DE2223184B2 - Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents
Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser VerbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Benzofuranderivate der allgemeinen Formel
worin Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR darstellt, R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)benzofuran.
3, 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran.
4. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)benzofuran.
5. Verfahren zur Herstellung der Benzofuranderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Alkoxybenzofuranderivat der allgemeinen Formel
in der X die Gruppe
-CH CH,
O
oder
— CHCH,CI
OH
bedeutet und
besitzen, mit einem primären Amin der allgemeinen
Formel
H2NR
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach
R1—C
OH
worin Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR darstellt, R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren
zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch venräglichen Säureadditionssalze
besitzen eine überlegene pharmakologische Wirksamkeit zur Behandlung von Kreislaufstörungen und von
Störungen des peripheren Nervensystems. So zeigen sie z. B. eine ausgezeichnete /?-adrenergische Blockerwirkung sowie lokalanästhetische Wirkung und sind
andererseits sehr wenig toxisch. Daher sind sie brauchbar als Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeu
gung und Behandlung von Herzkrankheiten, wie
Herzarrthythmie und Angina Pectoris, und von zu hohem Blutdruck.
Es sind bereits verschiedene Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Kreislaufstörungen bekannt
So werden in der DE-OS 15 43 653 und in der FR-PS
4161 M Benzofuranderivate mit /3-adrenergischer
Blockerwirkung beschrieben.
Ferner ist Propranolol ein wohlbekannter, weitverbreiteter 0-adrenergischer Blocker.
4> Diese bekannten Verbindungen besitzen jedoch
teilweise eine relativ hohe Toxizität, oder aber ihre
unerwünschte Nebenwirkungen auf.
><> besseren Arzneimitteln auf diesem Gebiet.
In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen, die auf diesem Gebiet wirksam sind,
geprüft.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen kamen zum Einsatz:
2-Acetyl-7-(2-hydiOxy-.Visopropyliiminopropoxy)benzofur;inhydrochlorid
CH1CO--
OCH2CHCH2NHCH(CHj)2 · HCI
OH
3 4
2. 2-Acetyl-7-{2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid
'Χ
OCH1CHCH2NHC(Ch3K · HCl
OH
3. 2-AcetyI-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuranhydrochIorid
OCH2CHCH2NHC(CH,)3 · HCl
OH
Π Γι 1 CH3CO-
4. 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-isopr.opyIaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid
OCH2CHCH,NHCH(CH3)2 · HCI
OH 6. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylai(ninopropoxy)benzofuranhydrochlorid
OCH2CHCh2NHCHCH2CH, · HCI
OH CH3
10. 2-(l-lsopropylamino)äthyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofurar·
ir-^
2(CH.,)CH -Ν-=ς-Λ
CH< OCH2CHCH2NHCH(CH,)2
OH
11. 2-(l-lsopropylamino)äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopro))oxy)bcnzoruran
OCH2CHCH2NHCH(CH.,)2
. /\ OH
,(CH3)CH-N = C-(ΟΑ
,(CH3)CH-N = C-(ΟΑ
CHj
Die Numerierung der Verbindungen entspricht den Nummern der Beispiele in der Beschreibung.
So wurden zunächst die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate hinsichtlich ihres Isoprenalin-Antagonismus
im Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen,
Pulszahl und diastolischen Blutdruck in anästhesierten Hunden im Vergleich zu Propranolol nach dem in
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 176, Nr. 2, Seiten 339 bis 349, (971,
beschriebenen Verfahren untersucht.
Es wurden männliche und weibliche Hunde mit einem Gewicht zwischen 9 und 20 kg eingesetzt. Die Dosen
von Isoproterenol und den zu untersuchenden Verbindüngen betrugen 0,3 μg/kg bzw. 0,01 bis 100 μg/kg. Die
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Herzmuskel-Zusammen-
ziehungsvermögen1)
Pulszahl')
6
Propranolol
15,9
2,7
38,0
10,3
1,9
1,6
15,9
1
0,04
3,7
0,05
0,3
0,02
0,02
0,7
Diastolischer Blutdruck')
3,1
0,9 83,3 20,3
0,3 150
0,2
1) Index-Werte, wenn der Wert von Propranolol 1 ist.
Tabelle II
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate wurden ferner hinsichtlich ihres Isoprenalin-Antagonismus im
Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen und Pulszahl in isolierten Meerschweinchen-Vorkammern im Vergleich zu Propranolol nach dem in The
' Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 168, Nr. 1, Seiten 116 bis 126 (196P)
beschriebenen Verfahren untersucht
Eine isolierte Meerschweinchen-Vorkammer wurde in einer Kammer befestigt, die eine Ringer-Locke-Lösung von 37° C enthielt und durch die ein Gemisch aus
95% O2 und 5% CO2 kontinuierlich durchgeleitet wurde.
Es wurde 1 χ 10~8g/ml Isoprenalin eingesetzt Es
wurde die 50%ige Hemmung der Isoproterenol-Reaktionen untersucht Die Ergebnisse sind in Tabelle II
zusammengestellt
ED50
(g/m!)
relativ
10
2
11
Propranolol
4,2X10""
2,2 X10"s
2,0X10"
l,6X10"8
5,5X10"9
3,6X10"8
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Benzofuranderivate bei intravenöser Injektion wurde an
Mäusen getestet Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt
Tabelle III | LD50 |
Verbindungen | (mg/kg) |
65-70 | |
10 | 3^-40 |
3 | 100-105 |
1 | 45-55 |
2 | 50-55 |
4 | 45-50 |
11 | 75-80 |
6 | 25-30 |
Propranolol | |
Ferner wurüe mit folgenden bekannten Verbindungen bezüglich Isoprenalin-Antagonismus anhand der
Blutdrucksenkung verglichen:
A. 2-(I - Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)bcnzofuranhydrochlöfid
(Verbindung aus BE-PS 6 63 926)
(Verbindung aus BE-PS 6 63 926)
CHCH2NHCH(CHo2 · HCI
(Hl
Il IL
Herzmuskel-Zusammenzie'· | v.ngs- |
vermögen | |
ED51, | relativ |
(g/ml) | |
3,7XIO"" | 6,5 |
2,6X10"8 | 0,9 |
1,7XlO"8 | 1,4 |
1,3 XlO"8 | 1,« |
1,9XlO"8 | 1,3 |
2,4XlO"8 | 1,0 |
B. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-7-äth>lbenzofuranhydrochlorid
(Verbindung'aus DE-OS 15 43 653)
(Verbindung'aus DE-OS 15 43 653)
1-CHCH2NHCH(CHj)2
C2H5
4> C. 2 - Methyl-4-(2 - hydroxy-3 - isopropylaminopropoxy)
- bcnzofuranhydroehloriu [I - isopropvlamino
- 3 - ( 2- mclhylbcnzofuranne-4 - yloxv)propane-2-ol
chlorhydrat]
(Verbindung aus FR-PS 4 161 M)
(Verbindung aus FR-PS 4 161 M)
OCH2CHCh2NHCH(CH,), · HCI
CH,-
OH
I). 7-(2- Hydroxy -3-isopropylaminopropoxy (benzofuranhydrochlorid[l
- isopropylamino - 3 - (benzofuranne-7-yloxy)propanc-2-ol chlorohydrat]
bo (Verbindung as FR-PS 4 161 M)
bo (Verbindung as FR-PS 4 161 M)
OCF,,CHCH2NHCH(CH.,)2 · HCI
I·!. 2..1 - Dimethyl-4-(2-h\ilro\>
-3-isoprop>laminopropow
)heii/ofuranhvilrochlorid [ dimethyl-2.3-bcn-/ofunlow
-4-)-1 -h.ulmw -2-is(ipr(ip\liimino-3-propanc
chlorohvilrate]
(Verbindung aus C'himic I licrapcutiquc. HiI. 5. Nr. 4.
S. 285 bis 2X9 (1970))
OCH, CIICII,NIICH(CH,)' lld
OH
CII1
1C
Ventilanordnung
Man verwendete 5 oder 6 Wistar-Rattenmännchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g je Versuchsabschnitt.
Die Ratten wurden mit Urethan (1 g/kg) intraperitoneal
anästhesiert und auf einem Tisch mit ihren Rücken zum Tisch befestigt. Eine Kanüle aus Polyethylen wurde
in die linke Karotidarterie der Ratten eingeführt und der Blutdruck der Ratten auf einem Polygraphen durch
einen Umwandler aufgenommen.
Die zu testenden Verbindungen und Isoproterenol wurden intravenös in Form ihrer physiologischen
Kochsalzlösungen durch einen Katheter verabreicht, der in die Jugularvene eingeführt wurde.
Isoproterenol wurde in einer Dosis von 1 μg/kg
verabreicht und die durch Isoprenalin verursachte Blutdrucksenkung als Standardwert genommen. Dann
wurde die zu testende Verbindung in einer Dosis von 0,1, 1, IO oder 100μg/kg verabreicht, und nach einem
Intervall von 2 Minuten wurde Isoprenalin wiederum in einer Dosis von 1 μg/kg verabreicht. Die durch die
zweite Isoprenalinverabreichung verursachte Blutdrucksenkung wurde bestimmt. Eine 5O°/oige Inhibierung
(ID50) der Isoproterenolwirkung, d. h. der Isoprenalin-Antagonismus,
wurde aus der Standard-Blutdrucksenkung und der durch die zweite Isoprenalinverabreichung
gemäß der Ligit-Methode verursachten Senkung berechnet. Außerdem wurde die Potenz der
Verbindung im Hinblick auf Isoprenalin-Antagonismus aus der ID50 berechnet, unter Zugrundelegung einer
Potenz von 1 für Propranolol.
Versuchsergebnis
Die ID50 und die Potenz jeder der getesteten Verbindungen werden in nachstehender Tabelle IV
gezeigt.
Tabelle IV | ID50 | Potenz | LD.,, | |
Il | Verbindung | (;ig/kg) | (mg/kgl | |
0.59 | 12.3 | |||
I | 0,82 | 8,9 | ||
t | 2 | 2,21 | siehe | |
3' | 5.27 | 1,4 | Tabelle III | |
4 | 1 TO | Λ 1 "T, I |
||
f.. | 2,02 | 3,6 | ||
1I t | IO | 2,57 | 2.8 | |
11 | (Anm.) | (Anm.) | i.p. 75 | |
Λ | 6,78 | 1,1 | i.p. 100 | |
,-, | B | 2,78 | 2.6 | - |
C | 8.58 | 0.85 | - | |
D | 4,40 | 1,7 | i.p. 90 | |
E | 7,30 | 1,0 | siehe Tab. Ill | |
IH | Propranonol | |||
Anmerkung: ID*n beträgt mehr als 288-xg/kg. und die Potenz
beträgt weniger als 2.5 X 10 .
Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 4 besitzt eine geringere Toxizität als Vergleichsverbindung E. Dies
wird durch nachfolgenden Test und die Ausführungen auf Seite 288, linke Spalte, Zeilen 11 bis 15, von Chim.
Therapeutica, Bd. 5 (1970) bewiesen.
Akute Toxizitäten der Verbindung Nr. 4 und Propranolol wurden bei der Maus intravenös, intraperitoneal
und peroral bestimmt. Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle V wiedergegeben. Außerdem
werden in dieser Tabelle die i. p. LD»-Werte von Propranolol und Verbindung E, die in vorstehender
Druckschrift beschrieben werden, angegeben.
Tabelle V | LD50 (mg/kg) | Verbindung E (Vergleich) |
Propranolol (Vergleich) |
Erfindungsgemäße Verbindung 4 |
_ | 37 bis 38 | |
55 bis 61 | 29 bis 45 | ||
männlich | 58 bis 69 | 90*) | 100*) |
1 v. weiblich |
184 bis 206 139 bis 212 |
420 bis 551 | |
männlich ι ρ weiblich |
1530 bis 1690 | 320 bis 471 | |
männlich | 1460 bis 1610 | ||
' weiblich | genannter Druckschrift. | ||
*) Daten aus vorstehend | |||
Wie aus Tabelle V klar ersichtlich ist, beträgt die Toxizität i. p. von Verbindung 4 nur etwa die Hälfte von
derjenigen der Verbindung E und Propranolol.
Somit ergibt sich für Verbindung 4 trotz, einer etwas ungünstigeren ID50 bezüglich der j?-adrenergischen
Blockerwirkung, verliehen mit Verbindung E, ein günstigerer Index.
Zurr; Nachweis darüber, daß Verbindung 4 zusätzlich
zu ihrer /?-adrenergischen Blockerwirkung auch eine ausgezeichnete lokalanästhetische Wirksamkeit besitzt,
wurden nachstehende Versuche durchgefüh: t.
10 Meerschweinchenmännchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g wurden in einem Teil dieses Testes
verwendet. In diesem Test wurde bestätigt, daß die Cornea beider Augen der verwendeten Meerschweinchen
Reflexe zeigten, wenn sie mit einem stimulierenden Haar berührt wurden (das Schwanzhaar eines Pferdes,
Stimulicrungsdruck: 1000 mg). Verbindung 4 wurde in Forme einer 0,1 und einer !,Ogcv. %igcn normalen
Kochsalzlösung verwendet. 0,1 ml der Lösung wurden in das rechte Auge des Meerschweinchens eingeträufelt,
und als Kontrolle wurden 0,1 ml einer normalen Kochsalzlösung, die keinen Wirkstoff enthielt, in das
linke Auge eingeträufelt. Die Cornea wurde mit dem stimulierenden Haar berührt, um die Nicht-Reflexzeit zu
ermitteln. Mit Procainhydrochlorid, einem weit verbreiteten Lokalanästhetikum, wurde der gleiche Test
durchgeführt, lediglich mit dem Unterschied, daß 0,5 und 1.0 Gew.-°/o normale Salzlösungen verwendet wurden.
Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle VI wiedergegeben.
Verbindung
Konzentration
(Gew.-%)
(Gew.-%)
4 (erfindungsgemäß) 0,1
1.0
1.0
Procainhydrochlorid 0,5
1,0
1,0
Nicht-Reflexzeil (Min. + S.li.)
21,8 + 4,49
29.6 + 0.25
29.6 + 0.25
8,8 + 1,32
13,6 + 2,37
13,6 + 2,37
Wie aus vorstehender Tabelle VI ersichtlich ist, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung 4 eine höhere
lokalanästhetische Wirksamkeit als Procainhydrochlorid.
Zu den Vergleichsverbindungen sei ferner noch auf folgendes hingewiesen: J. R. Kilborn und P. Turner, Br. J.
elin. Pharmac, 1, 143 bis 149 (1974) beschreibt, daß
2-( 1 -Hydroxy^-isopropylaminoäthyl^-äthylbenzofuranhydrochlorid
(Ro 3-4787), das identisch ist mit der Vergleichsverbindung B aus der DE-OS 15 43 653,
genauso wirksam ist wie Propranolol bezüglich der Verringerung der Pulszahl bei körperlicher Bewegung
bei normalen Versuchspersonen (vgL Seite 143, Zeilen 5 und 6).
W. Haefeiy, A. Hürlimann und H. Thoenen, Angiologica
4, 203 bis 215 (1967) beschreibt, daß 2-(l-Hydroxy-2-isopropyIaminoäthy])-6,7-dimethyIbenzofuranhydrochlorid
(Ro 3-3528), das identisch ist mit der Verbindung des Beispiels 8 der DE-OS 1543 653,
eine Intensität der 0-adrenergischen Inhibiening aufweist,
die in der gleichen Größenordnung liegt wie diejenige von Propranolol in vivo (vgl. Seite 214, Zeilen
25 bis 24 von unten).
R. C Hill und P. Turner, Br. J. Pharmac. Chemother,
32, 663 bis 670 (1968) beschreibt, daß die vorstehend beschriebene Verbindung Ro 3-3528 Vio bis Vis der
Aktivität von Propranolol bei der Inhibierung von isoprenalin-induzierter Tachycardie aufweist und daß
kein wesentlicher Unterschied zwischen der Wirkung von Ro 3-3528 (100 mg) und Propranolol (40 ml) bei der
Inhibierung von durch körperliche Bewegung induzierter Tachycardie besteht (vgl. Seite 669, Zeilen 9 bis 5 von
unten). E. M. Phillips und D. Hicks, Europ. J·, elin.
Pharmacol., 5, 158 bis 165 (1973) beschreibt, daß das Dosierungsverhältnis von Propranolol zu Ro 3-3528
von 1 :3,5 bis 6 oral und 1 :5 bis 6 intravenös bei der
Inhibierung von Tachycardie bei körperlicher Bewegung beträgt (vgl. Seite 158, rechte Spalte, Zeilen 5 bis
Geeignete Beispiele für die Gruppe -COR1 sind eine
Alkanoylgruppe, deren Alkylteil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
5CiTi kann, Z. G. ciilc mciiiyl-, Aiiiyi-, Frupyi-,
Isopropyl-, Butyi-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, deren
Alkoxyteil eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. eine Methoxy-,
Äthoxy- oder Propoxygruppe. Beispiele für R sind die Isopropyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre
Butylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt,
daß man in an sich bekannter Weise ein Alkoxybenzofuranderivat der allgemeinen Formel
R1 C
wobei X die (iruppc
(KII2X
CH CH,
O
O
CHClNCI
i
OH
OH
darstellt und
Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H2NR, in
der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, in
einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die
Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich etwa 60 bis 1100C, und die Umsetzungsdauer beträgt etwa 10
Minuten bis einige Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten bis etwa 10 Stunden. Wird als Ausgangsmaterial
eine Verbindung verwendet, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt und soll unter strengen
Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, so wird die Umsetzung relativ lange, z. B. 10 bis 15 Stunden, unter
einem Druck von beispielsweise 2 bis 50 at vorzugsweise 3 bis 10 at durchgeführt; eine Gruppe -COR1 wird
auch mit dem primären Amin zu einer Gruppe
R1
C NR
umgesetzt. Während die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzungsdauer
länger ist, so wird sie doch vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Wenn in dem Ausgangsmaterial X die
Gruppe
CH CII,
darstellt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart einer Mine alsäure, z. B. Salzsäure, durchgeführt.
Das einzusetzende primäre Amin kann theoretisch in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol des zu
-, verwendenden Alkoxybenzofuranderivates angewandt werden, wenn ein Benzofuranderivat hergestellt werden
soll, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet, oder es kann in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol des
Alkoxybenzofuranderivats verwendet werden, wenn ein
κι Benzofuranderivat hergestellt werden soll, worin Y die Gruppe -NR darstellt. Vorzugsweise verwendet man
jedoch das primäre Amin, das sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel wirkt, im Überschuß.
Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Alkoxy- -, benzofuranderivat kann durch Umsetzung eines entsprechenden
Hydroxybenzofurans mit Epichlorhydrin nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt
werden:
R1 (
Oll j CICfU1H
worin Y, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer, gegebenenfalls
unter Druck, vorzugsweise in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins oder eines mineralsauren
Salzes dieser Amine als Katalysator, erhitzt. Beispiele für diese Katalysatoren sind Dimethylamin,
Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin. Die Umsetzungstemperatur beträgt 50 bis
1200C, vorzugsweise 100 bis 11O0C, und die Reaktionsdauer beträgt einige Minuten bis mehrere Stunden,
vorzugsweise 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; es kann aber
auch, falls erforderlich, ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol oder N,N-Dimethy!formamid, eingesetzt
werden. Bei der vorstehenden Umsetzung wird hauptsächlich ein (23-Epoxypropoxy)-benzofuranderivat,
worin X die Gruppe
CH
CH,
darstellt, im Gemisch mit einer geringen Menge eines
(2- Hydroxy-3-chlor)-propoxybenzofuranderivats, worin X die Gruppe
CHCH1Cl
OH
darstellt, erhalten. Dieses Gemisch kann zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Falls erwünscht, kann das (23-Epoxypropoxy)-benzofuranderivat
leicht in das (2-Hydroxy-3-chlor)-propoxybenzofuranderivat umgewandelt werden, indem w>
man es in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, mit Chlorwasserstoffsäure behandelt
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate können ferner auch nach den folgenden üblichen Arbeitsweisen
hergestellt werden: o5
(1) Ein entsprechendes 2-Alkanoyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropcxy)-benzofuran
wird bei etwa 60 bis Y
R1 C
I OC-HjX
etwa 100°C einige Stunden bis mehrmals 10 Stunden lang in einem entsprechenden Lösungsmittel,
z. B. Methanol oder Äthanol, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid umgesetzt.
(2) Ein entsprechendes 2-Alkanoyl-7-hydroxybenzofuran oder eines seiner Alkalisalze wird einige
Stunden bis mehrmals 10 Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 100°C, gegebenenfalls unter Druck, mit
einem entsprechenden l-Alkylamino-3-chlor-2-propanol umgesetzt.
(3) Ein entsprechendes 3-Alkyl-5-(2-alkanoyl-7-benzofuranoxymethyl)-oxazolidin
wird mehrmals 10 Minuten bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 1500C mit einer Säure, z. B. Salzsäure, oder
einem Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid, behandelt.
(4) Ein entsprechendes 2-Alkanoyl-7-[2-hydroxy-3-(N-acyl-N-alkyl)-aminopropoxy]-benzofuran
wird einige bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 800C mit einer Säure, z.B. Salzsäure,
behandelt.
(5) Ein entsprechendes 2-(l-ÄthyIendioxy)-äthyl-7-(2-oxo-3-alkylaminopropoxy)-benzofuran
wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder mittels Wasserstoff
und Palladium oder Platin als Katalysator mehrmals 10 Minuten bis wenige Stunden bei
Raumtemperatur reduziert, worauf das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert
wird.
(6) Ein entsprechendes 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-[2-
hydroxy-3-(N-benzyI-N-alkyl)-aminopropoxy]-benzofuran wird mittels Wasserstoff und einem
Palladiumkatalysator bei Raumtemperatur reduziert, und dann wird das erhaltene Produkt mit
einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert
(7) Ein entsprechendes 2-(l-ÄthyIendioxy)-äthyI-7-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-benzofuran,
2-(l -Äthyl-
lendioxy)-äthyl-7-(2-oxo-3-hydroxy-iminopropoxv)-benzofuran
oder 2-(l-Äthylendiepoxy)-äthyl- 1 -(i-cyano-2-hydroxyäthoxy)-benzofuran wird bei
niedriger Temperatur oder bei Raumtemperatur unter Reduktionsbedingungen, z. B. in Gegenwart
eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhv-
drid oder Natriumborhydrid, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, ζ. Β.
Palladium oder Platin, mit einem entsprechenden Keton, z. B. mit Aceton, umgesetzt, und anschließend
wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert.
(8) Ein entsprechendes 2-(1-Äthylendioxy)-äthyl-7-(2,3-dioxopropoxy)-benzofuran
wird bei niedriger Temperatur unter den bei (7) aufgezählten Reduktionsbedingungen mit einem entsprechenden
primären Amin umgesetzt, und dann wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure,
hydrolysiert.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Benzofuranderivate erhält
man nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandlung der betreffenden freien Base mit einer Säure, gegebenenfalls
in einem organischen Lösungsmittel, wie .Methanol oder Äthanol. Als Säure eignet sich zum
Beispiel eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder auch eine
organische Säure, wie Oxalsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Tannin.
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate können in der racemischen, in der Dextro- oder in der Laevo-Form
vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzc können
an Menschen und Tiere in üblichen Anwendungsformen parenteral oder oral verabreicht werden. Die
orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder in flüssiger Form, z. B. als
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Sirups, ist besonders vorteilhaft. Die Anwendungsformen enthalten
die üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe.
6 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit
10 ml Isopropylamin versetzt. Nachdem das Produkt 40
Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft. Der
erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan/Aceton (2:1) umkristallisiert, wobei 6 g 2-AcetyI-7-(2-hydroxy-3-isopropy!amino-propoxy)-benzofuran
vom F. 115° C erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in 10 ml 3-n Salzsäure gelöst und das Gemisch mit 50 ml Äthanol versetzt.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene
Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid vom F. 1630C erhalten wurde.
Gewichtsanalyse in % für C16H21O4N - HCl:
Berechnet: C 58,62, H 6,76, N 4,27%,
gefunden: C 5832, H 6,92, N 4,07%.
Berechnet: C 58,62, H 6,76, N 4,27%,
gefunden: C 5832, H 6,92, N 4,07%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran
ist wie folgt hergestellt worden: 8,8 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran wurden
mit 80 ml Epichlorhydrin und 0,2 g Piperidinhydrochlorid
versetzt Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 105° C erhitzt Dann wurde der Überschuß von
Epichlorhydrin verdampft und das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei 93 g
2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran vom Kp^7
175 bis 176° C erhalten wurden.
6 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran (Kp.0.7
175 bis 176°C) wurden in 50 ml Äthanol gelöst und mit
■-, 10 ml tert.-Butylamin versetzt. Nachdem das Gemisch
40 Minuten unter Rückfluß erhitzt wuHe, wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand
wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 6,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran
vom F. 12O0C erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlo.-id
überführt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt vonl78°C.
'"' Gewichtsanalyse in % für Ci7H21O4N · HCI
Berechnet: C 59,73, H 7.08, N 4,10%,
gefunden: C 59,86, H 6,90, N 3,95%.
Berechnet: C 59,73, H 7.08, N 4,10%,
gefunden: C 59,86, H 6,90, N 3,95%.
1,2 g 2-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 12 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml tert.-Butylamin
versetzt. Das Gemisch wurde I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionige-
j-, misch abgedampft, wobei als Rückstand 1,5 g rohes
2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde wie
im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhielt 1,3 g des Hydrochlorids vom F.
jo 2320C.
Gewichtsanalyse in % für CwH23O4N ■ HCI:
Berechnet: C 59,73, H 7,08, N 4,10%,
gefunden: C 59,68, H 7,16, N 4,20%.
Berechnet: C 59,73, H 7,08, N 4,10%,
gefunden: C 59,68, H 7,16, N 4,20%.
r. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran
ist wie folgt hergestellt worden: 3 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran wurden mit
30 ml Epichlorhydrin und 150 mg Piperidinhydrochlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 1050C erhitzt.
Dann wurde überschüssiges Epichlorhydrin abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther-Äthanol (1:5) umkristallisiert, wobei 3 g 2-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran
mit einem F. von 1030C erhalten wurden.
Beis piel 4
0,5 g 2-Carbäthoxy-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 5 ml Äthanol gelöst und das Gemisch mit
20 ml Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wurde eine
W Stunde unter Rückfluß erhitzt, und anschließend wurde
das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft, wobei 0,5 g rohes 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran
erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde aus Cyclohexan-Aceton (3:1)
umkristallisiert, wobei die gereinigte Verbindung vom F. 109° C erhalten wurde.
Die erhaltene Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt Man
erhielt 0,4 g Hydrochlorid vom F. 133° C.
Gewichtsanalyse in % für C17H23O5N · HCl:
Berechnet: C 57,06, H 6,76, N 3,92%,
gefunden: C 57,23, H 6,85, N 3,80%.
Berechnet: C 57,06, H 6,76, N 3,92%,
gefunden: C 57,23, H 6,85, N 3,80%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Carbäthoxy-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran
ist wie folgt hergestellt worden: 1,2 g 2-Carbäthoxy-7-hydroxy-benzofuran
wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 120 ml Piperidinhydrochlorid versetzt Das Gemisch wurde 2
Stunden bei 1100C erhitzt Dann wurde überschüssiges
Epichlorhydrin abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei 1,2 g 2-Carbäthoxy-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran vom Kp.0,7 175 bis 178° C erhalten
wurden.
23 g 2-Acetyl-5-{2^-epoxypropoxy)-benzofuran wurden mit 20 ml Äthanol und 5 ml Isopropylamin versetzt.
Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann überschüssiges Isopropylamin und Äthanol
abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml verdünnter Salzsäure und weiterem Äthanol versetzt
Das Gemisch wurde dann unter einem Druck von 30 mm Hg destilliert Der Rückstand wurde aus
Äthylacetat-Äthanol (2:1) umkristallisiert, wobei 2,5 g
2-Acetyl-5-i2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuranhydrochlorid vom F. 175° C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für C16H2IO4N · HCl:
Berechnet: C 58,62, H 6,76, N 4,27%,
gefunden: C 58,41, H 6,95, N 4,03%.
0,7 g 2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 1 g sek.-Butylamin
versetzt Nach 30minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft
Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Acetcn (2:1) umkristallisiert, wobei 0,8 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran vom F.
820C erhalten wurden. Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid überführt.
Das Hydrochlorid besaß einen F. von 156 bis 157° C.
Gewichtsanalyse in % KJrCi7H2JO4N:
Berechnet: C 66,86, H 7,59, N 4,59%,
gefunden: C 66,74, H 7,62, N 4,47%.
2,2 g 2-Acetyl-3-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 4 g tert-Butylamin
versetzt. Nach 30minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Der erhaltene Rückstand
wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2 g 2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3-tert.-butyIaminopropoxy)benzofuran vom F. 106,50C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für Ci7H2JO4N:
Berechnet: C 66,86, H 7,59, N 4,59%,
gefunden: C 66,93, H 7,82, N 4,44%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-3-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt
worden: 10 g 2-Acetyl-3-hydroxybenzofuran wurden mit 50 ml Epichlorhydrin und 50 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, und überschüssiges Epichlorhydrin wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus
Äthanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 2-Acetyl-3-(2,3-epoxypropoxyj-benzofuran vom F. 105,50C erhalten
wurden.
0,5 g 2-Acetyl-6-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1 g tert.-Butylamin
versetzt. Nach 30minUtigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Ace
ton (2 :1) umkristallisiert, wobei 0,45 g 2-AcetyI-6-(2-hy
droxy-3-tert-bi«tylaminopropoxy)-benzofuran vom F
118° C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für Ci7H23O4N:
Berechnet: C 66,86, H 739, N 4,59%,
gefunden: C 66,65, H 7,71, N 4,63%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-6
(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestell
worden:
1,8 g 2-Acetyl-6-hydroxybenzofuran wurden mi 20 ml Epichlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochloric
versetzt Nach 4stündigem Erhitzen des Gemische! unter Rückfluß wurde das überschüssige Epichlorhydrir
abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde au« Äther-Petroläther (1:1) umkristallisiert, wobei 1,2 j
2-Acetyl-6-(2^-epoxypropoxy)-benzofuran vom F. 91° C
erhalten wurden.
Beispie! 9
1 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurde in 24 ml Isopropylamin gelöst Das Gemisch
wurde 12 Stunden bei 1000C in einem verschlossener
Rohr erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann mil 50 ml Äther extrahiert die Ätherschicht mit verdünntei
wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschließend das Lösungsmittel unter einem Druck von
30 mm Hg abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert wobei 1 g 2-(l-Isopro-
pyIimino)-äthyI-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran vom F. 1030C erhalten wurde.
Gewichtsanalyse in % für Ci9H28O3N2:
Berechnet: C 68,64, H 8,49, N 8,43%, gefunden: C 68,40, H 8,22, N 8,42%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-AcetyI-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt
hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,1 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran, 8 ml Epichiorhydrin und 12,5 mg
Piperidinhydrochlorid wurde 3 Stunden bei 1050C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem
Druck von 30 mm Hg konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter
Salzsäure gewaschen, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.
1,4 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlörpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml Isopropylamin gelöst. Die Lösung
wurde 14 Stunden bei 1050C in einem geschlossenen Rohr erhitzt, und anschließend wurde überschüssiges
Isopropylamin abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, dasjenige Material, das sich vom
Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus
Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,3 g 2-(l-Isopropylimino)-äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-
benzofuran vom F. 1200C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in °/o IUrCi9H28OjN2:
Berechnet: C 68,64, H 8,49, N 8,43%, gefunden: C 68,90, H 8,26, N 8,40%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt
hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg
909 533/140
Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt Nach Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Das erhaltene
Gemisch wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Chloroform geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde eingeengt, wobei
1,4 g 2-AcetyI-4-(2-hydiOxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.
Beispiel 11
1,4 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml selc-Butylamin gelöst Die Lösung
wurde 14 Stunden bei 1050C in einem verschlossenen
Rohr erhitzt, und anschließend wurde überschüssiges sek.-ButyIamin abgedampft Der Rückstand wurde in
Äther gelöst, dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der
Äther abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1,3 g 2-(2-sek.-ButyI-imino)-äthyl-4-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran vom F. 88" C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für C2]H32O3N2:
Berechnet: C 6937, H 8,95, N 7,77%,
gefunden: C 69,69, H 8,87, N 7,91%.
Beispiel 12
1,4 g 2-AcetyI-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml Isopropylamin gelöst Die Lösung
wurde in einem verschlossenen Gefäß 14 Stunden bei 105° C erhitzt und anschließend wurde überschüssiges
Isopropylamin verdampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst dasjenige Material, das sich vom
Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus
Petroläther umkristallisiert wobei 1 g 2-(l-Isopropylimino)-äthyl-5-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-
benzofuran vom F. 75° C erhalten wurde.
Gewichtsanalyse in % für C19H28O3N2:
Berechnet: C 68,64, H 8,49, N 8,43%,
gefunden: C 68,50, H 8,52, N 8,21%.
5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt
hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-5-hydroxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg
Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel
verdampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther
gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft Das erhaltene Gemisch wurde mit 10 ml Chloroform und
3 ml konzentrierter Salzsäure geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde
konzentriert wobei 1,4 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.
1,4 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml sek.-ButyIamin gelöst, und die
Lösung wurde in einem verschlossenen Röhr 14 Stunden bei 105° C erhitzt Anschließend wurde
überschüssiges sek.-Butylamin abgedampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst dasjenige Material, das sich
vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft wobei 1,1 g 2-(l-sek.-Butylimino)-äthyl-6-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopiOpoxy)-ben-
zofuran als ölige Substanz erhalten wurden.
IR-Spektrum in cm-'=3300 (NH), 3200 (OH), 1620
(C = N); Massenspektrum=360 (M+).
Berechnet: C 69,97, H 8,95, N 7,77%,
gefunden: C 69,75, H 8,84, N 7,86%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-6-hy-
droxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft Das erhaltene Produkt wurde mit 10 ml
Chloroform und 3 ml konzentrierter Salzsäure geschüt
telt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht
wurde konzentriert, wobei ais Rückstand 1,4 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran erhalten
wurden.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Benzofuranderivate der allgemeinen FormelR1—COCH.CHCH^NHROHAnspruch 1, als Wirkstoff neben einem inerten pharmazeutisch verträglichen Träger.
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JP8610971A JPS5020063B2 (de) | 1971-10-28 | 1971-10-28 | |
JP439572A JPS5529993B2 (de) | 1972-01-06 | 1972-01-06 |
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1972
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