DE2458908A1 - Alkanolaminderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-I N G. H. Fl N CKE DIPL.- ING. H. BOHR DIPJ .-ING. S. STAEGER

Patentanwalt· Or. Finde· · Bohr ■ Sta«g«r ■ 8 München 5 · MOlltritraB·

8 MÖNCHEN B₁ 12. ΟβΖβΙΤΛβΓ 197¹* MDIIeritraße 31

Fernruf ι (089) '266060 r\ / CQQHQ

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Mappe No. 2>674 - Dl*. K/P Bitte in der Antwort angeben

Case No. PH. 26655

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien

Alkanolaminderivate Priorität: 12.12,75 - Großbritannien

Zusatz zu Patentanmeldung P 2j5 62 568.5

Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Die Erfindung ist eine Abwandlung der Erfindung, die in der deutschen Patentanmeldung P 2j5 62 568 beschrieben ist.

Gemäß der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel

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R²

r\-

OCH₂^HOH-CH₂Nh-A-NH-X-Y-R¹

vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen stehtj R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradlkal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel

steht, R , V?, R und R ^, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Aralkoxyradikal mit Jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen;

12 1~*>

oder R und R ^ gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-l,3-dienylenradikal bilden, derart, daß sie zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Indanyl-, 5,6,7,8-Tetra-

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hydronaphthyl-, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-s Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- oder Naphfchylr&dlkal

bilden; R für ein Radikal der Formel

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q-

R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q¹-0- oder

R¹⁶-X-NR¹⁵-Q-

stehtj Q für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehtj Q für ein Alkylenradikal mit bis zu Kohlenstoffatomen steht? R ^J für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehtj R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehtj X für ein Carbonyl- oder SuIfonylradikal (-C0- bzw. -SO₂-) steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal (-NH-) oder ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für ein Wasserstoff atom steht) für ein Sauerstoffatom steht. Gemäß der Erfindung werden auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen vorgeschlagen.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolarainseitenkette, und daß sie deshalb in

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racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung die racemische Form der Alkanolaminderivate und jede optisch aktive Form derselben, die eine ß-adrenergetisehe Blokkierungsaktivität besitzt, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in optisch aktive Formen getrennt werden können und wie die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird weiter darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form vorherrscht, welche an der -CHOH-Gruppe die absolute "S"-Konfiguration aufweist.

Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise ein Äthylen-, Trlmethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodeeamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise ein Äthylen-, 1-Methyläthylenoder 1,1-Dimethyläthylenradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluöromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.

2 "5 12 13 Ein geeigneter Wert für R , R , B oder R _, wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R-^, wenn es für ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-,

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Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alklnyloxy- oder Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Pormyl- oder Aoetylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , Br, R oder R , wenn es für ein Aryl- oder Aryloxyradikal steht, ist beispielsweise ein Phenyl- oder Phenoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für R , B?, R oder R -^, wenn es für ein Äraükoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Benzyloxyradikal.

Ein geeigneter Wert für Q oder Q , wenn es für ein Alkylenradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthylenradikal. Ein geeigneter Wert für Q, wenn es für ein Alkenylenradikal steht, ist beispielsweise ein Vinylenradikal.

IR
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.

Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l-methyläthyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, J3-Methoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal.

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4
Ein spezieller Wert für R ist beispielsweise ein Acetamido-, Propionamido-, Methansulfonamido-, Carbamoylmethyl-, 5-^thylureido-, 3-n-Butylureldo-, Acetamid omet hy 1-, Ureidomethyl-, N-Methylcarbamoylmethoxy-, N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder n-Hexylcarbamoylradlkal. Der Substi-

tuent R befindet sich vorzugsweise in der ortho-Stellung des Benzolrings. Ein bevorzugter Substituent für

4
R ist ein N-Methylcarbamoylmethoxy-, N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy- oder Carbamoy!radikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Oxyraethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy- oder 1-Methylpropylidenoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate , Lactate , Tartrate , Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate, Fumarate oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. von einem sulfonierten Styrolharz.

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Bevorzugte erf indungSKemäße Alkanolaminderivate sind Verbindungen der obigen Formel, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal, stehtj R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit Jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propylr# Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Cyclopropyl- oder Allylradikal, steht oder R für ein Phenylradikal der Formel

12 1~*>

steht, worin R und R "> welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen

2 "5
stehen; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Nitroradikal oder ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlen-

stoffatomen stehen, und zwar insbesondere, wenn R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nitro-, Äthyl-, Methoxy- oder Methylthioradikal steht und Yp

für e'in Wasserst off atom steht; R für ein Radikal der Formel

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R¹⁶NH-CO-Q-R¹⁶NH-CO-NH-Q-R¹⁶NH-CO-CH₂-O- oder R^l6-X-NH-Q-

steht, worin C für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylradikal, steht! X für ein Carbonyl- oder SuIfony!radikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal, insbesondere eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal, steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind Verbindungen der Formel

OCH₂.CHOH.CH₂NH-A-NHCO-YR¹

OCH₂CONHR¹⁶-

worln A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyl äthylenradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikai der Formel

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12 Π
steht, worin R und R -% welche gleich oder verschieden. sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradlkal steht; sowie die Säureadditionssalze davon. Die am meisten bevorzugten Alkanolaminderivate dieser Gruppe sind Verbindungen, worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradikal und insbesondere für ein Methyl- oder 2-Hydroxyäthylradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind Verbindungen der Formel

'/ W__ OCH-. CHOK. CH₉HIi-A-NH-X-Y-R¹ CUWIl₂

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worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dlmethyläthylenradikal steht; R für ein V/asserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradlkal steht; sowie die Säure additionssalze davon.

Besondere erfindungsgernäße Alkanolaminderivate sind diejenigen, die weiter unten in den Beispielen beschrieben werden. Von diesen werden auf Grund ihrer hohen kardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (wie weiter unten definiert) die folgenden Verbindungen bevorzugt:

l-o-(N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-pheny1-acetamidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-acetamidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;

l-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-(5-n-butylureldo)-äthylamino-2-propanol;

l-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-5-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol;

l-o-iN-MethylcarbamoylmethoxyJphenoxy-J-ß-to-allylphenoxy)-acetamidoäthylamino-2-propanol;

l-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-(l*l-dimethyl-2-isobutyramidoäthy1)amino-2-propanol;

!-©-(N-ß-HydroxyäthylcarbamoylmethoxyJphenoxy-J-ßisobutyramidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-ß-I^rdroxyäthylcarbamoylmethoxy )phenoxy-3-(lmethyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-2-propanol;

1-o-Carbamoylphenoxy-3-ß-(3-phenylureido)äthylamlno-2-propanol;

1 -o-Carbamoylphenoxy-^-ß-isobutyramidoäthylamino^- propanol; .

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1-o-Carbamoy !phenoxy-J-ß-phenylacetamidoäthylamino·^- propanol;

l-o-Carbajnoylphenoxy-J-ß-benzolsulfonamidoäthylamino-2-propanol;

1 -o-Carbamoy !phenoxy-j5-(! -me thy 1-2 -pheny lacetamidoäthyl)amino-2-propanol;

l-(2-Äthyl-4-proplonaniidophenoxy)->-ß-phenylacetamidoäthy lamino-2-pr opanolj

1 - (2 - At hy 1 -4 -pr opi onamld ophen oxy) -3 -ß- (3 - pheny lure id ο ) äthylamlno-2-propanolj und

l-o-Methansulfonamidophenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanoli

sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Alkanolatninderivate können dureh irgendwelche chemische Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignen.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden sechs Radikale miteinander verknüpft:

(I) ein Radikal der Formel R-, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

(II) ein Arylenoxyradikal der Formel

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- ¹² - 245890%

2 "5
worin R und Pr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

(III) ein sauerstoffhaItiges Radikal mit drei Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁵
-CH₂-CH.CH₂-

worin R"^ für ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe steht;

6 6

(IV) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für

ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(V) ein Radikal der Formel

-A-NR⁷-

worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und

(VI) ein Radikal der Formel

-X-Y-R¹ .

worin R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

5 6 7 worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R% R und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

Die verschiedenen Zusammenbaustufen können in Jeder möglichen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispiele hierfür sind nachstehend angegeben.

ORIGINAL INSPECTED 509837/0999

(a) Ein Phenol der Formel

R-

worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann zunächst mit einem sauerstoffhaltigen Derivat, das J Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. einer Verbindung der Formel

/V

CH₂- CH

OR-

oder Z¹CH₂-CH-CH₂Z²

worin Tr die oben angegebene Bedeutung besitzt,

1 2

Z für ein ersetzbares Radikal steht und Z für ein Hydroxyradikal oder ein ersetzbares Radikal

steht, umgesetzt werden. Wenn Z für ein Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt,

ρ welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt. Das erhaltene Produkt, bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel

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2 7> 4
handelt, worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Zr für die Gruppe

0 OR⁵

/ \ I₁

-CH - CH₂ oder die Gruppe -CH'CHgZ

p. I

steht, worin R-^ und Z die oben angegebenen Ββαβυ-Ε

tungen besitzen, oder wobei es sich, wenn B.^ für ein Wasserstoffatom steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin Z die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Amin der Formel

HNR⁶-A -NR¹^-X-Y-R¹

worin A, R , R , R', X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat, welches 3 Kohlenstoff atome aufweist, wie z.B. eine Verbindung der Formel

O OR⁵

/ \ ₂ 1 I 2

CH₂ - CH^CH₂Z oder Z CH₂-CH-CH₂Z

Sl 2

worin R , Z und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann mit einem Amin der Formel

HNR⁶-A-NR^-X-Y-R¹

16 7
worin A, R , R ,. R', X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer

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eines solchen Amins umgesetzt werden. Wenn Z für ein Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umge-

p setzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt. Das erhaltene Produkt« bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel

Z⁵CH₂-NR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

handelt, worin A, R

R, X, Y und

die oben

angegebenen Bedeutungen besitzen, oder bei welchem es sich, wenn R^ für ein Wasserstoffatom steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handelt, worin Z^ die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Phenol der Formel

-OH

ρ "5 h.

worin R , Br und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

Alternativ kann die Verbindung der Formel

OR-¹
Z ^l CH₂. GH· CH₂ -NR⁶-A -NR⁷ -X-Y -R¹

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durch Erhitzen in ein Azetidinolderivat der Formel R⁵OCH - CH₂

-NR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

umgesetzt werden. Wenn R für ein Wasserstoffatom steht, dann wird das Azetidinolsalz in seine freie Basenform überführt und dann mit einem Phenol der oben angegebenen Formel umgesetzt. Wenn R für eine Schutzgruppe steht, dann wird das Azetidlniumsalz direkt mit dem genannten Phenol umgesetzt. Das Azetidinolderivat kann alternativ dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel

OR⁵
Z¹CH₂'CH.CH₂Z¹

worin Vr und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

HNR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

1 6 Y
worin A, R , R , R', X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

1 2 Ein geeigneter Wert für Z oder für Z , wenn es für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyloxyradikal, wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methan-

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sulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-psulfonyloxyradikal.

Ein geeignetes Reagens, welches das primäre Hydroxy-

2 1

radikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylhalogenid, beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder ein SuIfonylierungsmittel, wie z.B. ein Alkansulfonylhalogenid oder ein Arensulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluol-p-sulfonylchlorid.

Die Reaktion, bei der ein Phenolreaktionsteilnehmer eine Rolle spielt, kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt werden, wie z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, beispielsweise Piperidin. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt und durch die Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Die Reaktion, bei der ein Amin der Formel HNR⁶-A -NRf-X-Y-R¹

eine Rolle spielt, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden oder sie kann durch die Anwendung von

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Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis HO⁰C, beschleunigt oder zu Ende geführt werden. Sie kann außerdem bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter ausgeführt werden. Sie kann schließlich auch in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder n-Propanol, ausgeführt werden, oder es kann ein Überschuß des Amins als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

(c) Die oben unter (a) oder (b) beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß ein Amin der Formel R NHp an Stelle eines Amins der Formel

HNR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

verwendet wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, das Amin Ammoniak ist. Das Radikal

kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Reaktion des Endprodukts aus der oben unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihe mit einer Verbindung der Formel

Z¹-A-NR^-X-Y-R¹

17 1

worin A, R , R', X, Y und Z die oben angegebenen

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Bedeutungen besitzen, oder, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, durch Reaktion des Endprodukts aus den oben unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der Formel

A¹-CO-A²-NR⁷-X-Y-R¹

17

worin R , R', X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für Viasserstoff oder ein Alkylradikal steht und A² für ein Alkylenradikal steht, derart, daß das Radikal

A¹

I _a

-CH-A-

die oben für A angegebene Bedeutung besitzt.

Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel

Z¹-A-HR⁷-X-Y-R¹

eine Rolle spielt, kann zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der die Carbonylverbindung eine Rolle spielt, werden durch die Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie z.B. Palladium

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oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. in ein oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, Äthanol und ein Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung; oder durch die Anwesenheit eines AlkalimetaHborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. ein oder mehrere der Lösungsmittel Wasser, Äthanol, Methanol oder ein Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, geschaffen werden. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn im Ausgangsmaterial R für ein Alkenylradlkal steht oder wenn ein oder mehrere

2 3 12 13
der Symbole R , R^y, R und R ' für ein Halo«enatom oder ein Nitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylthio-, Alkenyl oxy-,· Alklnyloxy- oder oC-Aralkoxyradikal stehen, Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise nicht zur Schaffung von reduzierenden Bedingungen verwendet werden, um zu verhindern, daß das Radikal R¹, R², R⁵, R¹² oder R¹⁵ durch die katalytische Hydrierung beeinträchtigt wird.

(d) Die oben unter (a) oder (b) beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß ein Amin der Formel

HNR⁶-A-NHR⁷

worin R , R' und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, an Stelle eines Amins der Formel

NHR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹ verwendet wird. Es kann auch die unter (c) oben

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beschriebene Reaktion ausgeführt werden, außer daß das Radikal-A-NHR? an Stelle des Radikals -A-NR^-X-Y-R¹ eingeführt wird. Die Amidgruppierung -NR-X- kann dann in einer gesonderten Stufe gebildet werden, und zwar durch Reaktion des resultierenden Produkts, bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel

OR⁵

—OCH₂.CH.CH₂NR⁶-A-NHR⁷

ρ ■* ]t c β 7

handelt, worin R , Br, R , R , R und R' und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der¹Formel

Z¹^-Y-R¹

worin R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn X für ein Carbonylradikal steht und Y für ein Iminoradikal steht, mit einem Isocyanat der Formel

OCN-R¹
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

(e) Die oben unter (a), (b), (c) oder (d) beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß

4
der Substituent R im Molekül nicht anwesend ist,

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wobei dann dieser Substituent in der letzten Stufe (außer der fakultativen Entfernung der Schutzgruppen) hergestellt wird. Die Maßnahmen zur Herstellung

Jl Jl

von R hängeh von der Jeweiligen Bedeutung von R ab. Beispielsweise können folgende Maßnahmen durchgeführt werden:

Jl

(I) Eine Verbindung, worin R für ein Radikal der Formel

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q- oder R¹⁵R¹⁶N-CO-Q¹-O-

steht, worin Q, Q , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

OR⁵

— OCH₅.CH.CH_?NR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

worin A, R¹, R², R⁵, R⁵, R⁶, R⁷, X und Y die oben

17 angegebenen Bedeutungen besitzen und R ' für ein Radikal der Formel

¹* oder -O-Q^^

worin Q und Q die oben angegebenen Bedeutungen

Jl

besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht,

mit einem Amin der Formel NHR ⁵R , worin R ⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um gesetzt werden, worauf, wenn ein oder mehrere der

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Symbole R-, R und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

Z kann beispielsweise ein Halogenatom oder ein SuI-fonyloxyradikal gemäß obiger Definition für Z oder ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryloxy- oder Aralkoxyradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Phenoxy- oder Benzyloxyradikal, oder ein durch ein Kondensationsmittel, wie z.B. Carbodiimld, aktiviertes Hydroxyradikal sein.

(II) Eine Verbindung, worin R für ein Radikal der Formel

R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-

steht, worin Q, R * und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel

or

¹ 6 7 τ ~0CK₂.CH.CH₂NR^O-A-lviR⁷-X-y-R¹

worin A, Q, R¹, R², R⁵, R⁵, R⁶, R⁷, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R¹⁵R¹⁶NCOZ¹

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worin R -*, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn R ^J für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Isocyanat der Formel R NCO, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

(III) Eine Verbindung, worin R^ für ein Radikal der Formel

R¹⁶-X-NR¹⁵-Q-

steht, worin Q, R ⁵ und R die oben angegebenen Be deutungen besitzen, kann erhalten werden durch Reak tion einer Verbindung der Formel

Q-NHR¹⁵

on⁵

—OCH_p.GH.CH_DiiR⁶-A-NR⁷-X-y-R¹

worin A, Q, R¹, R², Ί?, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁵,. X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel der Formel R -X-Z , worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht,

5 6 worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R

7
und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

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Z^J kann beispielsweise ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyradikal gemäß obiger Definition für Z oder ein Radikal der Formel -O-X-R sein, der-

16 s art, daß die Verbindung der Formel R -X-Z^ ein Säureanhydrid ist.

jl

(IV) Eine Verbindung, worin R für ein Radikal der Formel

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q¹-0-

steht, worin Q , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel

OR⁵

-OCH₂ .CH.CH₂NR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

worin A, R¹, R², R⁵, R⁵, R⁶, R⁷, X und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines Metallsalzes derselben mit einer Verbindung der Formel

Z^O-Q¹ -CONR¹

worin Q , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf, wenn ein oder mehrere

c 5 7
der Symbole R , R und R' für eine Schutzgruppe

509837/0 9 99

stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

Ein geeignetes Metallsalz ist beispielsweise das Natrium- oder Thalliumsalz.

(f) Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole

c g 7
R-% R und R' für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die oben unter (a), (b), (c), (d) oder (e) beschriebenen Reaktionsreihen erhalten werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch herkömmliche Maßnahmen in eine Zwischenverbindung zu irgendeiner Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal, wie z.B. ein ot-Arylalkyl-, o6-Arylalkoxycarbonyl- oder oc-Arylalkoxymethylradikal, beispielsweise ein Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, beispielsweise ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, wie das Acetyl-, t-Butoxycarbony1- oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylradikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Benzoylradikal, oder ein oc -A Ik oxy alkyl radikal (das ist ein Radikal, welches mit dem sauerstoffhaltigen Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen ein Acetalradikal bildet), wie z.B. ein Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikal, wie z.B. ein t-Butylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysier-

509837/0999

bares oder tertiäres Alkylradikal, wie es oben für R^ definiert worden ist, oder ein relativ leicht hydrolysierbares Acylradikal, wie z.B. ein 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für ein Acylradikal steht, dieses Radikal unter solchen Bedingungen entfernbar sein

7 muß, bei denen die Amidgruppierung -NR¹-X oder

4
die im Substituenten R anwesende Amidgruppierung

nicht zerstört wird. ,

Alternativ können R^ und R miteinander verbunden sein, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe kann beispiels-

O Q

weise ein Radikal der Formel -CHR- sein, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart, daß es gemeinsam mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und 2 Kohlenstoffatomen des Radikals mit 2 Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinkern bildet.

Ein geeigneter Wert für R , wenn.es für eine Schutzgruppe steht, 1st beispielsweise eine hydrogenolysierbare tertiäre Alkylgruppe, wie sie oben für R^ oder R definiert wurde.

c 5 Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R , R und R' kann beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-HoIz-

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kohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder wäßriges Äthanol. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

c 6 Die Acy!schutzgruppe Fr oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetall· hydroxide, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die verwendeten hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, um eine Hydrolyse der Amidgruppierung -NR-X oder der

Il
im Substituenten R anwesenden Amidgruppierung zu

vermeiden. ■

Die o6 -A lkoxyalky !schutzgruppe R-* oder die Schutzgruppe -R CH-, die durch R⁵ und R gemeinsam gebildet wird, kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wäßrige Salzsäure, entfernt werden. Diese Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 10O⁰C ausgeführt werden.

'S 6 7 Die tertiäre Alkyl schutzgruppe R-% R oder R¹ oder

die Acy!schutzgruppe R^ oder R kann, wenn sie für ein tertiäres AIkoxycarbonylradikal, wie z.B. ein t-Butoxycarbonylradikal, steht, durch Behandlung mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure, unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in ätherischer Lösung, entfernt werden.

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Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R², R⁵, R¹² und R¹^ für ein ec-Arylalkoxyradikal,
beispielsweise ein Benzyloxyradikal, steht, kann
durch Hydrogenolyse in die entsprechende Verbindung überführt werden, worin ein oder mehrere der Sym

bole R², R⁵, R¹² und R¹⁵ stehen.

für ein Hydroxyradikal

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate umfaßt die folgenden Stufen:

Umsetzung einer Verbindung der Formel

-OCH₂.CH -

oder

R-

OC H₂.CHOH.CH₂Cl

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2 "5 4

worin R , Fr und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (beide Verbindungen können durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichlorohydrin erhalten werden), mit einem Amin der Formel

R⁶NH-A-NH-X-Y-R¹

worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht, worauf, wenn R für ein Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.

Optisch aktive Enantioraorphe der Alkanolaminderivate der Erfindung können durch Trennung der entsprechenden racemischen Alkanolaminderivate der Erfindung mittels üblicher Maßnahmen erhalten werden.

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anschließt, worauf dann das optisch aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer Base aus dem Salz in Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-O,O-Di-ptoluoylweinsäure oder (-)-2,5:4,5-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, die nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist.

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mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamine in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann darauf durch Umsetzung mit einer Säure in Üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Wie bereits oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemässen Alkanolaminderivate und die Säureadditionssalze davon eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardie bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität, und durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin induzierten Vasodillatatlon bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird, bestimmt werden. Verbindungen, die diese, kardioselektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren als der ß-Rezeptoren in peripheren Blutgefäßen -und im Bronchialmuskel. Somit kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden, bei der die Verbindung die kardialen inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechinamins, wie z.B. Isoprenalin, blockiert, aber nicht die durch Isoprenalin erzeugte Relaxation des glatten Trachealmuskels oder.die periphere Vasodillatorwirkung von Isoprenalin. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomlmetischen Broncho-

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dillator, wie z.B. Isoprenalln, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwegeerkrankungen verwendet werden, well nämlich die kardioselektive Verbindung die unerwünschten Stimullerungseffekte des Bronchodillators auf das Herz inhibieren, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodillators stören. Ein bevorzugtes Alkanolaminderivat der Erfindung ist als kardioselektives ß-adrenergetisches Blockierungsmittel drei- bis zehnmal wirksamer als Practolol. Bei Dosen eines erfindungsgernäßen Alkanolaminderivats, welche bei Ratten oder Katzen eine ß-adrenergetische Blockierung bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können an Warmblut ler, wie z.B. Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, Emulsion, injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension"oder ein dispergierbares Pulver-, Sprayoder Aerosolpräparat.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die aus den folgenden ausgewählt sind: Sedative, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorproraazin und die Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodillatoren, wie z.B.

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Glycerintrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbid-dinitrat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Kardialmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinldin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonisehen Mitteln, wie z.B. Digitalis-Präparaten; oc-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Phentolamin; und sympathomimetischen Bronchodillatoren, wie z.B. Isoprenalln, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Wenn sie zur Behandlung von Herzkrankheiten,wie z.B. Angina pectoris und Kardlalarrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension oder Angstzuständen beim Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaminderivate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich in 6- bis 8-stÜndigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht.

Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 50 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Alkanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 % und 1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1 % {G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Ein Geraisch aus 2,07 g 2,3-Epoxy-l-(4-acetamidophenoxy)-propan, J>0 ml Wasser, 1,68 g Natriumhydrogencarbonat und 4,0 g ß-Benzamidoäthylamin-hydrochlorid wird eine Stunde auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(4-Acetamidophenoxy)-j5-ß-benzamidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von 154 bis 156⁰C erhalten.

Beisp_iel_2

Ein Gemisch aus 2,65 g 2,3-Epoxy-l-(2-n-butylureido)-phenoxypropan, 50 ml n-Propanol und IJ g ß-Isobutyramidoäthylamin wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-p-(3-n-Butylureido)phenoxy 3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Pp von 166 bis 168°C erhalten.

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende ß-Amidoäthylamin aus Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

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— OC H₂.C HOH.C H₂NHC H₂C H₂NH-X-Y-R"

	-X-Y-	R1	Fp (0C)	Kristalllsa- tlonslösungs- ' mittel
4-Carbamoyl- methyl 2-N-Methy1- carbamoyl- methoxy	-SO2- -CO-	Phenyl Methyl	110-115 127-129	(gereinigt durch Dünn schicht Chro matographie) Äthylacetat/ Äther
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-CO-	Iso- propyl	157-158	Acetonitril
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-CONH-	n-Butyl	131-133	Äthylacetat
2-N-ß-Hydroxy- äthylcarbamoy1- methoxy
-COCH2-	Phenyl	136-138	Isopropanol

Beispiel^

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende ß-Amidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der in Beispiel 3 angegebenen Formel, die in der folgenden Tabelle beschrieben sind, erhalten:

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R*	-X-Y-	R1	PP (0C)	Kristallisa- tIonslösungs mittel
2-N-ß-Hydroxy- äthylcarbamoyl- methoxy	-CO-	Iso- propyl	125-126	Acetonitril
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-CO-	t-Butyl	145-146	Äthanol
2-N-Methy1- carbamoyl- methoxy	-COCH2-	Phenyl	162-164	Methanol/ Acetonitril
4-Acetamido	-COCH2O-	P-A ce ty 1- phenyl	128-130	Äthylacetat
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-CONH-	Allyl	149-150	Acetonitril
2-N-Methy1- carbamoyl- methoxy	-CO-	Cyclo- propyl	151-153	Acetonitril
2-N-Methyl- oarbamoyl- methoxy	-COCH2O-	o-Allyl- oxy- phenyl	122-124	Äthylacetat
2-N-Methylcar- bamoylmeth- oxy	-COCH2O-	o-Allyl- phenyl	110-111	Äthylacetat
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-COCH2-	o-Chloro- phenyl	I69-I7I	Acetonitril
2-N-Methy1- carbamoyl- methoxy	-COCH2-	p-Chloro- phenyl	148-150	Acetonitril
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-COCH2-	o-Nitro- phenyl	L54-I55	Acetonitril
2-N-Methyl- carbamoyl- methoxy	-COCH2O-	o-Cyano- phenyl	134-135	Äthanol
2-N-ß-hydroxy- äthylcarbamoyl- methoxy	-CONH-	Phenyl	L55-156	Äthanol

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R*	-X-Y-	R1	FP (0C)	Kristallisa tionslösungs mittel
2-Carbamoyl	-CONH-	Phenyl	I56-I57	Äthanol
2-Carbamoyl	-CO-	Iso- propyl	140-142	Acetonitril
2-Carbamoyl	-COCH2-	Phenyl	I3I-I33	Äthanol
2-Carbamoyl	-CONH-	Allyl	140-143	Äthanol
2-Carbamoyl	-SO2-	n-Propyl	123-126 Hydro- gen- oxalat	Äthanol
4-N-Methyl- carbamoyl	-CO-	Iso- propyl	161-162	Acetonitril
2-Acetamido- methyl	-COCH2-	Phenyl	I3O-I3I	Acetonitril
2-N-Methyl- carbamoyl-	-COCH2-	p-Benzyl- OXV-	162-164	Acetonitril
methoxy		phenyl

und auch die Verbindungen der folgenden Tabelle erhalten:

R⁴_V \>--OCH₂. CHOH. CH₂NH-CH₂CH₂Nh-CO-YR¹

R^£

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H*	R2	Y	R1	Fp (0C)	Kristalli sationslö sungsmittel
Propionamldo	Äthyl	-NH-	Phenyl	168-170	Methanol/ Acetonitril
Proplonamido	Äthyl	-CH2-	Phenyl	155-157	Acetonitril
Propionaraido	Bromo	-CH2-	Phenyl	169-170	Äthanol
Propionamido	Met hy 1- thio	-CH2-	Phenyl	140-142	Äthanol
N-Hexyl- carbamoyl	Chiorο	-NH-	Phenyl	186-188 Oxalat	Äthanol
Ureidomethyl	Meth- oxy		Iso- propyl	151-152	(gereinigt durch Dünn schicht- Chromato graphie)

Beisgiel 5

Ein Gemisch aus 2,67 g 2,j5-Epoxy-l-o-(ß-hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxypropan, 4o ml n-Propanol und 1,92 g 2-Amino-1-phenylacetamidopropan wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 10 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-o-(ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxy-5-(1-methy1-2-phenylacetamidoäthy1)amino-2-propanol-hemifumarathemihydrat mit einem Pp von I5I bis 155⁰C erhalten.

Beisgiel_6

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß R-(-)-2,5-Epoxy-l-(2-N-methylcarbamoyl-

5 0 9 8 3 7 / 0 9 9 9

methoxyphenoxy)propan (Fp 74 bis 75°C; ^Γ"^Ί c = 2,5 in Methanol; hergestellt aus 2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenol durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 1.6, 168 bis 1β9 beschrieben ist) und ß-Phenylacetamidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird R-(+)-1-(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-3-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von I4o bis 142°C nach Umkristallisation aus Acetonitril D*-]^¹ + (c, 1 % Hydrochlorld in Äthanol) erhalten.

Beispiel^

Ein Gemisch aus 2,5 g 1-(2-carbamoy!phenoxy)-3-chloro-2-propanol, 1,9 g 2-Amino-l-phenylacetamidopropan, 40 ml n-Propanol, 0,84 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit jeweils einem Gemisch aus 25 ml wäßriger 2 η Salzsäure und 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die wäßrigen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, mit wäßriger 11 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne (Merck 7734) chromatographiert, wobei ein Gemisch aus 3 Volumteilen Methanol und 7 Volumteilen Chloroform als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Fraktion, die einen R„-Wert von 0,3 aufweist, wenn sie durch DünnschichtChromatographie auf Silicagelplatten unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems untersucht wird, wird gesammelt und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird als Rückstand

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1-(2-carbamoylphenoxy)-3-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-2-propanol erhalten^ dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende Amidoalkylamin als Ausgangsraateriallen verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₂.CHOH.CH₂NH-A-NHCO-R

-Rl

R4	A	R1	Pp (0C)	Kristalli sationslö sungsmittel
N-Methyl- carbamoyl- methoxy Carbamoyl	-C(CEj)2CH2-	Isopropyl n-Pentyl	(öl) Rp 0,4 130-132 Hydro- gen- oxalat	(gereinigt durch Chro matographie) Acetonitril/ Äthanol

50 9 837/0999

- 41 -

Beisp_iel_8

Ein Gemisch aus 2,92 g 5-Chloro-l-(2-nitro-4-propionamidophenoxy)-2-propanol, 1,1 g ß-lsobutyramidoäthylamin und 6o ml n-Propanol wird 56 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 20 ml wäßrige 2 η Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Äther extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird mit wäßriger 11 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit Jeweils 20 ml Äthy.lacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-2-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von I4o bis 145°C erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 3-Chloro-l-phenoxy-2-propanol und das entsprechende ß-Amidoäthylamin als Ausgangsmateria-' lien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

R²

OCH₂·CHOH·CH₂NH-CH₂CH₂-NHCO-YR¹ 509837/0 999

R4	R2	Y	R1	PP (0C)	Kristalli sationslö sungsmittel
4-Propion- amido	2-Chloro	-	Iso- propyl	167-168	Äthanol
4-Propion- amido	2-Cyolo- hexyl	-CH2-	Phenyl	169-171 Hydro- gen- oxalat	Äthanol
4-Acetamido- methyl	-	-	Iso- propyl	144-145	Acetonitril
4-Acetamidο- methyl	-	-CH2-	Phenyl	142-143	Isopropanol
2-Carbamoy1		-NH-	H	I67-I69 Hydro gen - oxalat	Äthanol

Beispiel_9

Ein Gemisch aus 2,29 g. l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-chloro-2-propanol, 2,19 g N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin, 0,84 g Natriumbicarbonat, 5 ml Wasser und 40 ml Isopropanol wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gerührt, und die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgelöst, 0,7 g eines J50 $igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 210 ml Wasserstoff absorbiert sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

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einmal mit 50 ml Äther und dann viermal mit Jeweils 100 ml Äthylacetat trituriert. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von I4o bis 142⁰C erhalten.

Beisgiel_lO

Eine Lösung von 0,51 g Essigsäureanhydrid In 10 ml Chloroform wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,93 g 1-o-Aminophenoxy-3-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol und 0,51 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform, welche auf Labortemperatur gehalten Wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann aufeinanderfolgend mit 50 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser geschüttelt. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol, das 1 ml wäßrige 11 η Salzsäure enthält, aufgelöst, 200 mg eines 30 #igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden zugegeben, und das Gemisch wird bei.Labortemperatür und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 130 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und 3mal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloröformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat auf-

5 098 3 7/0 99 9

gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 25 ml Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-o-Acetamidophenoxy-J-ß-isobutyramtdoäthylamino-^-propanolhydrogenoxalat mit einem Pp von I99 bis 2QO⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-o-Aminophenoxy-2-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 19,5 g 2,3-Epoxy-l-Q-nltrophenoxypropan, 25,6 g N-Benzyl-ß-isobutyramidoäthylamin-hydrochlorid, 4,0 g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 200 ml n-Propanol wird 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 200 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird aufeinanderfolgend mit 200 ml, 100 ml und 100 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der ölige Rückstand, der aus 1 -o-Nitrophenoxy-jS-CN-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol besteht, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

1 g Raney-Nickel wird zu einer Lösung von 4,15 g der obigen Verbindung in 50 ml Äthanol, die auf Rückfluß erhitzt ist, zugegeben, und eine Lösung von 1,5g Hydrazin-hydrat in 10 ml Äthanol wird während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert, worauf das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus 30 ml eines

2 : 1-Volumengemischs von Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-o-Aminophenoxy-

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2-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol mit einem Fp von 94 bis 96⁰C erhalten.

Beisgiel_ll

Das in Beispiel IO beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 0,36 g Äthylisocyanat an Stelle der 0,51 g Essigsäureanhydrid verwendet werden und daß das Triäthylamin weggelassen wird. Auf diese Weise wird l-o-(2-Äthyiureido)phenoxy-3-ß-lsobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Pp von 162 bis 164°C erhalten.

Belspiel_12

1*265 g Methansulfonylchlorid werden zu einer gerührten Lösung von 5*86 g l-(2-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-ßisobutyramidoäthylamino)-2-propanol in 20 ml Pyridin zugegeben, und das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Labortemperatur gerührt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren entfernt, und der resultierende Gummi wird mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus 20 ml wäßriger η Essigsäure und 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird dreimal mit Jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, mit-wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol aufgelöst, 200 mg 30 #iger Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator werden zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis l4o ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird

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vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 40 ml Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Methansulfonamidophenoxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat mit einem Fp von 169 bis 17I⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beisgiel_13

Ein Gemisch aus 1,5 g l-(2-N-Methylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-(ß-aminoäthylamino)-2-propanol und 1,12 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-äthylester werden 18 Stunden auf 90°C erhitzt. 80 ml Wasser und 20 ml wäßrige 2 η Salzsäure werden dann zugegeben, und das Gemisch wird dreimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-ß-(3,4-Dimethoxyphenylacetamido)äthylamino-l-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Pp von 151 bis 133°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-3-(ß-aminoäthylamino)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus l,2-Epoxy-]S-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol und 60 ml Äthylendlamin wird bei Labortemperatür 18 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

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Der Rückstand wird in I50 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus l-(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-3-ß-aminoäthylamino-2-propanol, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beisgiel_l4

Ein Gemisch aus 1,37 g Salicylamid, 30 ml Isopropanol, 1,6 g Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 3,125 g l-(ß-lsobutyramidoäthylamino)-3-chloro-2-propanol-oxalat wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst, und die Lösung wird auf Silicagelchromatographieplatten (Merck 6OF₂₅^* ² mm dick) chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Toluol/Äthylacetat/ Äthanol/wäßrige Ammoniumhydroxidlösung mit spezifischem Gewicht von 0,88 im Volumenverhältnis βθ : 20 : 35 : als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mit einem Rp-Wert von 0,5 wird entfernt und mit Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Carbamoylphenoxy)-3-(ß-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol mit einem Fp von 139 bis 14O°C erhalten.

Beisgiel_15

Ein Gemisch aus 1,0 g l-Benzylamlno-3-(2-carbamoylphenoxy)-2-propanol (hergestellt durch herkömmliche Maßnahmen aus Salicylamid, Epichlorohydrin und Benzylamin) und 0,33 g i3-(3-Phenylureido)äthylchlorid wird

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5 Minuten auf 17O°C erhitzt und dann abgekühlt und mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gerührt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ein Gemisch aus 0,63 g des Rückstands, der aus l-[N-Benzyl-N-(3-phenylureido)äthylaminq] -3-(2-earbamoylphenoxy)-2-propanol besteht, 30 ml Äthanol, 5 ml Wasser und 0,1g eines 30 #igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 110 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagelchromatographieplatten (Merck 60Fg,-^) chroma togräphiert, wobei ein 1 : 1-Volumengemisch von Methanol und Dioxan als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mit einem FU-Wert von 0,3 wird entfernt und mit Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 100 ml Äther gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-[](3-phenylureido)äthylamino] -2-propanol mit einem Pp von 150 bis 152°C erhalten.

Beispiel_l6

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-ß-(4-Benzyloxyphenyiacetamido)-äthylamino-3-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol (Beispiel 4), 25 ml Äthanol und 0,1g eines 30 ^igen Palladium-aüf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit

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Wasserstoff geschüttelt, bis I30 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird.filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer heißen Lösung von 0,3 g Fumarsäure in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 5 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-ß-(4-Hydroxyphenylacetamido)-äthylamino-3-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol-hemifumarat mit einem Fp von 168 bis 170⁰C erhalten.

Ein Gemisch aus 0,45 g l-(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-3-ß-(2-nitrophenylacetamido)äthylamino-2-propanol (Beispiel 4), 0,05 g eines 30 #igen Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators und 30 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis 86 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-ß-(2-Aminophenylacetamido)äthylamino-1-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Fp von 133 bis 135⁰C erhalten.

.H. FINCKE, DIPL.-ING.H.«OH· WPWNO. S.STAEG6R

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Claims (18)

1. Alkanolamlnderivate der Formel

OCH₂.CHOH.CH₂NH-A-NH-X-Y-R¹

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel

-W

2 "5 12 1"5

steht; R , R , R und R ', welche gleich oder verschieden sein können, Jeweils für ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy-

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oder AraIkoxyradikal mit Jeweils bis zu 12 Kohlenstoff-

12 1*5
atomen stehen; oder R und R ^ gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-l,2-dienylenradikal stehen, derart, daß sie gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5-Oxo-5*6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- oder Naphthylradikal bilden; R für ein Radikal der Formel

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q-

R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q¹-0- oder

R¹⁶-X-NR¹⁵-Q-

steht, worin Q für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; Q für ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R ⁵ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff-

1 (\

atomen steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikai mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfönylradikal (-C0- bzw. -SOg-) steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradlkal (-NH-) oder ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für ein Wasserst off atom steht) für ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

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2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodecamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Arylradikal der Formel

R¹²

R»

steht; R , R , R und R ^, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Formyl-, Acetyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyradikal stehen oder

12 I^
R und R ^ gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-l,3-dienylenradikal, wie in Anspruch 1 definiert, bilden; R die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzt; Q für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, 1-Methyläthylenoder Vinylenradikal steht; Q für ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthyienradikal

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steht; R * für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l-methyläthyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal steht; X für ein Carbonyl- oder SuIfonylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Äthylen-, Oxymethylene, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy-, Imino-, Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal oder (außer wenn R für ein Wasserstoffatom steht) für ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

3· Alkanolaminderlvate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal der Formel

B¹²

12 1"^
steht, worin R und R ^, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal

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oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen

2 "5
stehen; R und R-', welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Nitroradikal oder ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen; R für ein Radikal der Formel

R¹⁶NH-CO-Q-R¹⁶NH-CO-NH-Q-R¹⁶NH-CO-CH₂-O- oder R¹⁶-X-NH-Q-

steht, worin Q für eine direkte Bindung oder für ein Methylenradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradlkal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

4. Alkanolaminderivate nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylenoder 1,1-Dimethyläthylenradikal stehtj R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-,.Cyclopropyl- oder Allylradikal oder ein Phenylradikal der Formel

-FK

R¹²

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12 I^-V
steht, worin R und R "\, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogen-

atom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen;

2
R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nitro-,

Äthyl-, Methoxy- oder Methylthioradlkal steht; R* für ein Wasserstoff atom steht; R für ein Radikal der Formel

R¹⁶NH-CO-Q-R¹⁶NH-CO-NH-Q-R¹⁶NH-CO-CH₂-O- oder R¹⁶-X-NH-Q-

steht, worin Q für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylradikal steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfony!radikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

5. Alkanolaminderiyate nach einem der Ansprüche 1 bis dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, 1-Methyl äthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht; und R für ein Acetamido-, Propionamido-, Methansulfonamido-, Carbamoylmethyl-, 3-Äthylureido-, 3-n-Butylureido-, Acet amidomethyl-, Ureidomethyl-, N-Methylcarbamoylmethoxy-, N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder n-Hexylcarbamoylradikal steht.

6. / Alkanolaminderivate nach Anspruch 5» dadurch gekenn zeichnet, daß sich der Substituent R in der ortho-Stellung des Benzolrings befindet und aus dem N-Methy1-

5 0-9 8-3.7/0 99-9

carbamoylmethoxy-, N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy· oder Carbamoy!radikal besteht.

7. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1 der Formel

OCH₂.CHOH.CHgNH-A-NHCO-YR¹ OCH₂CONHR¹⁶ '

worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Diinethyläthylenradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl- öder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal der Formel

»12

12 ITJ
steht, worin R und R -% welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen; R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

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8. Alkanolaminderivate nach Anspruch 7» dadurch gekenn-

1 6
zeichnet, daß A und R die in Anspruch 7 angegebenen Be-

j
deutungen besitzen; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

9· Alkanolaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Methyl- oder 2-Hydroxyäthylradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

10. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1 der Formel

—OCIi₂. GHOH. CH₂Nh-A-NH-X-Y-R¹

COIJH₂

worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

11. Die Verbindungen

l-o-CN-ß-HydroxyäthylcarbamoylmethoxyJphenoxy-J-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol;

l-o-CN-MethylcarbamoylmethoxyJphenoxy-S-ß-acetamidoäthylamino-2-propanol;

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1-ο-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol; und

1-ο-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-(3-n-buty1-ureido)-äthylamino-2-propanol;

sowie die Säureadditionssalze davon.

12. Die Verbindungen

l_o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-5-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ß-(o-ally1-phenoxy)-acetamidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-Methyloarbamoylmethoxy)phenoxy-5-(1,1-dimethyl-2-isobutyramidoäthyl)amino-2-propanol;

1-o-(N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-ßisobutyramidoäthylamino-2-propanol;

l-o-(N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-(lmethy1-2-phenylacetamidaäthyl)amino-2-propanolj

1 -o-Carbamoylphen oxy -3-ß-O-pheny lure ido) äthy lamlno-2-propanol;

l-o-Carbamoylphenoxy-^-ß-isobutyramidoäthylamino^- propanol;

l-o-Carbamoylphenoxy-3-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol;

l-o-Carbamoylphenoxy-J-ß-benzolsulfonamidoäthylamino^- propanol;

l-o-Carbamoylphenoxy-2-(l-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-2-propanol;

l-(2-Sthyl-4-propionamidophenoxy)-3-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol;

l-(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)-5"ß"(^""P^neny^lureido)" äthylaraino-2-propanol; und

l-o-Methansulfonamidophenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;

sowie die Säureadditionssalze davon.

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13· Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate,
Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate,
ß-Naphthoate, Adipate, Fumarate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder um von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitete Salze handelt.

14. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 1J>, dadurch gekennzeichnet, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden 6 Radikale miteinander verknüpft:

h h

(I) ein Radikal der Formel R-, worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebene Bedeutung besitzt;

(II) ein Arylenoxyradikal der Formel

2 "5

worin R und Br die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen;

(III) ein sauerstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁵
-CH₂.CH.CH₂-

5 0ä.a.3:7/0 9-9..Θ

worin Fr für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(IV) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für ein V/asserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(V) ein Radikal der Formel -A-NR'-, worin A die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebene Bedeutung besitzt und R¹ für ein Waaserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und

(VI) ein Radikal der Formel -X-Y-R¹, worin R¹, X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis IQ angegebenen Bedeutungen besitzen;

worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden;

worauf ein racemisches Alkanolaminderivat gegebenenfalls in seine optisch aktiven Enantiomorphen getrennt werden kann; und

worauf ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden kann.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

/⁰Y

-OCH₂-CIi - CIi'

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oder

R²

\\—OCH₂. CHOH.CH₂Cl

2 "5 4
worin R , R^ und R die in einem der Ansprüche 1 bis angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel R^NH-A-NH-X-Y-R¹, worin A, R¹, X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht, umsetzt, worauf man, wenn R für ein Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt und worauf man ein racemisches Alkanolaminderivat gegebenenfalls trennt oder eine freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditlonssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

17. Zusammensetzungen nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten aufweisen.

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18. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedative, Vasodillatoren, Diuretica, hypotensiven Mitteln, Herzmembranstabilisierungsmitteln, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden, kardiotonischen Mitteln, oc-adrenergetischen Blockierungsmitteln und sympathoraimetischen Bronchodillatoren.

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