ausgangsmaterialien das entsprechende Phenol und das entsprechende 1-Chlor-3-amidoalkylamino-2-propanol-derivat verwendet werden. Man erhält so die in den folgenden Tabellen angeführten Verbindungen :
Tabelle 1
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 103-105 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 126-127 <SEP> Acetonitril
<tb> n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 87 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> n-Octyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Cyclopropyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 125-126 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Cyclopentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 133-135 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 138-139 <SEP> Acetonitril
<tb> 2-Chlor-H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Acetonitril
<tb> phenyl <SEP> 182-183
<tb> 4-Tolyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Acetonitril
<tb> 211-212
<tb> 2-Nitro- <SEP> H <SEP> 131-132 <SEP> Äthylacetat/Petroläther <SEP>
<tb> phenyl
<tb>
2-Methoxy-H <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> phenyl <SEP> oxalat
<tb> 164-165
<tb> 2-Dimethyl-H <SEP> H <SEP> Äthylacetat
<tb> aminophenyl <SEP> 82-84
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 109 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Nitro <SEP> H <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isobutyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 115 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> oxalat
<tb> 167 <SEP> - <SEP> 168
<tb> n-Pentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 101 <SEP> - <SEP> 102 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Äthyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 96-97 <SEP> Äthylacetat/Petroläther <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Chlor <SEP> H <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Methyl <SEP> H <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 122 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Methoxy <SEP> H <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 143 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Chlor <SEP> 4-Methyl <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Chlor <SEP> 5-Chlor <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 153 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Nitro <SEP> 4-Methoxy <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Methyl <SEP> 3-Cyano <SEP> H <SEP> 121-122 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> 4-Benzyloxy-H <SEP> H <SEP> H <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 126 <SEP> Acetonitril
<tb> phenyl
<tb> Isopropyl <SEP>
2-Benzyloxy <SEP> H <SEP> 137-138 <SEP> Acetonitril
<tb> 3, <SEP> 4-Dibenzyl- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol
<tb> oxyphenyl <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 224 <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 152-154 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> 2-Nitro <SEP> H <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Allyl <SEP> H <SEP> 112-113 <SEP> Äthylacetat/Cyclohexan <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Allyloxy <SEP> H <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 198 <SEP> - <SEP> 199 <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 109 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Trifluorme- <SEP> H <SEP> H <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 108 <SEP> Äthylacetat/ <SEP>
<tb> thyl <SEP> Petroläther
<tb> Methyl <SEP> 2-Chlor <SEP> H <SEP> 83 <SEP> -
<SEP> 85 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Methyl <SEP> 2-Methyl <SEP> H <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Methyl <SEP> (1-Naphthyl) <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138 <SEP> Äthylacetat/Isopropanol
<tb> n-Propyl <SEP> 2-Cyano <SEP> I <SEP> H <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 104 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> (1-Naphthyl) <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 127 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> n-Butyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 127 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> tert.
<SEP> Butyl <SEP> 2-Chlor <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> wässeriges
<tb> 187-188 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> n-Pentyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 102 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-H <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> phenyl* <SEP> oxalat
<tb> 152-154 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 3, <SEP> 4-Dihy- <SEP> H <SEP> H <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 180 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> droxyphenyl*
<tb> 2, <SEP> 5-Dihy- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hemioxalat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> droxy- <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 197
<tb> phenyl*
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> ris <SEP> Fp.
<SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> Äthyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> 149
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Acetat <SEP> Äthanol
<tb> 145 <SEP> - <SEP> 146
<tb> Isopropyl <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> H <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP> ! <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> oxalat
<tb> 168 <SEP> - <SEP> 170
<tb> Isopropyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Äthanol
<tb> Viertelhydrat
<tb> 213
<tb> Isopropyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> Hemioxalat <SEP> Isopropanol/Methanol
<tb> 168 <SEP> (d)
<tb> Isopropyl <SEP> 5-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> Hydrochlorid
<tb> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy- <SEP> Hemioxalat- <SEP> Äthanol
<tb> methyl <SEP> Hemihydrat
<tb> 148 <SEP> - <SEP> 149
<tb> n-Heptyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Isopropanol
<tb> Hydrat
<tb> 95
<tb>
Tabelle 2
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> R <SEP> Y <SEP> R2 <SEP> Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> Acetonitril
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 138 <SEP> Äthylacetat
<tb> phenyl <SEP> -CH2CH2- <SEP> H <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 113 <SEP> Äthylacetat/
<tb> Petroläther
<tb> 4-Chlorphenyl-CH <SEP> 20-H <SEP> 163-164 <SEP> Methanol
<tb> Phenyl <SEP> -CH2CH2CH2O- <SEP> H <SEP> 89 <SEP> - <SEP> 91 <SEP> Äthylacetat/
<tb> Petroläther
<tb> Äthyl <SEP> -O- <SEP> H <SEP> 87 <SEP> - <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat/
<tb> Petroläther
<tb> H <SEP> -CH2O- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol
<tb> oxalat
<tb> 128-129
<tb>
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> Y <SEP> R2 <SEP> Fp.( C)
<SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Methyl-CH <SEP> O-H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> oxalat
<tb> 135-137 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 2-Nitrophenyl <SEP> -CH2= <SEP> H <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 131 <SEP> Äthylacetat
<tb> 4-Nitrophenyl <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 136 <SEP> Äthylacetat
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 123 <SEP> Äthylacetat
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> 2-Cyano <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 122 <SEP> Acetonitril
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-Chlor <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> Äthylacetat
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> -C <SEP> (CH3)
2O- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol
<tb> oxalat
<tb> 172-174
<tb> 2-Methoxyphenyl-CH2O-H <SEP> Hydrogen-Acetonitril <SEP>
<tb> oxalat
<tb> 156 <SEP> - <SEP> 158
<tb> Phenyl <SEP> -C <SEP> O-H <SEP> Oxalat <SEP> Acetonitril
<tb> 131-133
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 125 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl-C <SEP> (CHg) <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Acetonitril
<tb> (C2H5)-O-112-113
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> -CH2- <SEP> (1-Naphthyl) <SEP> Hydro <SEP> Äthylacetat
<tb> chlorid
<tb> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> (1-Naphthyl) <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 117 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> -CH2CH2O- <SEP> (1-Napthyl)
<SEP> Hemioxalat- <SEP> wässeriges <SEP> ÄthaDihydrat <SEP> nol
<tb> 166-168
<tb> Phenyl <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> 2-Cyano <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 143 <SEP> Isopropanol
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-CHLOR <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 134 <SEP> Isopropanol
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-Methyl <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 127 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-Methyl <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 101 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-Methyl <SEP> 123 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl-CH2-2-Methoxy <SEP> 117 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 2-Nitro <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 126 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> -CH <SEP> 20- <SEP> 2-Cyano <SEP> Oxalat <SEP> Acetonitril
<tb> 130 <SEP> - <SEP> 132
<tb> Äthyl <SEP> -0- <SEP> 2-Chlor <SEP> Oxalat <SEP> Acetonitril
<tb> 88 <SEP> - <SEP> 90
<tb> Methyl <SEP> -CH20- <SEP> 4-Hydroxy*
<SEP> Oxalat <SEP> Äthanol
<tb> 199 <SEP> (d)
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> Y <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Phenyl <SEP> -CH2- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> Hemioxalat- <SEP> Äthanol
<tb> Hydrat
<tb> 110 <SEP> (d)
<tb> Äthyl <SEP> -O- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> Hemioxalat <SEP> wässeriges <SEP> ,
<tb> 189 <SEP> Äthanol
<tb> Methyl <SEP> -NHCH2O- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> Oxalat
<tb> (hygroskopisch)
<tb> n-Butyl-NHCH2 <SEP> COO-4-Hydroxy* <SEP> Oxalat <SEP>
<tb> (hygroskopisch)
<tb> Methyl <SEP> -N <SEP> (CH3)- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> Oxalat- <SEP> Methanol
<tb> Hemihydrat
<tb> 181
<tb> 4-Hydroxy- <SEP> -CH2CH2- <SEP> H <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 89 <SEP> (d)
<tb> phenyl*
<tb> Tabelle <SEP> 3
<tb>
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 145-147 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> n-Butyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 115-117 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 131-132 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> 4-Tolyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 147-149 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 128 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 2-Chlor <SEP> H <SEP> 157-158 <SEP> Acetonitril
<tb> Phenyl <SEP> 2-Nitro <SEP> H <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 161 <SEP> Acetonitril
<tb> Phenyl <SEP> 2-Methyl <SEP> H <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 161 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 155-156 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> n-Butyl <SEP> 2-Chlor <SEP> H <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> Acetonitril
<tb>
n-Butyl <SEP> 2-Methyl <SEP> H <SEP> 136-137 <SEP> Acetonitril
<tb> n-Butyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 145-147 <SEP> Acetonitril
<tb> Methyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R <SEP> Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Umkristallisatlons- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> Isopropyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 147-149 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> 2-Tolyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 151-152 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> 2-Methoxyphenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 152-153 <SEP> Acetonitril
<tb> 2-Chlorphenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> 2-Nitrophenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 125-126 <SEP> Acetonitril
<tb> Phenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 144-145 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 109 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 156-158 <SEP> Acetonitril
<tb> Methyl <SEP> 2-Methyl <SEP> H <SEP> 128-129 <SEP> Äthylacetat/ <SEP>
<tb> Isopropanol
<tb> H <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 156-157 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 160
<SEP> Acetonitril
<tb> Phenyl <SEP> 2-Allyloxy <SEP> H <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 128 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 2-Acetyl <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> wässeriges <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> oxalat
<tb> 165-167
<tb> Phenyl <SEP> 2-Vinyl <SEP> H <SEP> Hemioxalat- <SEP> wässeriges <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> Hemihydrat
<tb> 179 <SEP> - <SEP> 181 <SEP> (d)
<tb> Phenyl <SEP> 2-Hydroxy* <SEP> H <SEP> 154 <SEP> Äthanol
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat <SEP> Methanol/Äther
<tb> 164-165
<tb> 4-Tolyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Wasser
<tb> Viertelhydrat
<tb> 173 <SEP> - <SEP> 174 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat- <SEP> Methanol/Wasser/
<tb> Hemihydrat <SEP> Äther
<tb> 192 <SEP> - <SEP> 193 <SEP> (d)
<tb> n-Butyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hydrochlorid-Äthanol/Äther <SEP>
<tb> Dihydrat
<tb> 151-152
<tb> n-Octyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hydrochlo- <SEP> Äthanol/Äther <SEP>
<tb> rid-Hemihydrat
<tb> 117
<tb> Cyclohexyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hydrochlorid-Äthanol/Äther
<tb> Tetrahydrat
<tb> 145-150
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI12.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Wasser
<tb> Hemihydrat
<tb> 180-181
<tb> Phenyl <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Wasser
<tb> Hemihydrat
<tb> 145-146
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> Hemioxalat <SEP> Isopropanol
<tb> 122 <SEP> (d)
<tb> tert.
<SEP> Butyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Oxalat- <SEP> Äthanol/Wasser <SEP>
<tb> Hemihydrat
<tb> 133-135 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 2-Tolyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Acetat <SEP> Petroläther
<tb> 109-111 <SEP> (Kp. <SEP> 60-80 C) <SEP>
<tb> 2-Methoxyphenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Oxalat-Äthanol
<tb> Sesquihydrat
<tb> 68 <SEP> - <SEP> 71 <SEP> (d)
<tb> 2, <SEP> 4-Dimethyl- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Acetat- <SEP> Isopropanol <SEP>
<tb> phenyl <SEP> Viertelhydrat
<tb> 133 <SEP> - <SEP> 135
<tb> 1-Naphthyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat-Äthanol
<tb> Hydrat
<tb> 159-162
<tb> 4-Biphenyl- <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat- <SEP> Methanol <SEP>
<tb> yl <SEP> Hemihydrat
<tb> 211 <SEP> (d)
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Methoxy <SEP> Hemioxalat- <SEP> Wasser <SEP>
<tb> Viertelhydrat
<tb> 167-168 <SEP> (d)
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy- <SEP> Hemioxalat- <SEP> Methanol/Äther
<tb> methyl <SEP> Hemihydrat
<tb> 135 <SEP> - <SEP> 157
<tb> Phenyl <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> 5-Hydroxy* <SEP> HydrogenoxalatViertelhydrate
<tb> 176
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 4
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 155-156 <SEP> Methanol
<tb> 4-Tolyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 145-148 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 166-169 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 2-Nitrophenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 186-188 <SEP> Acetonitril <SEP>
<tb> 3-Nitrophenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 166-167 <SEP> Methanol
<tb> Isopropyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Äthanol
<tb> 181-183
<tb> n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 87-88 <SEP> Athylacetat/Petroldther <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 2-Cyano <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> oxalat
<tb> Monohydrat
<tb> 136-138 <SEP> (d)
<tb> 4-Aminophenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Äthanol
<tb> 158 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (d) <SEP>
<tb> 3-Amino-4-H <SEP> H <SEP> Hemioxalat <SEP> Äthylacetat
<tb> methyl-5-223-225 <SEP> (d)
<SEP>
<tb> nitrophenyl
<tb> Phenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Acetonitril
<tb> 135 <SEP> - <SEP> 137 <SEP>
<tb> 2-Tolyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 153-155 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> 1-Naphthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Wasser
<tb> 199 <SEP> - <SEP> 201 <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Hemioxalat <SEP> Methanol
<tb> 158-159
<tb> Phenyl <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> H <SEP> OxalatHydrat
<tb> (Glas)
<tb> Methyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> Äthanol
<tb> 119, <SEP> 5-120
<tb> (d)
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Methoxy <SEP> Oxalat-Äthanol <SEP>
<tb> Hemihydrat
<tb> 127-130
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp.
<SEP> ( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy-Oxalat <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> methyl <SEP> 117-119
<tb> Phenyl <SEP> 4-Hydroxy* <SEP> 3-Hydroxy* <SEP> Oxalat- <SEP> Äthanol/Isopropanol
<tb> Hemihydrat
<tb> 134 <SEP> (d) <SEP>
<tb>
EMI14.3
EMI14.4
EMI14.5
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EMI16.2
EMI16.3