DE2223184A1

DE2223184A1 - Benzofuranderivate und deren Saeureanlagerungssalze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2223184A1
Application number: DE19722223184
Authority: DE
Inventors: Masahiko Ikemoto; Kiyoshi Ito; Kazuhiko Kumura; Teruo Nakanishi
Original assignee: Kakenyaku Kako KK
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-05-13
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1972-11-23
Also published as: NL166939C; BE783440A; FR2137901A1; CA989411A; US3853923A; DE2223184B2; DE2223184C3; NL166939B; GB1380129A; FR2137901B1; CH587261A5; NL7206433A

Description

P8. JUS. DIfL-CHEM. WAITER BEIl

ALFRCL) UO=PPSNER in

dr. jux. ΡϋΊ..-::--ι.;/Λ. H.-J. Wolff ^IUi Mai 1972

\>\l JUS. HAN.*· CHj?. öEil

FRANKFURT AM MAIN-HOCHSI

Unsere Nr. 17 876

Kakenyaku Kako Co., Ltd. Japan / Tokyo

Benzofuranderivate und deren Säureanlagerungssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch"verträgliche Säureanlagerungssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.

Es sind bereits verschiedene Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Kreislaufstörungen bekannt, es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren besseren Arzneimitteln auf diesem Gebiet.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die sich zur Behandlung von Kreislaufstörungen eignen. Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß neue Benzofuranderivate bereit gestellt werden, die zusammen mit ihrem pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalzen überlegene pharmakologische Wirksamkeiten zur Behandlung von Kreislaufstörungen besitzen.

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ORIGINAL MSPECTED

Die neuen Benzofuranderivate der vorliegenden Erfindung können durch die fulgende allgemeine Formel (I)·' erläutert werden:

OCH₀CHCH₀NHR (I) OH

R¹

1 '

in der A die Gruppe -COR , -C=NR oder die Äthylgruppe darstellt; B ein Wasserstoffatom ist, wenn A die Gruppe -COR R¹

I p

oder -C=NR darstellt, oder B die Gruppe -GOR in 3- oder 4-St lung des Benzofurankerns bedeutet, wenn A die Äthylgruppe darstellt; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt; und die Gruppe -OCH₂CHCH₂NHR in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7~Stellung des Ben-

OH
zofurankerns steht.

Geeignete Beispiele für die Gruppe -COR sind eine Alkanoylgruppe, deren Alkylt?eil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sein kann, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Tsopropyl-, Butyl-, Isobut^" sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe; eine Alkoxycarbnnyl gruppe , deren Alkoxyteil eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh-

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_ Tt _

lenstoffatomen darstellt, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe; sowie die Benzoylgruppe. Geeignete Beispiele

ρ
für die Gruppe -COR sind eine Alk an oyl gruppe, deren Alkyltei"¹ «ine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sein kann, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-j Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppen; die Benzoylgruppe ι und eine Phenylalkanoylgruppe, deren Alkylteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, z.B. die Methyl-, oder Äthylgruppe. Die als R bezeichnete Alkylgruppe ist eine feradk°ttige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl-, tortiäre Butyl- oder Amylgruppe, vorzugsweise eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Isopropyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe.

Geeignete Beispiele für die Benzofuranderivate der vorliegende Erfindung sind 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Acetyl-7~(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-benzofuran , 2-Acetyl-i!-(2-hydroxy-3-tert, butylaminopropoxy )-b.nzofuran, 2-Carbäthoxy-7~(2~hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -bpnzofuran, 2-l5onzoyl-7-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy )-bf.nzofuran , 2-Acetyl-5- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-benzofuran, 2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3~tert. butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3~tert. butylaminopropoxy)-b';nzofuran_} 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek. butylaminopropoxy )-benzofuran, 2-Sthyl-ⁱl-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminoj-jropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-ⁱl-acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert. j.utylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-¹l-propionyl-7-(2-hydroxy ■5-dßopropy] aminopropoxy)-benzo fur an, 2-Äthyl-¹l-propionyl-7-(^-hydroxy-3-sek. butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-^- l- 'J-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)-benzofuran,

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BAD OBiGiNAL

2-Äthyl-ⁱl-benzoyl-7-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopfcopoxy)-benzofurane 2-Äthyl-4-phenylacetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-ⁱi-phenylacetyl-7-(2-hydroxy-3-sek. buty1aminq^propoxy)-benzofuran, 2-Ä'thyl-H-acetyl-5-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-benzofuran_J 2-Äthyl-4-benzoyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-3-acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Äthyl-3-acetyl-5-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy )-benzofuran, 2-(l-Isopropylimino)-äthyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(l-Isopropylimino)-äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(1-sek. Butylimino)-äthyl-ⁱi-(2-hydroxy-3~se k. butylarainopropoxy) -benzofuran, 2-(l-Isopropyliraino)-äthyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(l-sek. Butylimino)-äthyl-6-(2-hydroxy-3~sek. butylaminopropoxy)-benzofuran und 2-(l-Amylimino)-äthyl-5-(2-hydroxy-3-amylaminopropoxy)-benzofuran. Besonders geeignete Beispiele sind 2-Acetyl-7~(2-hydroxy 3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Benzoyl-7~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-Acetyl-7~(2-hydroxy-3-sek. butylaminopropoxy)-benzofuran,■2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-benzofuren, 2~(1-Isopropylimino)-äthyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran und 2-(1-Isopropylimino)-äthyl-ⁱl-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzofuranderivaten (I) kann wie folgt erläutert werden:

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CH X + HpNR-*

(Ill)

(D

OCH₂CHCH₂NHR . OH

wobei X die Gruppe -CH-CH₀ oder -CHCH₀Cl darstellt und

OH . . -

A, B und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Bei dem vorstehenden Verfahren wird ein Alkoxybenzofuranderivat (II) mit einem primären Amin (III) zu dem gewünschten Benzofuranderivat (I) umgesetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich etwa 60 bis 110 C und die Umsetzungsdauer beträgt etwa 10 Minuten bis einige Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten bis etwa 10 Stunden. Wenn A in dem als Ausgangsmaterial verwendeten AIkoxybenzofuranderivat (II) die Gruppe -COR darstellt und beispielsweise unter strengen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden soll, wird die Umsetzung relativ lange, z.B. 10 bis 15 Stunden lang unter einem Druck von beispielsweise 2 bis 50

j_ at, vorzugsweise 3 bis 10 at durchgeführt; die Gruppe -COR

Rl wird auch mit dem primären Amin (III) zu einer Gruppe ,

-C=NR

umgesetzt. Während die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzungsdauer länger ist, so wird sie doch vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Wenn als Ausgangsmaterial ein Alkoxybenzofuranderivat (II) verwendet wird, worin X die Gruppe -CH-CH₂ darstellt, so wird die Umsetzung

0
vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, z»Bo Salzsäure,

8/124 S

-s-

durchgeführt.

Das primäre Amin (III) kann theoretisch in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol des Alkoxybenzofuranderivats (II) eingesetzt werden, wenn ein Benzofuranderivat (I) hergestellt werden soll, worin A die Gruppe -COR oder die Äthylgruppe darstellt, oder es kann in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol des Alkoxybenzofuranderivats (II) verwendet werden, wenn ein Benzofuranderivat (I) hergestellt werden soll, worin A die Gruppe R¹

-C=NR darstellt. Vorzugsweise verwendet man jedoch das primäre Amin (III), das sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel wirkt, im Überschuß.

Im vorstehenden Verfahren kann anstelle eines Alkoxybenzofuranderivats (II) ein Hydroxybenzofuranderivat (IV) und Epichlorhydrin (V) verwendet werden. Dies bedeutet, daß man die Umsetzung auch durchführen kann, in dem man ein Gemisch des Hydroxybenzofuranderivats (IV), Epichlorhydrin (V) und des primären Amins (III) 10 Minuten bis mehrere Stunden lang bei etwa 60 bis etwa 110 ⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton, ",N-Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus, erhitzt.

D^;is als Ausgangsmaterial verwendete Alkoxybenzofuranderivat (II) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden?

(IV)

OH + ClCH-CH-CH ²\

(V)

OCH₂X

(ID

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worin A, B und X die vorstehende Bedeutung haben.

In diesem Verfahren wird ein Hydroxybenzofuranderivat (IV) mit Epichlorhydrin (V) zu einem Alkoxybenzofuranderivat (II) umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, in dem man die Reaktionsteilnehmer, gegebenenfalls unter Druck, vorzugsweise in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins oci3r eines mineralsauren Salzes dieser Amine als Katalysator erhitzt. Beispiele für diese Katalysatoren sind Dimethylamine Diäthylamin, Trimethylamine Triäthylamin, Piperidin, Pyridin udgl. Die Umsetzungstemperatur beträgt 50 bis 120 C, vorzugsweise 100 bis 110 ⁰C, und die Reaktionsdauer beträgt einige Minuten bis mehrere Stunden (several tens minutes to ten several hours), vorzugsweise 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werdenj es kann aber auch j falls erforderlich, ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Äthanol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden Beider vorstehenden Umsetzung wird hauptsächlich ein (2,3-Epoxypropoxy)-benzofuranderivat, worin X die Gruppe -CH-CH₀

darstellt, im Gemisch mit einer geringen Menge eines (2-Hydroxy-3-chlor)-propoxybenzofuranderivats. worin X die Gruppe -CHCH₀Gi

OH

darstellt erhalten. Dieses Gemisch kann für die nachfolgende Umsetzung als solches Verwendet werden, Falls erwünscht, kann das (2,3-Epoxypropoxy)-benzofuranderivat leicht in das (2-Hydroxy-3-chlor)-propoxybenzofuranderivat umgewandelt werden, indem man es in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Das Hydroxybenzofuranderivat (IV), worin B eine Gruppe -COR darstellt, ist eine neue Verbindung und kann leicht durch Umsetzung von 2-Äthyl-hydroxybenzofuran» worin die Hydroxylgruppe durch eine Acylgruppe oder eine niedere Alky!gruppe

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geschützt ist, mit einem üblichen Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Schwefelkohlenstoff, Nitroäthan oder Mitroienzol, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure, z.B. wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zinntetrachlorid, zwecks Einführung einer Acy!gruppe in 3- oder ^-stellung ^^es Benzofurankerns und Entfernung der Acyl- oder Alkylgruppe, die zum Schutz rier Hydroxylgruppe eingeführt wurde, nach einem üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit einem Alkalihydroxid oder mit wasserfreiem Aluminiumchlorid oder wasserfreiem Zinntetrachlorid, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) können aber auch nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

(1) 2-Alkanoyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-benzofuran wird bei etwa 60 bis etwa 100 ⁰C einige Stunden bis mehrmals zehn (ten several) Stunden lang in einem geeigneten Lösungsmittel, bCB. Methanol oder Äthanol, mit einem Alkylhalogenid umgesetzt.

(2) 2-Alkanoyl-7-hydroxybenzofuran oder eines seiner Alkalisalze wird einige Stunden bis mehrmals zehn Stunden lang bei etwa 70 big etwa 100 G, gegebenenfalls unte Druck, mit l-Alkylamino-3-chlor-2-propanol umgesetzt.

(3) 3-Alkyl-5-(2-alkanoyl-7-benzofuranoxymethyl)-oxazolidin oder sein 2-Phenylderivat wird mehrmals zehn Minuten bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 150 ⁰C mit einer Säure, z.B. Salzsäure, oder einem Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid, behandelt.

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(4) 2-Alkanoyl-7-[2-hydroxy-3-(N-Acyl-lI-Alkyl)-aminopropoxyj-benzofuran wird einige bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis.e
säure j behandelt.

bei etwa 70 bis.etwa 80 ⁰C mit einer Säure, z.B. SaIz-

(5) 2-(l-Ä'thylendioxy)~äthyl-7-(2-oxo-3-alkylaminopropoxy}· benzofuran wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z.B. Lithium- aluminium- nydrid, Natriumborhydrid oder Wasserstoffgas/Palladium oder Wasserstoffgas/Platin, mehrmals zehn Minuten bis wenige Stunden lang bei Raumtem-

i—fr

peratur reduziert ₃ worauf das erhalthe Produkt mit einer Säure j z.Ji. Salzsäure, Hydrolysiert wird,

(6) 2-(l-^v;thylendioxy)-äthyl-7-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-

H-alkyl )-aminopronoxy_")-benzof uran wird mittels Wasserstoffgas und einem Palladiumkatalysator bei Raumtemperatur reduziert und dann wird das erhaltne Produkt mit einer Säure, z.B. Salzsäure, hydrolysiert,

( ⁿ ) 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-benzofuran, 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-(2- οχο-3-hydroxyiminopropoxy)-bonzofuran oder 2-(l-Äthylendie poxy )-äthyl-7-(2-c5rano-2-hydroxyäthoxy)-benzofuran wird bei niedriiPer Temperatur oder bei Raumtemperatur unter Reduktionsbedingungen, z.B. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiunhydrid oder Natriumborhydrid, oder unter Zusatz von V7ass erst off gas in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Falladium oder Platin, mit einem Keton umgesetzt, z.B. mit Aceton, und anschließend wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z.B. Salzsäure, hydrolysiert.

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-ιοί ·3) 2-(L-A"thylendioxy)-äthy 1-7-(2,3-dioxoprop'öxy)-benzofuran wird \ ei niedriger Temperatur unter den bei (7) aufgezählten Redukticnshedingungen mit einem primären Ami η umgesetzt, und dann wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z.B. Salzsäure, hydrolysiert.

■Venn lie nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Denzafuranderivate (I) der vorliegenden Erfindung in Form der freien Base vorliegen, können sie leicht in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze nach üblichen Verfahren umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung der freien Base mit einer Säure, gegebenenfa.11 s in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder- Äthanol. Die Säure kann eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, o-'er acuh eine organische Säure z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Tannin sein. Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) können nach der Erfindung in der raeemischen, in der (Dextro- oder in der Laevo-Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze besitzen eine überlegene pharmakologische Wirksamkeit zur Behandlung von Kreislaufstörungen und von Störungen des peripheren Nevensystems. So zeigen sie z.B. eine überlegon* Wirksamkeit zur Blockierung der ß-Adrenal in-Abs^nderung und zur örtlichen Betäubung, und sind andererseits sehr wenig toxisch, Daher sind sie brauchbar als Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Herzkrankheiten,, wie Herzarrjaytmien und Angina Pectoris, und von

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BAD ORIGINAL

zu hohem Blutdruck.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze können an Menschen und Tiere paenteral oder oral auf übliche Weise zusammen nit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden. Die orale Verabreichung un^-er Anwendung von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder in flüssiger Fcrrn, z.B. als Suspensionen, Lösungen, Emul- ' "rinnen oder Syrups ist besonders vorteilhaft.

Die erfindungsgemäßen Benzcfuranderivate wurden hinsichtlich ihres Jsoproterenol-Antagonismus im Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen, Pulszahl und diactcliceben Blutdruck in anaesthesierten Hunden im Vergleich zu der.i als Licckierungsm.ittel der Adrenalin-Absonderung weiterverbreiteten Propranolol nach dem in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. I76. Nr. 2, Seiten 339 bis 3^9, 1971 beschriebenen Verfahren untersucht.

^s wurden riänniichen und weibliche Hunde mit einem Gewicht swischon 9 und 20 kg eingesetzt. Die Dosen von Isoproteronol und den zu untersuchenden Verbindungen betrugen Cj3 urr/kg bzw. 0,01 bis 100 ug/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle T zusammengestellt.

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Tabelle I

222318A

zu untersuchende
Verbindung 1)

Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen 2)

Pulszahl 2.)

diastolicher Blutdruck

2)

1
2

i\

5 6

7
Propranolol

15,9

2,7

38,0

10,3

1,9

1,6

15,9
1

0,04

3,7

0,05

0,3

0,02

0,7 1

3,1

0,9 83,3 20,3

0,3 150

0,2

1) Verbindung
Verbindung
Verbindung
Verbindung
Verbindung
Verbindung
Verbindung

Nr. 1: 2-(l-Isopropylimino)äthyl-7-(2-hydroxy-

3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran

Nr. 2: 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butyl-

aminopropoxy)-benzofuran

Nr. 3: 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylamino-

propoxy)-benzofuran

Nr. H: 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butyl-

aminopropoxy)-benzofuran

Nr. 5: 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-isopropyl~

aminopropoxy)-benzofuran

Nr. 6: 2-(l-Isopropylimino)äthyl-l|-(2-hydrnxy-

3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran

Nr. 7: 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sec.-butylaminr

propoxy)-benzofuran

2) Index-Wort, wenn der Wert von Propranolol 1 ist.

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Die erfindungsgemäßen Benzcfuranderivate wurden ferner hinsichtlich ihres Iscproterenol-Antagonismus im Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen und Pus zahl in isoliertem Meerschweinschen-Vorkammern im Vergleich zu Propranolol nach dem in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. l68, Nr. 1, Seiten 116 bis 126 (1969) beschriebenen Verfahren untersucht.

Eine isolierte Meerschweinchen-Vorkammer wurde in einer Kammer befestigt die eine Ringer-Lccke-LÖsung von 37 G enthielt und durch die ein Gemisch aus 95 % O₀ und 5 % CO₂ kontinuierlich durchjreleitet wurde. Es wurde 1 χ 10 g/ml Isoproterenol eingesetzt. Es wurde die 50 #-ige Hemmung der Isoproterenol-Reaktionen untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

	Tabelle	■11	Herzmuskel-Zusammen	relativ
			ziehungs vermögen	6,5
zu, untersuchende	Pulszahl		(!/ml)	0,9
Verb in^unp;	^ED50 (g/ml)	relativ	3,7x10"⁹	1,4
1	4,2xlO~⁹	8,5	2,6xlO~⁸	1,8
2	2,2xlO"⁸	1,6	l,7xlO~⁸	1,3
3	2,OxIO"⁸	1,8	1,3x10"⁸	1,0
i}	l,6xlO"⁸	2,2	1,9x10"⁸
6	5,5xlO"⁹	6,5	2,4xlO~⁸
Propranolol	3,6xlO"⁸	1,0

Die Verbindungen sind die gleichen wie die in Tabelle

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Pie akute Toxizität der erfinclungsgemäßen Benzof uranderi vat·. bei intrav3rnöser Injektion wurde in Mäusen- getestet, pie Ergj^hisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

	Tabelle III	^LD50 ^(m8'	70
		65 -	40
Verbindungen		35 -	105
1		100 -	55
2		45 -	55
3		50 -	50
/j		$5 -	80
5		75 -	125
6		120 -	30
7		25 -
8
Propranolol

Die Verbindungen Nr. 1 bis 7 sind die gleichen wie die in Tabelle I angegebenen. Die Verbindung Nr. 8 ist 2-Athyl-4-acetyl~7-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)- benzofuran.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

8,8 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran wurden mit 80 ml Epichlorhydrin und 0,2 g Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 105 ⁰C erhitzt. Nach Umsetzung wurde der Überschuß von Epichlorhydrin verdampft und das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei 9,3 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran mit einem Siedepunkt von 175 bis 176 ⁰C/ 0,7 mm Hg erhalten wurden. 6 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ml Isopropylamin versetzt. Nachdem das Produkt 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan/Aceton umkristallisiert, wobei 6 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 115 C erhalten wurden.

Das erhaltene Produkt wurde in 10 ml 3 N Salzsäure gelöst und das Gemisch mit 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck erhitzt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I63 C erhalten wurde.

Analyse für C^H^O^N'HCl:

Berechnet (%) C 58,62, H 6,76, N H,27; Gefunden (%) C 58,32, H 6,92, N 4,07.

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Beispiel 2

6 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran mit einem Siedepunkt von 175 bis 176 ⁰C/0,7 mm Hg, das in der gleichen Art wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, wurden in 50 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml tert.-Butylamin versetzt.Nachdem das Gemisch ^O Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 6,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert .-bu.tylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 120⁰C erhalten wurde.

Das erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, in sein Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von I78 C. Analyse für C₁₇H₂₃O₄N-HCl

Berechnet (%) C 59,73, H 7,08, N 4,10; Gefunden (Jt) C 59,86, Ή 6,90, N 3,95.

Beispiel 3

3 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 150 mg Piperidinhydrochlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 105°C erhitzt. Nach Umsetzung wurde überschüssiges Epichlorhydrin abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther-Äthanol umkristallisiert, wobei 3 g 2-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 103 C erhalten wurden,

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1,2 g des so erhaltenen Produktes wurden in 12 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml tert.-Butylamin versetzt. Das. Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abgedampft» wobei 1,5 g rohes 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde in 1,3 g seines Hydrochloride, in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, überführt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 232 C. Analyse für C₁₇H₂₃O₂₁N* HCL: -

Berechnet (%) C 59,73, H 7,08, N 4,10; Gefunden (%) C 59,68, H 7,16, N 4,20.

Beispiel 4

1,2 g 2-Carbäthoxy-7-hydroxy-benzofuran wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 120 mgPiperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 110 C erhitzt. Nach Umsetzung wurde überschüssiges Epichlorhydrin abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei 1,2 g 2-Carbäthoxy-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran mit einem Siedepunkt von 175 bis 178°C/O,7 mm Hg erhalten wurden. 0, 5 g des so erhaltenen Produktes wurden in 5 ml Äthanol gelöst und das Gemisch mit 20 ml Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt Und anschließend wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft, wobei 0,5 g rohes 2-Carbäthoxy->7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde aus Cyclohexan-Aceton umkristallisiert,

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wobei ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 109°C erhalten wurde.

Das so erhaltene Produkt wurde in 0,4 g seines Hydrochloride j.n der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben ,überführt. Das Hydroehlorid hatte einen Schmelzpunkt

Analyse für (3..,Η-,0_Ν·Η01:

Berechnet (Si) C 57,06,, H 6,76, N 3,92; Gefunden (%) C 57,23, H 6,85, N 3,80.

Beispiel 5

2,4 g 2-3enzoyl-7-hydroxybenzofuran wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 150 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Umsetzung wurde der Überschuß an Epichlorhydrin abgedampft. Nach Auffangen des Materials, das vom Rückstand in Äther gelöst wurde, wurde dor Äther abgedampft, wobei 2,2 g 2-Benzoyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran als ölige Substanz erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt wurde mit 30 ml Äthanol und 3 g Isopropylamin versetzt. Nach 30-ninütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurrto aus einer kleinen Menge Äther umkristallisiert, wobei 2 [- 2-Benzoyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofv.ran mit einem Schmelzpunkt von 107 °C erhalten, wurden.

2098A8/12A5

Analyse für C₂₁H₂₅O^N:

Berechnet (%) C 71,39» H 6₃56, N 3,96; Gefunden {%) C 71,21, H 6, 43, N 4,17.

Beispiel 6

2,3 g 2-Acetyl-5-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben,unter Verwendung von 2-Acetyl-5~hydroxybenzofuran und Epichlorhydrin hergestellt wurde, wurden mit 20 ml Äthanol und 5 ml Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann überschüssiges Isopropylamin und Äthanol abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml verdünnter Salzsäure und weiterem Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 g 2-Acetyl-5~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175°O erhalten wurden.'

Analyse für C₁₆H₂₁O₄N-HCl:

Belehnet (50 C 58,62, H 6,76, N 4,27; Gefunden (5S) C 58,41, H 6,95, N 4,03.

Beispiel 7

0, 7 β 2-Acetyl-7~(2,3-epoxypropoxy)benzofuran, das in der gleichen VJeise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 1 g sek,-Butylamin versetzt. Nach 30-minütigem Erhitzen des Gemisches

209848/1245

- 2ο -

unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton umkristallisiert, wobei O, 8 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.~Butylarainopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 82⁰C erhalten wurden.

Analyse für C₁₇H₃₃O₁₁N:

Berechnet (%) C 66,86, H 7,59, N 4,59; Gefunden (%) C 66,74, H 7,62, N 4,47.

Beispiel 8

10 g 2-Acetyl-3-hydroxybenzofuran wurden mit 50 ml Epichlorhydrin und 50 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Bückfluß erhitzt und überschüssiges Epichlorhydrin wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 2-Acetyl-3-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 105,5 ⁰C erhalten wurden. 2,2 g des so erhaltenen Produktes wurden in 10 ml Äthanol gelöst und

. des Gemisches mit 4 g tert.-Butylamin versetzt. Nach 30-minütigem Erhitzern unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2 g 2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 106,5 ⁰C erhalten wurden.

Analyse für C₁₇H₃₅O₁₁N:

Berechnet (Si) C 66,86, H 7,59, N 4,59; Gefunden (%) C 66,93, H 7,82, N 4,44.

0.9 848/1245

Beispiel 9

1,8 g 2-Acetyl-6-hydroxybenzofuran wurden mit 20 ml Epiehlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach 4-stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das überschüssige Epichlorhydrin abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei 1,2 g 2-Acetyl-6-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 91°C erhalten wurden. 0,5 g des so erhaltenen Produktes wurden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1 g tert.-Butylamin versetzt. Nach 30-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton umkristallisiert, wobei 0,45 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von II8 C erhalten wurden.

Analyse für C₁₇H ,0^N:

Berechnet (JS) C 66,86, H 7,59, N- 4,59; Gefunden (%) C 66,65, H 7,71, N It,63.

Beispiel 10

In 10 ml Epichlorhydrin wurde 1 g 2-Äthyl-4-acetyl-7-hydroxybenzofuran gelöst und das Gemisch mit 50 mg Piperidinhydroehlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann destilliert, wobei 0,9 g 2-ÄthyliJ-acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran erhalten wurden. 0,4 g des so erhaltenen Produktes und 0,2 p; Isopropylamin wurden zu 4 ml Äthanol zugesetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen

209848/1245

des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter· vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan, das eine geringe Menge Aceton enthielt, umkistallisiert, wobei 0,4 g 2-Ä"thyl-4-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 115°C erhalten wurden.

Analyse für C.nHppO^N:

Berechnet (?) G 67,69, H 7,89, N 4,39; Gefunden {%) C 67,49, H 7,86, N 4,32.

Das so erhaltene 2-Äthyl-4-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaninopropoxy)benzofuran wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und das Gemisch mit Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck kondensiert und der erhaltene Rückstand wurde aus Äthyl-acetat-Äthanol umkristallisiert, wobei sein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147 C erhalten wurde.

Analyse für C₁₈H₅O₄N

Derechnet (?) C 60,75, H 7,36, N 3,94; Gefunden (?) C 60,6l, H 7,51, N 3,99.

Das als Ausgangaverbindung verwendete 2-Äthyl-4-acetyl-7-hydroxybenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:

In 15 ml Chlorbenzol wurden 1,5 P 2-Äthyl-4-acetyl-7-methoxybencofuran ( Bull. Soc. Chim. France, 1971, Seite 2o72) gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur allmählich unter Rühren mit 2 g feinteiligem wasserfreiem Aluminiumchlorid

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versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 bis 80 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure und Eis versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei 1 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C erhalten wurde.

Beispiel 11

13 ml Ethanol wurden mit 1,3 g 2-Äthyl-*l-acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy) benzofurans das in der gleichen VJeise wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt wurde, und 0,7 g tert.-Butylamin versetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan, das eine geringe Menge Aceton enthielt, umkristallisiert, wobei 1,4 g 2-Äthyl-M-acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 119 C erhalten wurden.

Das erhaltene Produkt wurde mit Salzsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, behandelt, und die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthylacetat-Äthanol umkristallisiert j wobei das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 C erhalten wurde.

Analyse für C₁₉H₂₇O₄N

Berechnet (%) C 61,70, H 7,63, N 3₅79; Gefunden (%) C 61,58, H 7,55, N 3,86.

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-2U-

Beispiel 12

0,9 g 2-Äthyl-²J-propionyl-7-hydroxybenzofuran wurden in 15 ml Epichlorhydrin gelöst und das Gemisch mit 50 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann destilliert, wobei 0,8 g 2-Äthyl-ⁱHpropionyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt und 0,65 g Isopropylamin wurden zu 10 ml Äthanol zugesetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 0,8 g 2-Äthyl-¹l-propionyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 100⁰C erhalten wurden. ·

Analyse für C.gH^O^N:

Berechnet (%) C 68,4U, H 8,16, N U,20; Gefunden (%) C 68,57,' H 8,12, N 4,27·

Beispiel 13

10 ml Äthanol wurden mit 1 g 2-Äthyl-U-propionyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt wurde, und 0,8 g sek.-Butylamin versetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lsöungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 0,9 p 2-Äthy 1-4-propiony 1-7-(2-hydroxy-3-sek.-buty lärm'

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benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 94°C erhalten wurde.

Analyse für C₃₀H₂₉O₄N:

Berechnet (Jt) C 6g,13, H 8,41, N 4,03; Gefunden (Jf)C 68,97, H 8,36, N 4,15.

Beispiel 14

0,8 g 2-Äthyl-4-benzoyl-7-hydroxybenzofuran wurden in 13 ml Epiehlorhydrin gelöst und das Gemisch mit 40 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach Erhitzendes Gemisches über 2 Stunden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch unter vermidertem Druck destilliert, wobei 0,8 g 2-Äthyl-4-benzoyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt und 0,6 g Isopropylamin wurden zu 10 ml Äthanol zugesetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 0,7 g 2-Äthyl-4-benzoyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 94 C erhalten wurden.

Analyse für C₃₃H₂₇O^N:

Berechnet (%) C 72,42, H 7,13, N 3,67; Gefunden (?) C 72,27, H 7,11, N 3,75-

Beispiel I5

10 ml Äthanol wurden mit 1 g 2-Äthyl-4-benzoyl-7-(2,3-

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epoxypropoxy)benzofuran, das wie in Beispiel 14 beschrie-' ben, hergestellt wurde, und 0,7 g tert.-Butylamin versetzt. Nach 20-miriütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde,in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, mit Salzsäure be~ handelt. Die ausgefällten rohen Kristalle wurden aus Äthylacetat-Äthanol umkristallisiert, wobei 1,2 g 2-Äthyl-4-benzoyl-7~(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182°C erhalten wurden.

Analyse für C₂₁₁H₂₉O₁₁II-HCl:

Berechnet (%) C 66,74, H 7,00, N 3,24; Gefunden {%) C 66,85, H 6,91, N 3,35-

Beispiel 16

O₃ 84 g 2-Äthyl-4-phenylacetyl-7-hydroxybenzofura.n wurden in 15 ml Epichlorhydrin gelöst und das Gemisch wurde mit 50 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach Erhitzen des Gemisches für 2 Stunden unter Rückfluß wurde das Reaktions gemisch unter vermindertem Druck destilliert. Der erhalte Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und der Äther wurde abgedampft, wobei 0,7 g 2-Äthyl-4-phenylacetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt und 0,5 g Isopropylamin wurden zu 10 ml Äthanol zugesetzt. Nach Erhitzen des Gemisches für 20 Minuten unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

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Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton umkristallisiert, wobei 0,6 g ^-Äthyl-it-phenylaeetyl-?- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 127°C erhalten wurden.

Analyse für C₂₁₁H₂₉Oj₁N:

Berechnet (5S) C 72,88, H 7,39, N 3,54; Gefunden {%) C 72,95, H 7,31, N 3,45.

Beispiel 17

10 ml Äthanol wurden mit 1 g 2-Äthyl-4-phenylacetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran und 0,7 g sek.-Butylamin versetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Denerhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton umkristallisiert, wobei 0,95 g 2-Äthyl-4-phenylacety1-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 126°C erhalten wurden.

Analyse für C₂₅H₅₁O₁₁N:

Berechnet {%) C 73,32, H 7,63, N 3,43; Gefunden {%) C 73,51, H 7,56, N 3,33.

Beispiel 18 .

k g 2-Äthyl-4-acetyl-5-hydroxybenzofuran wurden in 40 ml Epichlorhydrin gelöst und das Gemisch mit 0,1 g Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach 4-stündigem Erhitzen des Ge-

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misches unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Aus der Ätherschicht wurde der Äther abgedampft und der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, wobei 4,2 g 2-Äthyl-¹J-acetyl-5-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran erhalten wurden. 1,5 P des so erhaltenen Produktes und 1 g tert.-Butylamin wurden zu 20 ml Äthanol zugesetzt. Nach 20-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die resultierende ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert. Von der Ätherschicht wurde der Äther verdampft, wobei 1,2 -g ölige Substanz erhalten wurden. Die ölige Substanz wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äthanol versetzt. Nach Kondensation des Gemisches unter vermiclertem Druck wurde der resultierende Rückstand aus Ä'thylacetat-Äther umkristallisiert, wobei 1,2 g 2-Äthyl-iJ-acetyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 149 C erhalten wurden.

Analyse für C₁₉H₂₇O₁₄N-HCl:

Berechnet (Ji) C 6l,7O, H 7_S63, N 3,79; Gefunden (56) C 6l,53, H 7,58, N 3,65-

Das als Ausgangs verbindung verwendete 2-Äthyl-^JJ-acetyl-5-hydroxybenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:

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3,3 E 2-Äthyl-5-n-butoxybenzofuran wurden in 30 ml Schwefe!kohlenstoff gelöst und das Gemisch mit 1,35 g Acetylchlorid versetzt. Nach weiterem Hinzufügen von 4,7 S wasserfreiem Zinntetrachlorid bei 0 bis 5 C wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Chlorhenzol gelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur mit 3,2 g wasserfreiem Aluminium-Chlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei HO bis 50 C ei-wärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt und dann das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und anschließend der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit heißem Petroläther versetzt und mit ihm extrahiert. Die PetroI-ätherschicht wurde gekühlt, wobei 0,6 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 119, 5 bis 121,5°C erhalten wurden.

Beispiel 19

1 g 2-Äthyl-4-benzoyl-5-hydroxybenzofuran wurden in 12 ml Epichlorhydrin gelöst und mit 70 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach 3-stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde aus der Ätherschicht abgedampft, wobei 1,2 g 2-Äthyl-4-benzoyl-5-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran als ölige Substanz erhalten wurden. 1 g des so erhaltenen Produktes und 0,7 g Isopropylamin wurden zu 10 ml Äthanol zugesetzt. Nach 30-minütigem Erhitzen des

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Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei O,S g 2~Kthyl-4~ benzoyl"5~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 106⁰C erhalten wurden.

Analyse für C₂₃II₂₇O₄N:

Berechnet (%) C 77,42, H 7,13, N 3,67; Gefunden {%), C-77,57, H 7,21, N 3,53.

Beispiel 20

2 β 2-'Äthyl-3-acetyl-7-hydroxybenzofuran wurden mit 40 ml Epichlorhydrin und 0,1 g Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach 2-stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das rfäktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,8 g rohes 2-Äthyl-3-acetyl-7-(2.,3-epoxyprcpoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhalten-? Produkt und 7 ml tert.-Butylamin wurden zu 20 ml Äthanol zugesetzt. Nach 30-minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde da3 Lösungsmittel unter verminderten Druck at KCd:impft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristStilisiert, wobei 1, 2 n, 2-Sthyl-3-acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran mit ein ein Schmalpunkt von 97 bis 98⁰C erhalten wurden.

Analyse für C Hp₇Oi₁N:

Berechnet (%) C 68,44, H 8,16, N 4,20; Gefunden (%) C 68,53, K 8,11, N 4,09.

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- "51 -

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Äthy1-3-7-hydroxybenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:

4,5 e 2-fithy3,-7-acetoxybenzofuran wurden in ?0 ml wasserfreiem Schwefelkohlenstoff gelöst und weiter init 2 g Acetylchlorid und 7 g wasserfreiem Zinntetrachlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde/mit fcalcer verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Schicht wurde aufgefangen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, um 3 Ξ rohes 2-Kthyl-3-acetyl-7-aeetcxybenzofuran zu erhalten. Zur Hydrolyse wurde- das erhaltene Produkt unter Erwärmen mit verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert , wobei 2 g "des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 C erhalten wurden.

Beispiel 21

1,5 & 2-i'i.thyl-3~äcetyl~5~iiydroxybenzofuran-wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und O₉I g Piperidinhydrochlorid versetzt. Nach 2-stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Reactionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert j wobei 2,2 g rohes 2-Äthyl-3-acetyl-5-(2,3~epoxyprcpoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt und 5 n¹! tert.-Butylamin wurden zu 15 ml 'ithanol zufecf.tzt. Nach 30-minütigem Erhitzen des Gemisches untor Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft - Der orhn.?.tene Rückstand vrurdo

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BAD ORIGINAL

aus Petroläther umkristallisiert, wobei Ig 2-Äthyl-3-acety1-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°G erhalten wurde.

Analyse für C₁₉H₂₇O₄N:

Berechnet {%) C 68,44, H 8,16, N 4,20; Gefunden (%) C 68,22, H 8,05, N 4,34.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Äthyl-3-acetyl-5-hydroxybenzofuran wurde folgendermaßen hergestellt:

2 g 2-A'thyl-5-acetoxybenzofuran wurden in 20 ml wasserfreiem Schwefelkohlenstoff gelöst und weiter mit 0,9 g Acetylchlorid und 3 g wasserfreiem Zinnfchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Hydrolyse mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,9 g rohes 2-Ä'thyl-3~ acetyl-5-acetoxybenzofuran erhalten wurden. Zur Hydrolyse wurde das so erhaltene Produkt mit verdünnter xirässriger Natriumhydroxidlösung unter Erwärmen versetzt und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,5 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178⁰C zu erhalten.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 214 mg des Kaliumsalzes von 2-Acetyl-7~ hydroxybenzofuran, 70 mg Isopropylamin und 0,8 ml Epichlorhydrin wurde in 5 ml Äthanol Buspendiert. Nach 20-stündipem

20984 B-/1245

Erhitzen der Suspension bei 100 C in einem verschlossenen Rohr wurde das Reaktionsgemisch filtriert und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde der Dünnschicht-Chromatographie '(fester Träger: Kieselgel PP₂^iI* ^E* ^Merck> Entwickler: ßenzol-Chlöroform-Methanol-28 3»iges wässriges Ammoniak (17: it: 3:0,4), Elutionsmittel: Chloroform) zweck3 Reinigung unterworfen, wobei 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 115⁰C erhalten wurde.

Beispiel 23

Sin Gemisch von 1,1 g 2-Aeetyl-7-hydroxybenzofuran, 8 ml Epichlorhydrin und 12,5 mg Pxperxdinhydrochlorid wurde 3 Stunden bei 105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck kondensiert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)benzofuran erhalten wurden. 1 g des so erhaltenen Produktes wurde in 2'4 ml Isopropylamin gelöst. Das Gemisch wurde I^ Stunden bei 100⁰C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und die /ithersehicht wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschlißend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1 g ?-(l-Isopropylimino)äthyl-7-(2-hydroxy-3-isopröpylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 103⁰C er-

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_ ₃4 -

halten wurde.

Analyse für ^c ₁q^h ₂8°3^N2^:

Berechnet (%) C 68,64, H 8,49, N 8,43; Gefunden (%) C 68,40, H 8,22, N 8,42.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg Pxperidxnhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitze. Nach Umsetzung wurde das Lösungsmittel un'ber vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 10 KiI Chloroform geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde eingeengt, wobei J,^il <r 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)benzofuran erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde in 50 nl Isopropylamin gelöst. Die Lösung wurde 14 Stunden bei 105°C in einem geschlossenen Rohr erhitzt und anschließend wurde überschüssiges Isopropylamin abgedampft. Nach Auffangen des Materials, das von Rückstand in Äther gelöst worden vrar, wurde der Äther abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristailisisert, wobei 1,3 3 2-(l-Isopropylimino)äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopi'opoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt v->n 1 ?o π erhalten wurden.

analyse für C ^H₀ gC ,N₂:

Berechnet (?) C 66,64, Π 8,ij9₃ N 8,43; Gefuiv-Hn (2) 0. 68,qo, H 8,26, N 8,40.

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- 35 -

Beispiel 25 .

Ijk ζ 2~Acetyl-ⁱi-(2-hydroxy--3~chlorpropoxy)benzofuran, c'.i.s iii dor gleichen Weise wie in Beispiel 24 beschrieben wurde, hergestellt wurde, wurden in 5° ml sek.-Butylamiri gelöst. Die Lösung xfurde lh Stunden bei 105 C in einem · verschlossener. Rohr erhitzt und anschließend wurde überschüssiges sek.-Butylamin abgedampft. Nach Auffangen des Materials, das vom Rückstand in Äther gelöst wurde, wurde der Ether abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Fetrcläther umkristallisiert, wobei 1,3 g 2-(i-ßek.-Butylimine )äthyi- M- (2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)ben?o-furan rcit einem Schmelzpunkt von 88 C erhalten wurden.

Analyse für C„^H-,_pO N_:

Berechnet {%) C 6.9,97, H 8,95, N 7,77; Gefunden (?) C 69,69, H 8,87, N 7,91.

Beispiel 26

Ein Ge-Tüisch von 1,8 E 2-Acetyl-5-hydroxybenzofuran, 18 ml bpic^lorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid wurde k Stunden unter Bückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Nach Auffangen des Materials, das vorj Rückstand 5.n Äther gelöst wurde,. wurde der Äther verdampft. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10 ml Chloroforn und 3 ml konzentrierter Salzsäure geschüttelt und mit V/asser gewaschen. Die Chloroformschicht wμrde kondensiert, wobei 1,4 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-ehlorpropcxy)-benzofuran erhalten wurden. Das so erhalten Produkt wurde

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BAD ORIGINAL

in 50 ml Isopropylamin gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Gefäß 14 Stunden bei 105°C erhitzt und anschließend wurde überschüssiges Isopropylamin verdampft. Nach Aufjangen des Materials, das vom Rückstand in Äther gelöst wurde, wurde der Äther abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisicrt. wobei 1 g 2-(l-Isopropylimino)äthyl-5-(2-hydroxy~ 3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 75 C erhalten wurde.

Analyse für C H₂₈O₃N₃:

Berechnet (%) C 68,64, H 8,49, N 8,43;
Gefunden (56) C 68,50, H 8,52, N 8,21.

Beispiel 27

Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-6-hydroxybenzofuran₁ 13 ml Epichiorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Produkt v.-u.rdc rr.it 10 ml Chloroform und 3 ml konzentrierter Salzsäure geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroforms chi ci wurde kondensiert, wobei 1,4 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy--3-chlorpropoxy )benzofuran erhalten wurden. Das co erhall:'.: ne Produkt wurde in 50 ml sek.-Butylamin 30löst und di? Lösung wurde in einem verschlossenen Rohrl4 Stunden bei 105⁰C erhitzt. Anschließend wurde überschüssiges nek.-.'iuty am:.η abgedampft. Nach Auffangen des Materials, da« vom Rückstand in fither gelöst wurde, wurde der Äther nbgrc"rr:^¹ wobei 1,1 g 2-(l-sek.-Butylimino)äthyl-6-(2-hydroxy--3 -

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BAD

·— X 7 —»

sek.-butylaminopropoxy)benzofuran als ölige Substanz erhalten wurden.

Analyse für Ο^Η,ρΟ,Ν^:

Berechnet (%) C 69,97, H 8,95, N 7,77; Gefunden (#> C 69,75, H 8,84, N 7,86.

Beispiel 28

1,3 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)benzofuran, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 beschrieben, hergestellt wurde, wurden in 26 ml n-Amylamin gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden bei 110 C in einem verschlossenen Rohr erhitzt und anschließend wurde überschüssiges Amylamin unter vermindertem Druck abgedampft. Mach Auffangen fies Materials, das in heißem Petroläther gelöst werden war, wurdo die Petrolätherschicht gekühlt, wobei I j "5 E 2- (1-Amylimino )äthyi-5- (2-hydroxy-3~amylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 70 C erhalten wurden.

Analyse für C₂₃H₃₆O₃N₃:

Errechnet {%) C 71,10, H 9,3¹J, N 7,21; Gefunden {%) C 70,95, H 9,30, N 7,^8.

Beispiel 29

Jn 5 ml Äthanol wurden 0,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy~3-iiTiinopropoxy)benzofuran und 1,0 g Isopropylbromid gelöst

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Dan Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mach Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert, in 5$-igef Salzsäure Relöst· und 2 mal mit jeweils 30 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxidlö'sung alkalisch gemacht und 2 mal mit jeweils 50 ml ather extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,2 g einer gelben öligen Substanz erhalten wurden. Die Substanz wurde stehengelassen, wobei 0,17 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-n-propylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 73,5 bis 7^₁5 ⁰C erhalten wurden.

Beispiel 30

6 ml Methanol v/urden mit 0, 6 g 2-Acetyl-7~(2-hydroxy-3-aminopropoxy)benzofuran und 0,42 g Isopropylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100 C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml 3 N Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 2 mal mit jeweils 30 ml Äther gewaschen und mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschließend wurde 3 mal mit Chloroform-Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde vom Extrakt unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,57 P^- einer schwach reiben öliien Substanz erhalten wurden. Die Substanz wurde stehengelassen, wobei 0,53 g 2-Acetyl-7"(2-hydroxy-

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3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 31

2 ml Äthanol wurden mit 120 mg 2-Acetyl-7~hydroxybenzo- · furan, 120 mg l-IsopropylaminoO-chlor-^-propanolhydrochlorid und 84 mg gepulvertemNatriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde 40 Stunden bei ¹JO⁰C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Cyclohexan und dann mit 10 ml Petroläther gewaschen und in 1 rc! Kthylacetat gelöst. Die Lösung wurde der Dünnschicht-Chromatographie (fester Träger: Kieselgel PF o^k* ^E* Merck;, Entwickler: Benzol-Chloroform-Methanol-28%-iges wässriges Ammoniak (17:4:3:0,4), Elutionsmittel: Chloroform) unterworfen, wobei 31 mg 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3~ isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 32

Ο,12 s 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und das Gemisch mit 0,42 g Kaliumcarbonat versetzt. Tn einem Zeitraum von 1 Stunde wurde das Geinisch portionsweise (5 mal) unter Rühren bei 80 bis ~0 mit 0., 18 g l-IQjspropylamino^-hydroxy-^-chlorpropanhydroehlorid versetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Führen bei 80 bis 100 C erhitzt. Das Reaktionsp.enn sch

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BAD OBiGiNAL

wurde filtriert und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Cnlororormschicht wurde abgetrennt und das Chloroform wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äther £3löst und anschließend mit 3 N Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxidlösunfr alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über vasoerfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend ^T.7urde das Lösungsmittel kondensiert. Das erhaltene Produkt wurde der Dünnschicht-Chrcmatographie (fester träger :. Kiese Igel PFp^ty^{3 E}* Merck, Entwickler: Benzol-Chloroform-i!ethanol-28#-iges wässriges Ammoniak (17-'^: 3:0,4) Elutionsmittel: Chloroform) unterworfen, wobei 29 mg 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- ^ensofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 33

C,2 g 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-(2~hydroxy-3-aminopropoxy)benzofuran wurden in einem Gemisch von 1 ml Aceton und 2 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wurde portionsweise unter Rühren und Kühlen mit 0,2 g Natriumborhydrid und weiter mit 3 Tropfen Essigsäure und dann mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Filtrieren den Gemisches wurde das Piltrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei schwach gelbe Kristalle erhalten wurdon, Dna co erhaltene Produkt wurde in Äthyüacetat-Methanol (2:1) gelöst. Die Lösung wurde filtriert, unter verminder-

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BAD

tem Druck destilliert, mit 3 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die '4therschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wurde verdampft, wobei 0,15 g 2~Acetyl--7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-· benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 115 C erhalten, wurden.

Beispiel 34

1,0 g 2-(l~Äthylendioxy)äthyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)benzofuran wurde in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung ιν.ί'ύ 10 ml Aceton und 0,8 g 5% Palladium-Holzkohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoffgas versetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,0 g einer schwach gelben öligen Substanz erhalten wurde. Die Substanz wurde in 20 nl fithanol gelöst und dann das Gemisch dt 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml 3 N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 1,3 N wässriger-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 mal mit Äther-Chloroform (1:1) extrahiert. Das Lösungsmittel wur^eabgedampft, wobei 0,97 E 2-Acetyl-7-(2--hydroxy-3-isooropylranr.nopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115⁰C erhalten wurden.

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BAD

Beispiel" 35

Ein Gemisch "von 1,0 g 3-Isopropyl-5-(2-acetyl-7-benzofuranoxymethyl)oxaaolidon und 10 ml 10 N wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 30 Minuten bei 150°C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt und dieses Gemisch mit verdünnter Salzsäure leicht alkalisch gemacht und mit Chloroform-Äther extrahiert Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,6 g 2-Aeetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 36

10 ml 10^-ige Salzsäure wurden mit 1 g 2-Phenyl-3-ioopropy1-5-(2-acety1-7-benzofuranoxymethy1)oxazolidin versetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 90 bis 95 C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1,3 N vrässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,9 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 C erhalten wurden.

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Beispiel 37

Ein Gemisch von 2,0 g 2-Acetyl-7~/ 2-hydroxy-3-(N-acetyl-N-isopropyl)aminopropoxy_7benzofuran und 10 ml 2 N Salzsäure wurde 2 Stunden bei 70 bis 80°C erhitzt. Nach Kühlen 'wurde das Reaktionsgemisch mit Äther gewaschen, mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht vmrd.e mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,92 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy--3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 38

1.0 £ 2-(1-Äthylendioxy)äthyl-7-(2-oxo-3-ißopropylamino~ p:?opoxy)benzofuran wurde in 10 ml 10^-igem wässrigem Dicyan gelöst und die- Lösung unter Rühren und Kühlen portionsweise iüit 100 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt • ir.d anschließend mit 4 Tropfen Essigsäure versetzt. Nach Filtrieren wurde das Piltrat mit 4 Tropfen konzentrierter .Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei ?_taumt^rnpf>ratur gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxxdlösung c'.llcplisch gemacht und anschließend wurde das Gemisch mit Fthcr-Ohloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit VJasser gewaschen,über wasserfreiem Natriumsulfat ge··

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BAD

trocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 0,9 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelz-Dunkx; von 113 bis 115°C erhalten wurden.

Beispiel 39

1,0 g 2-(l-Äthylendioxy)äthyl-7-/"2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-isopropyl)aminopropoxy_7benzofuran wurde in 30 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 g 5^-igem Palladium-Holzkohle: versetzt. Dem Gemisch wurde bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck Wasserstoffgas zugeführt, bis die theoretische Menge Viasserstoff absorbiert worden war. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei 0,65 S einer klaren öligen Substans erhalten wurden. Die so erhaltene Substanz wurde in 5 nil Äthanol gelöst und die Lösung mit 2 Tropfen konzentrierter.Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml 3 N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 3 mal mit jeweils 15 ml Äther extrahiert, mit 1,3 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 mal mit jeweils 25 ml Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 0,51 g 2-Acetyl»7~ (?.-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einer. Schmelzpunkt von 113 bis 115 C erhalten wurden.

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Beispiel 4P - .

0,25 g Platinoxid wurden in 20 ml Äthanol suspendiert und die Suspension wijrde mit Wasserstoffgas bei Raumtemperatur versetzt. Das .Gemisch wurde mit einer Lösung von 0,6 g 2-(1-Äthylendioxy)äthyl-7-(2-oxo-3-hydroxyiminopropoxy)-benzofuran in 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt. Dem Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck und unter Rühren Wasserstoffgas zugeführt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war. Nach Filtration wurde da3 Piltrat mit 4 Tropfen konzen- ' triei'ter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml 0,5 N Salzsäure versetzt und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,45 g 2-Acetyl-7~ (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 C erhalten wurden.

Beispiel 41

2,3 ε 2-(l-Äthylendioxy)äthyl-7-(2,3-dioxopropoxy)benzo- ΐυτρ.η und B g Isopropylamin wurden in 50 ml'Äthanol ge löst. Das Gemisch wurde portionsweise innerhalb von'15 Minuten bei 10⁰C unter Rühren mit 1,8 g Natriumborhydrid

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- ή 6 -

versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt und anschließend mit k Tropfen Essigsäure versetzt. Das G-emisch wurde mit 150 ml 2 N Salzsäure versetzt und dieses Gemisch mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1,0 N wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,9 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 C erhalten wurden.

Beispiel 42

30 g Essigsäure wurden mit 1 g 2-(l-Äthylendioxy)äthyl-7-(2-cyanc-2-hydroxyäthoxy)benzofuran, 20 g Aceton und

1.2 g 5$ Palladium-Holzkohle versetzt. D^m Gemisch wurden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 2A Stunden wasserstoffgas zugeführt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck c-Jbgedampft. Der Rückstand wurde mit ¹IO ml

1.3 N wässriger Nntriumhydroxidlösung- versetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Äther-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gevip.schen, über wasserfreiem Natriumhydroxid getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, v'obci 0,3 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylanrinopropoxy)-bsnzofuran mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 " erhalten xfurden.

■20 9 8 48./1.2 45

BAD ORiGiNAL

Claims

P at e nt ansp r ü eh e:

.J Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

OCH₉CHCH₉NHR

ti , ώ

OH

in der A dde Gruppe -COR , -C=NR oder die Äthylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom ist, wenn A die Gruppe

-CUR¹ oder -O=NR darstellt, oder B die Gruppe -COR² in-3-oder ü-stellung des Benzofurankerns bedeutet, wenn k ^rlLc Äthylgruppe darstellt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R^- eine Alkylgruppe mit 1 bis : Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

:,.--;. ff atomen oder, die* Phenylgruppe bedeutet, R eine Alkyl-.;v'i"-pe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe ou'^r eine Fhenylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen Im /'.Ikylteil darstellt,und pharmazeutisch verträgliccf: Cäureadditionssalze derselben.

?..) Benzofuranderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der allgemeinen Formel eine verzweigte e mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

l.) I^nzofuranderivatenach Anspruch 1, dadurch gekenn-

i zeichnet, daß A der Formel die Gruppe -COR bedeutet.

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1223184

- 1*8 -

k.) ß-Acetll^T-iH-hydroxy-I-tiopropfltBiinoproppitjrJbeneofuran.

6.) 2-Carbäthoxy-T-(Z-ben ι: of uran.

7.) 2-Benepyl-7-(2-hydroxir-I-iioprop|riliminopropoiqr)-bensofuran.

8.1 2-Acetyl-7-C2-hydroxy-3*itk. -butflÄiiinopropcnty ibento furan.

beneofuran.

10.) 2-(l-lßopropyliminojäthyl^-iS-aminoprppGxy)benzofuran.

11.) 2-(l-Isopropylimino)äthyi-^-{2-hydroxy-3-ieopropyl aminopropoxy)benzofuran.

12,} Verfahren zur Heretellung der Benjcofuranderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkoxybenzofuranderivat der allgemeinen Formel

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-I₁₉-

OCH₂X

in der X die Gruppe -CH-CH₀ oder -CHCH₉Cl bedeutet und

V/2 ,2

_van
A und B die in Anspruch lNgegebene Bedeutung besitzen, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

H₂NR

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. . - '

13.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Benzofuranderivaten, bei denen

/der Formel j
A'die Gruppe -COR " oder die Äthylgruppe bedeutet und

1 2
E, R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,(SaTe-Umsetzung durch etwa 20-minütiges bis etwa 10-stündiges Erhitzen bei etwa 60 bis etwa HO⁰C durchführt .

14.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Benzofuranderivaten, bei denen A der allgemeinen Formel die Gruppe

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- 5ο -

bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die Reaktion unter Verwendung eines Alkoxybenzofuranderivates der allgemeinen Formel

■0

OCH₂X

in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Au3gangsmaterial durchführt.

15·) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkoxybenzofuran als Ausgangsmaterial verwendet, da3 durch Umsetzen eines Hydroxybenzofuranderivates der allgemeinen Formel

in der A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Epichlorhydrin hergestellt worden ist.

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1223184

16.) Arzneimittel» enthttltend eine Verfelpdfiii| tmchi Anspruch 1 als Wirkstoff gusammep ipit e|.iiep |>|iarinapeutisph verträglichfn Träger» -

für

Kakenyaku KattQ Co,» Ltd.

(Dr. ΙΪ.J;

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