DE2229241A1

DE2229241A1 - Alkanolamiderivate

Info

Publication number: DE2229241A1
Application number: DE19722229241
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Macclesfield Cheshire Smith (Grossbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-06-16
Filing date: 1972-06-15
Publication date: 1972-12-21
Also published as: FR2141978B1; FR2141978A1; CH570358A5; GB1393675A

Description

PATE NTANWALTE DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER

Fe r π r υ fr *26 60 60

S MÜNCHEN S₁ Müllerstraße 31

15.JUN11972

Mappe 22920 - Dr. K. Case PH 23992

Imperial Chemical Industries Ltd. London, Großbritannien

Alkanolamindarivate Priorität» 16,6.1971- Großbritannien

Die Erfindung besieht sich auf Alkanolamiaderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierung!aktivität besitsen.

Gemäß der Erfindung werden Alkanolaminderivate der Formel

IrSE* GO.· HH

(I)

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vorgeschlagen, worin H für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, welches am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist oder ein Cycloalkylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, R² für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aikenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Ir für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl», Alkoxyoder.Alkylthioradikal mit 1 bis 6 Kohlenatoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenyloxyrad!kai mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Cyanoradikal steht, mit der Einschränkung, daß wenn'Br für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylradikal steht, R für ein Alkenylradikal steht. Gemäß der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen vorgeschlagen.

Ss ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, weshalb diese Verbindungen, in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften des Baoemats in verecHedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorhanden sein können. Diese Beschreibung bezieht sich auf dl« raotmische Form der Verbindungen der Formel I und auch auf alle optischen Isomere, welche die oben erwähnten brauchbaren Eigenschaften zeigen· Die Raoematβ können durch an eich, bekannte Verfahren getrennt werden. Auch die Bestimmungen der biologischen Eigenschaften der optischen Isomere kann in bekannter Weise erfolgen. ■

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"I

Ein besonders geeigneter Wert für H ist ein Isopropyl-, s-Butyl-5 t-Butyl-, 2-Hydro2y-1,1-dimethylätih.yl- oder Cyclopropylradikul. und sin besonders geeigneter Wert für H ist ein Methyl-* Ifehyl-, n-Propyl-, Isopropyl~» n-Butyl-,, a-He&yl- oder Allylradikal«,

Ein besonders geeigneter Wert für Ir ist beispielsweise ein Wasserst off- _% Chlor*· _t Brom- oder Jodatom oder ein ifetbyl-ϊ Äthyl-_v Propyl-, Ifethoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Methylthio-, Xthylthio-, Allyl-, Methylallyl-, Allyloacy-, O*-]Ftoenyläthyl--, Hydroxy«- oder Cyanoradikal. '

Sin geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditions- BBlIz ist beispielsweise ein Hydrochloride Sulfat oder Phosphat oder ein. Acetat, Citrat oder Oxalat.

Spezielle Alkanolaminderivate der Erfindung sind in den Beispielen angegeben, aber von diesen werden besonders die Verbindungen der Eormel I bevorzugt, worin R für das Isopropyl- oder t-Butylradücal steht und entweder E² für &as Methyl- oder Ithylradikal und B^ für das Allyl· radikal steht oder R² für das Allylrsdikal steht und R^ für das Wasserstoff- oder Chloratom oder das Methylradikal steht.

Die Alkanolaifiinderivate der Erfindung können durch an eich bök&nzite Verfahren sur Herstel3.ung von analogen Verbindungen erzeugt werden» So werden di© folgenden Verfahren zur Her-

...

etellung dor Alkauolaminderivaöe der Formel I, wobei R , R

v:ü.ä Br d:lo oben angegebenen Bedeutungen besitzen, als lierkmale der Erfindtißg vorgeschlagen:

SAD 20985?/1189

(&) Umsetzung oines Epoxide oder Hydrins der Formel

R²ira.co.m ^j/ \y_o.GH₂x (H)

wo X für die Gruppe -OH -CH₂ oder -CHOH.CHgY steht, wobei
Y für ein ersetzbares Radikal steht« wie e.B. ein Halogenatom oder ein Allcansulfonyloxy- oder Arenaulfonyloxyradikal, oder eines Gemische derselben mit einem Amin der Formel
R¹KHg, vorzugsweise durch Erhitzen der Reakfcionsteilnehmer auf 90 bis 110⁰C in einem inerten Lösungsmittel oder in
einem Überschuß des Amins;

(b) Umsetzung eines Phenols der Formel

R²M.CO.NH ^Jf XV-OH (III)

mit einer Verbindung der Formel X.CHg.HHR¹, worin X die oben angegebene Definition besitzt, und zwar vorzugsweise durch Erhitzen der Rsaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder unter Verwendung eines Alkalimetallsalsee der Verbindung dejr Formel III als Realetionsteilnehm^r;

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(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

R²M. CO. HH ~^M Yv O. CH₂ ,CHOH. CH₂NH¹S⁵ (IV)

worin Br für ein bjdrogenolysierbares Radikal steht* wie z.B. für ein Bönzylradikal, mit V/asserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise eines Palladium-auf-HoI zkohle-Katalysatora,. wobei in einem inex^ten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel gearbeitet wird;

(d) für solche Verbindungen der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel -CHH⁶^ steht, wobei R⁶ ein Methylradikal bedeutet und R' ein Methyl-, Äthyl- oder Propylradikal bedeutet« Umsetzung einer Aminoverbindung der Formel

R²HH.00.KH —47 VV_11-, 0.CH₂.CHOH.CH₂.M₂ (V)

mit einer Carbonylverbindung dar Formel R .CO.R^r unter reduzierenden Bedingungen* beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder duroh Verwendung eines Alkalimetallborohydrids. wobei darauf hingewiesen werden sollte, daß die letzteren Bedingungen anzuwenden sind, wenn, es erwünscht ist, eine gegenüber katalytischer Hydrierung empfindliche Gruppe zu schützen%

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(β) ümsetswiig einer Aminoverbi ridimg der Forms! 7 mit einer

1
Verbindung der Formal R Y, -tforin Y di© obig© Definition be sitzt, vorzugsweise durch Erhitzen der Ra akb ions teilnehmer in Gegenwart einer Base, wie z.3» ©ines Alkalimetallcarbonate, in einem inerten Losungsmittel odor einsin Überschuß dsr Ver-

1
bindung dar Formel H Y; oder

(f) Hydrolyaierung eines geschützten Derivabs des gewünschten Alkanolaminderivats der formel

R²M.00.M _^y \y„ 0.CH₂.CE.CH₂.HR¹ (VI)

8 Q worin mindestens eines der Symbole R und R^ für eine hjdrolysierbare Schutagruppe steht, wie z.B. für ©in Acylra-

ß en
dikal oder, für R , ein/Tatrahydropyx'anylather, wobei ge-

8 9 gebenenfalle das andere dar Symbole R und Ir für Wasserstoff steht, odar R und Ir miteinander verbunden sindj socaß ein OxazolidiM- oder Ojtasolidinonring entsteht.

Das Alkanolaminderivat der Formel I kann wie obe». definiert in ein Salz überführt werden, und zwar durch Umsetzung der freien Ba,3e uxitar üblichen Bedingungen alt siner Säure _s die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert*

Die verschiedenen Ausgangamaterlallen die bei den obigen Verfahren verwendet werden* werden durch am sich bekannte Verfahren hergestellt. Diese Verfahr an sind ii. der chemischen Literatur beschrieben und brauchen nicht n&n&v erläutert werden.

BAD OPüGSNAL 209857/1189

Wie bereits angedeutet, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine ß-aare&ergetische Blockierungsaktivität· Diese Aktivität ist in der Tat cardio-eelektiv, da die Verbindungen eine größere Spezifität bei der Blockierung der Cardial-ß-receptoren als bei den ß-Receptoren in den periphären Blutgefäßen und im Bronchialmuskel aeigen. Diese Eigenschaft wird durch die Inhibierung einer durch Isoprenalin induzierten Q?achycardie bei Katzen oder Satten und · auch durch das Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei Katzen oder des Reliefs, das durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospaamus bei Meerschweinchen erzeugt wird« demonstriert. So kann für die vorliegende Verbindung ein® Dosis ausgewählt werden,, bei der die Verbindung die cardialen inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechinamins, wie z.B. Isoprenalin_s blockiert, aber nicht die Relaxation des glatten Tr&chealrauskels, welche durch Isoprenalin oder die periphäre Vasodilatorwirkung von Isopreaalin hervorgerufen tsfird, blockiert. Wegen dieser selektiven Wirkung können die erfin&ungsgemäßön Verbindungen mit Vorteil gemeinsam mit einem sympathomimetischen Bronchodilator bei der Behandlung, von Luftwegerkrankungen, wie z.B. Asthma, verwendet werden,-da. die vorliegenden Verbindungen die unerwünschte Stimulierungswirkung des Bronchodilators auf das Herz weitgehend inhibieren_t ohne daß die erwünschte therapeutische. Wirkung auf die Bronchien behindert wird.

Die erfi»ai3£.gEgemäßen Alkanolaminderivate sind somit wertvolle phsj-mazeutische Mittel _t weshalb als weiteres Merkmal aer Erfindung; pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen werden, die eixi Alkanolaminderiv&t der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz desselben ge¹-msjn.sam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. r-V;,--

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Die Zusammensetzungen können jede übliclie Form aufweisen,,, beispielsv/eiBe die' Form von Tabletten, Kapseln,, oral verabreichbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, injizierbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, dispergierbaren Pulvern oder Spray- oder Aerosolansätzen. Diese können durch übliche Verfahren hergestellt werden.

Die Zusammensetzungen können auch andere Bestandteile mit "bekannter, therapeutischer oder prophylactischer Wirkung enthalten, wie z.B. ein oder mehrere Wirkstoffe, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin oder Benzodiazepin; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitratt Pentaerythrittetranitrat oder Isosorbiddinitrat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensive MIttel, wie z.B. Reserpin, Bethanidin oder Guanethidin; Myocarddepressante, wie z.B. Chinldin; MIttel, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie β.B. Benzhexol; cardlotonische Mittel _t wie a.B. Digitalispräparate; oder sympathomimetische Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin.

Wenn sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z.B. Anginapectoris oder Cardialarrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension beim Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaminderivate der Erfindung an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis von 20 bis £00 mg pro Tag verabreicht, und zwar in Dosierungen in Abständen von 6 bis 8 st. Eine geeignete intravenöse Dosis ist 1 bis 20 mg. Die kräftigeren Verbindungen werden in Dosierungen verabreicht, die näher am unteren Ende dieser Bereiche liegen. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die 10 bis 100 mg, vorzugsweise 10 oder 40 mg, von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intra»

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-Q-

venöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminerivate oder der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben, die 0,05 bis Λ% (G/V), vorzugsweise 0,1% (G/V), von dem aktiven Bestandteil enthalten .

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3»2 g 1-f2-Allyl-4~(3-äthylureido)phenoxy3-2,3-epoxypropan und 25 ml Isopropylamin wird 2 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur !Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 50 ml wässriger 2n Salzsäure und 50 ml Äther geschüttelt. Die saure Phase wird abgetrennt und mit wässriger 11 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-{£-Allyl-4-(3-äthylureido)phenoxy3 -3-iaopropylamino-2-propanol mit ein«m Pp von 116°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(£-Allyl-4-(3-Uthylureido)phenox3rJ-2,3-epoxypropan kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 11g 2-Allyl-4~aminophenol in 75 Acetonitril wird bei 60°0 unter Rühren eine Lösung von 5»35 g Äthylisocyanat in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das

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Gemisch wird iO min auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt ua& filtriert. Der faste Rückstand wird mit Wasser gewaschsn und aus Ithylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-Allyl-4<-(3-äthyluröiiSo)piienol mit einem Fp von 141⁰C erhalten*

Ein Gemisch aus 5*0 g des obigen Stoffs* 2,0 g Natriumhydroxid, 75 ml Wasser und 5,5 ml Epichlorohydrin wird hei Raumtemperatur 5 st lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Bückstand wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wird 1-£2-Allyl-4-(3-äthylureido)phenoxy3~2,_?3-epQ3cypropan mit einem Fp von 120⁰C erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt,

wobei jedoch ein Amin der Formel R NH₂ und ein 1,2-Epoxy-3-aryloxypropan der Formel

R²NH.C0.NH —.(/ VL-CCH₂-OH -

als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Auf diese Weise werden durch ein ähnliches Verfahren die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

209857/1189 BAD ORI(SiNAL

H HH.GO.HH

O. OH₂. OHOH. C

	R²	B?	Fp (°C)	Kristallisations- lösungsmittel
Isopropyl	mthyl	Allyl	120-122	. Ithylacetat
t-Butyl	It	η	134	II
η	Ithyl	η	128	Il
Isopropyl	n-Propyl	η	128-130	Il
it	Äthyl	Methoxy	157-159	Il
Il	Il	Äthoxy	146-147	Athylacetat/ Ieopropanol
W	Allyl	H	144	Ithylacetat/ Äthasol

Die als Ausgangematerialien in diesen Beispielen verwendeten substituierten Ureidophenole können durch ein Verfahren erhalten werden, vie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch daa entsprechende Aminophenol und das entsprechende Alkylisocyanat als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden !Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten (welche alle aus Acetonitril kristallisiert werden):

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HH.CO.HH-

OH

H²	Allyl	Pp (⁰C)
Methyl	Il	158
n-Propyl	Methoxy	118
Äthyl	Äthoxy	128-150
ti	H	156-158
Allyl	150-152

Beispiel 3

Gemisch aus 1,5 δ 1,2-Epoxy-3-f4-Ö-äthylureiao)-2-methoxyphenoxy^propan, 25 ml t-Butylamin und 25 al n-Propanol wird 16 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft_v und der Rückstand wird mit 50 ml 2n Salzsäure und 50 ml Äther geschüttelt. Die saure Phase, wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das Gemisch wird zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rücketand wird einer DickschichtChromatographie

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auf eines? 2 mm dicken Silicagel-Platte unterworfen (Merck, Kieselgel £^254* gipshaltig) welche eine Fläch© von 20 cm χ 40 cm aufweist_t wobei als Eluierl8sungsmlttel ein Gemisch verwendet wird_t das 1 Vol.-Teil wässrige AmmoniumhydroxidlÖsung (S.G* 0,89) und 99 VoX.-Teile Methanol enthält. Das Material mit einem R„-Wert von 0,6 wird von der Platte mit Methanol extrahiert, und die methanolische Lösung wird abgedampft. Der Rückstand besteht aus 1-t-Butylamino-3-j4-(3-äthylureido)-2-methoxyphenox^]|-2-propanol₁ welches die Form eines Öls besitzt.

Beispiel 4 ,

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende Amin und das entsprechende Epoxid als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der in Beispiel 2 angegebenen Formel erhalten, welche in der folgenden Tabelle beschrieben sind:

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~ 14 -

	E²	Allyl	Fp (⁰C)	Kristallisations- lösungsmittel
Isopropyl	n«Butyl	Allyloxy	112	Äthylacstat
Il	Äthyl	Methyltnio	144	lthylacetat/ lthanol
Il	ti	Cyano	158-160	lthylacetat/ Isopropanol
ti	Il	fl^Phenyl- äthyl	138	Aceton
η	ti	Allyl	Oxalat 204-206	Aceton/Waseer
Cyclopropyl	ft		118-120	lthylacetat
2~Hydroxy- 1*1-dimethy] äthyl	ti	H	139-141	ti
t-Butyl	Allyl	Ohloro	68	U
Isopropyl	ti	ti	141-142	It
t-Butyl	It	Methyl	118-120	ti
Isopropyl	It	η	126-129	Äthylacetat/ Isopropanol
t-Butyl	ι;	129-132	Äthylacetat

Die verschiedenen Zwischenproduktphenole * die aus dem entsprechenden Aminophenol und' Iaocyanat hergestellt werden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben (sie wurden, außer wo angegeben, alle aus Acetonitril kristallisiert) j

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	R⁵	Fp Cg)
n~Butyl	Allyl	152-154·
-Äthyl	Allyloxy	124*
π	Methylthio	155-159
Il	Cyano	182-184
ti	OrPhenyl- äthyl	80
Allyl	Chloro	164-165
It	Methyl	153-154

* kristallisiert aus einem Gemisch aus Ithylacetat und Petroläther (Ep 60-80⁰C)

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 135 g 4~(3-Äthylureido)-2-methaxyphenol, O.;8 g Natriumhydroxid, 4- ml Wasser, 1_5:88 g 3~Chloro-1-ieopropylamino-2-propanol-hydrochlorid und 45 ml Äthanol wird unter Rückfluß 18 st erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird mit einem Gemisch aun 25 ml wässriger 2n Salzsäure und 25 ml Äther gerührt. Die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und tait wässriger 11n Katriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat

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BAD OWÖ1NM.

kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-&-(3-Äthylur©ido)-2-methoxyphenoxy]|-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Ip von 137~139°C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 2,5 S 1-£2-Allyl-4-(3-äthylureido)phenoxy3·- 3-chloro-2-propanol, 20 ml Isopropylamin und 20 ml n-Propanol wird 6 st unter Hückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml wässriger 2n Salzsäure und 25 ml Äther gerührt, und.die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Huckstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-{2-Allyl-4-(3-äthylureido)phenoxy^-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 116°0 erhalten.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 2„0 g 3-(N-Isopropylamino)-1-&--(3-äthylureido)~2-methoxyphenox2£|-2-propanol, 0,2 g eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-KatalyBators und 30 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasser« stoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Weise wird 1 -£4— ( 3-Äthylur eido } -2-me thoxyphenox£j -3-is opr opy lamino-2-propanol mit einem Fp von 137 bis 139°0 erhalten.

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-17- 22292U

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(N-Benzyl-li-isopropylamino} -1«- [4— (3-äthylureido ) ~2-methoxyphenoxy3-2-propanol kann wie folgt erhalten werden»

Ein Gemisch aus 2_t3-I£oxy-1-[£~(3-äthylureido)-2-methoxy~ phenox£j propan, 1,49 g N-Benzyl-tf-isopropylamin und 50 ml n-Propanol wird 6 st unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 ml wässriger 2n Essigsäure und 50 ml Äther gerührt. Die saure wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt * getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird 3-(N-Benzyl-N-isopr öpylamino ) -1 - £fl·- ( 5-äthylure ido ) -2-methoxyphenoX3£I~2-propanol als öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 1,5 δ 1-(2-Benzyloxy-4-(3-äthylureido)-phenox^l-3-*isopropylamino-2-propanol, 1,5 β eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und 150 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserst off auf nähme aufhört« Das Gemis'ch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird einer Dickschichtchromatographie auf einer 2 mm dicken Silicagel-Flatte unterworfen (Merck, Kieselgel P^54"* gipshaltig), welche ein© Fläche von 20 cm χ 40 cm aufweist,

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wobei als Eluierlösungsmittel ein Gemisch &\m 1 ToI.-Teil Ammoniumhydroxid (S.G. 0,89) und 99 Vol.-Teilen Methanol verwendet wird. Das Material mit einem R^-Wert von 0,& wird mit Methanol extrahiert, und der Methanolaxtrakt wird sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Weiae wird 1-{V-(3-Äthylureido)· 2-hydroxy-phenoxy^i-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 164 bis 166°0 erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1~f2-Benzyloxy-^'f—(3-äthylureido)phenoxy]i~3"i3opropylamino-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 2,3 ml Äthyliaocyanat in 10 ml Acetonitril wird zu einer gerührten Lösung von 6 g 4-Amino-2-benzyloxy-phenol in 50 ml Acetonitril zugegeben, und das Gemisch wird 10 min auf ßüokfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand (Pp 158 bis 160⁰C nach Kristallisation aus Acetonitril) wird in einer Lösung von 1 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser aufgelöst, 2-0 ml Epichlorohydrin werden zugegeben, und das Gemisch wird 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird in 30 ml Isopropylamin aufgelöst« Das Gern lach, wird 2 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 ml wässriger 2n Salzsäure und 25 ml Äther gerührt. Die wässrige saure Phase wird abgetrennt und mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-J^2-Benzyloxy-4-(3-äthylureido)phenoxyJ-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 140 bis 142°0

erhalten.

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Claims

Patent anspräche

worin R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit 3 bis Kohlenstoffatomen, welches am (^-Kohlenstoffatom verzweigt ist, oder ein Cycloalkylradikal mit bis zu 5 Kohlenetoffatomen stehtt R² für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkeiiylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen _% ein Alkenyl- oder Alkenyl oxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein Aralkylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Cyanoradlkal steht_t mit der Einschränkung, daß, wenn R^ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylradikal steht,

2
R für ein Alkenylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz© derselben.

2. Alkanolaminderivate oder Salze derselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Isopropyl-, s-Butyl-, t«-Butyl-, 2-Hydro3qjr-1₁1-dimethyläidiyl- oder Cyclo-

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propylradikal steht. R für ein Methyl-, Äthyl-_t n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl», n~Hexyl- oder Allylradikal steht, und R* für ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Äthoxy-» Propoxy-, Methylthio-, Äthylthio·»» Allyl-,, Methylallyl-, Allyl oxy-, α-Phenyläthyl-, Hydroxy- oder Cyanoradikal steht

3· Alkanolaminderivate der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Alkylradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, welches am ©»-Kohlenstoffatom verzweigt ist» steht, R für ein. Alkylradikal mit Λ "bis Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und Έτ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cyanoradikal steht, mit der Einschränkung, daß _% wenn r' für ein Wasserstoffatom steht, R für ein Alkenylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben«

4. Alkanolaminderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet » daß R für ein Isopropyl- oder t-Butylradikal

steht, R² für ein Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-oder Allyl-

a "eeseretorfatom oder ein radikal steht und TSr für ein/Methoxy-, Xthoxy-, Methylthio-, Allyl-, Allyloxy- oder Cyanoradikal steht.

5· Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochloride Sulfat _f Phosphat„ Acetat, Citrat oder Oxalat handelt.

6. Alkanolaminderivate der Formel I von Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß R für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht, R² für das Methyl- oder Äthylradikal steht und R^ für das Allylradikal steht.

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7- Alkanolaminderivate der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht,R² für das Allylradikal steht und R⁵ für das Wasserstoffatom steht.

8. Alkanolaminderivate der Formel I von Anspruch'1, dadurch gekennzeichnet, daß R für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht, R² für das Allylradikal steht und. R⁵ für das Chloratom oder das Methylradikal steht.

9·. Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel I oder von Salzen derselben, wiesle in einem der

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Ansprüche 1 bis 8 beansprucht werden, wobei R , R und R . die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Epoxid oder Kydrin der Formel

R²BH. CO. VSLJy ^>\— 0.CH₂X (II)

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worin¹ X für die Gruppe -CH - CH₂ oder -CHOH.CHgY steht, wobei Y für ein ersetzbares Radikal steht, oder ein Gemisch daraus mit einem Amin der Formel R¹HH₂ umsetzt;

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(b; ein Phenol der Formel

1ÖLV/ YV ._,_ OH (III)

oder ein Alkalimetallaalz desselben mit einer Verbindung der Formel X.CH^.ÜHR » worin X die oben, angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;

(c) eine Verbindung der Formel

worin Ir für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungekatalysators umsetzt, wobei in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittelβ oder Lösungsmittels gearbeitet wird;

(d) für solche Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel -OHR⁶R^ steht, wobei R⁶ ein Methylredikal und R? ein Methyl-, Äthyl- oder Propylradikal ist, eine Amino verbindung der Formel

R²MH.C0.NH (/ XX_-1. 0.CH₂.CHOH.OH₂.NH₂ (V)

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mit einer Carbony!verbindung der Formel R .CO».R , unter reduzierenden Bedingungen umsetzt;

(θ) eine Aminoverbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R^Y, worin Y die obige Definition besitzt, umsetzt; oder

(f) ein geschütztes Derivat des gewünschten Alkanolaminderivats der Formel

R²HH. CO.HH —/t ve_O.CH_o.CH.GS_o.HB¹ (VI) Λ / ²| ² {

OR⁸ R⁹

8 Q

worin mindestens eines der Symbole R und R⁷ für eine hydro lysierbare Schutzgruppe steht, hydrolysiert; worauf man gegebenenfalls das Alkanolaminderivat der Formel I durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, unter -üblichen Bedingungen in ein Salz umwandelt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet y daß sie ein Alkanolaminderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz desselben, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht werden, gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

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11. 2i->0&mmensetssuneen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Fono von Tabletten, Kapseln, oral verabreichbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, injizierbar en Lösungen,, Sudpensionen oder Emulsionen«, dispergierbai'Gii Pulvern oder Spray- oder Aerosolansätzen aufweisen« .

12. Zusammensetzungen nach Anspruch 10 oder 11» dadurch gekennzeichnet, daß sie ausätzlich ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die aus Sedativs, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensiven Mitteln, Myocarddepressanten, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, cardio tonische η Mitteln und sympathoiaimeti sehen Bronchodilatoren ausgewählt sind.

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