DE2117358A1 - 4-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri) en-5,2-(1,3-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff - Google Patents

4-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri) en-5,2-(1,3-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff

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DE2117358A1
DE2117358A1 DE19712117358 DE2117358A DE2117358A1 DE 2117358 A1 DE2117358 A1 DE 2117358A1 DE 19712117358 DE19712117358 DE 19712117358 DE 2117358 A DE2117358 A DE 2117358A DE 2117358 A1 DE2117358 A1 DE 2117358A1
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Courbevoie (Hauts-de-Seine)
" 4!-Aininomethyl-spiro/dibenzo/a,d7cycloheptadi-(oder tri-) 611-5,2'-(I1,3'-dioxolan)y-Derivate, Verfahre.η .zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff "
Die Erfindung betrifft neue 4l-Aminomethyl-spiro/dibenzo/a,d7 cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2'-(I',3'-dioxolan)7-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff. .. "'
Gegenstand der Erfindung sind 4'-Arainomethyl-spiro/d:ibenzo/a,d7 cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2i-(l',3'-dioxolan)7-Derivate der Formel I
,R
R1
(D
in der Z eine Äthylen- oder Vinylenbrücke der Formel -CH22 bzw. -CH=CH- ist und R und R1 Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Horpholinogruppe bilden.
109844/1955
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst in Gegenwart von Zinntetrachlorid in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff das Spibromhydrin der Formel
CH2 - CH - CH2Br , (II)
mit Dibenzo/a,d_7heptadi~ (oder tri-)enon der Formel
* (in)
in der Z'die gleiche Bedeutung wie in der Formel I "besitzt, zu 4l-Brommethyl-spiro/di'benzo^a,(i7cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2'-(I',3'-dioxolan)7 der Formel
Z·
CH2Br
kondensiert, und dieses dann, in benzolischem .Medium, mit einem sekundären Amin der Formel .
Hl( (V)
R»
in der R und R1 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzen, weiter umsetzt.
109844/1955
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I v/erden dann vorzugsweise in die I-ialeate überz'ührt. Zur Erläuterung der Erfindung wird nachstehend beispielshalber die Herstellung des Maleats von 4!-Pyrrolidinoaethyl~spiroZdibenzoZa,d7cycloheptadien-5,2'■ (1« ,3'-dioxolan)_7 und dos Mal eats von 4l-ryrrolidinomethylspiro/diben3o/a,d_7cycloheptatrien-5,2 '-(1' ,3 '-dioxolan)7 geschildert.
Beispiel 1
4'-Pyrrolidinonetliyl-spiro/dibenzo/a,d7cycloheptadien-5-,2'-(I1 ,3'-dioxolanj7-maleat.
1. Stufe
Herstellung von 4l-3rommethyl-spiro/dibenzo/a>d7cycloheptadxen-5,2'-(I',3'-aioxolan)7
(Kode-llr. : 69 288)
Es werden 62 g Dibenzocycloheptadienon und 50 g Epibromhydrin in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf man das Gemisch auf 5°C abkühlt und ihm dann langsam 11 g Zinntetrachlorid, gelöst in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff einverleibt. ITach 3-stündiger Unisetzung bei der gleichen Temperatur se.tzt man natronlauge zu, un das Reaktionsgemisch alkalisch zu machen, worauf man die organische Phase mehrmals mit V/asser wäscht. Nach dem Einengen erhält man das gewünschte Produkt im Rohzustand, das in Isopropylalkohol uinkristallisiert wird,
2. Stufe
Herstellung von 4f-Pyrrolidinomethyl~ppiro/(dibenzo/g.rd7cyclo-
heptadien-5,21- (I',3'-dioxolan>7
6 g des auf "diese V/eise erhaltenen 4'-Erommethyl-spiro/dibenzo
109844/1955
BAD ORIGINAL
/a,d7cyclohxeptadien-5,2l-(ll ,3'-dioxolans)_7 werden in 10 ml Benzol gelöst, worauf man 5,3 g Pyrrolidin zugibt. Man hält das Reaktionsgemisch unte-r Rühren 8 Stunden unter Rückfluss am Sieden. Dann kühlt man es ab, und wäscht die benzolische Lösung mit V/asser, worauf man sie unter vermindertem Druck einengt, um das entsprechende Pyrrolidinornethyl-Derivat zu erhalten.
3. Stufe
Das entsprechend der 2. Stufe erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und durch Versetzen der Lösung mit der' berechneten stöchiometrischen Menge Maleinsäure in das Maleat überführt.
Smp.: (5*) 69 C 1520C °6 3 N
Ausbeute: OO 69 ,16 76 io 3 ,10
,36 C26H29N ,27
H
Summenformel: 6,47
Elementaranalyse: 6,45
ber.:
gef.:
Beispiel 2
4' -Pyrrolidinomethyl-spiro/dibenzo/a, d_7cyclt)heptatrien-5,2' (I1, 31-dioxplanl'/-maleat.
1. Stufe
Herstellung von 4'-Brommethyl-spiro/dibenzo/ra,d7cyclohepta-. trien-5,2'-(l',3'-dioxolan)7
(Köde-Nr.: 70 296)
In einem 250 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Kühler, einem Thermometer, einem Calciumchloridschutz (-rohr) und einer Einleitampulle ausgerüsteten Reaktor löst man 0,1 Mol Dibenzocjrcloheptatrienon in 100 ml Chloroform und versetzt die
109844/1955
Lösung mit 3,7 g Zinntetrachlorid. Sch.liesslich gibt man innerhalb 4 1/2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 18 und 200C 30 ml (0,122 Hol) Epibromhydrin zu. Das Reaktionsgemisch wird dann mittels einer lösung von 6,65 g JJaOH in 16,6 ml Wasser hydrolysiert. Das dabei erhaltene Produkt wird in der organischen sehen Phase abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Dann wird die organische Phase eingedampft und der Rückstand in Aceton umkristallisiert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Smp.: 1380G . . - . J
Ausbeute: 62 $
Summenformel: ^
Elementaranalyse: Ber.: (#)
Gef.: {$>)
2. Stufe
Herstellung von 4l-Pyrrolidinomethyl-spiro/dibenzo/a,d7cyolo- heptatrien-5,2'-(1',3'-dioxolan )J
(Xbde-Nr.i 70 301)
In einem 500 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteten Reaktor löst man 0,1 Mol des als Produkt der 1. Stufe erhaltenen Bromderivats und 0,5 Mol Pyrrolidin in 100 ml Benzol. Man hält das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluss am Sieden. Dann dampft man zur Trockene ein, behandelt den Rückstand mit 50 ml 2n Natronlauge und 150 ml Essigsaureäthylester. Dann wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Das beim Eindampfen erhaltene kristalline Produkt wird mit verdünnter, 2n Salzsäure und 250 ml Essigsaureäthylester behandelt.
109844/1955
C H 41
62 ,98 4, 45
62 ,93 4,
Die wässrige Phase wird mit 2n natronlauge alkalisch gemacht und das gewünschte Syntheseprodukt mit Essigsäureäthylester extrahiert, worauf man trocknet, eindampft und das Produkt in Isopropylalkohol umkristallisiert.
Smp.: 104,5 0C
Ausbeute: 70 ^
Summenformel: ^22^23^ ^2
Elementaranalyse: C HH
Ber.:. (#) 79,25 " 6,95 ' ' 4,20;
Gef.: (c/o) 78,98 6,91 4,29
3. Stufe ·
Herstellung von 4'-Pyrrolidinomethyl-spiro/dibenzo/äydjcycloheptatrien-5,2'-(1',3'-dioxolan )7-maleat Die in der 2. Stufe erhaltene Verbindung-wird mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einem Äther-Aceton-Milieu behandelt. Die dabei gebildete" jpäiiuiig wird abfiltriert, getrocknet und in absolutem Äthanol umkristallisiert.
Smp.: 149,5°C
Ausbeute: 66 io
Summenformel: °26H27N °6
Elementaranalyse: C H N Ber.: (jS) 69,47 6,05 3,12
Gef..: (io) 69,37 6,22 3,29
Die in den nachstehenden Tabellen I und II aufgeführten Verbindungen werden auf analoge Weise hergestellt.
109844/1955
Tabelle I
• R
Kode -O I
Salz		 Summenformel FormeΙ Schmelz Aus Elementaranalyse C H · 3,01 C Gef. 1 N S)
.α
*
num
mer		 Haleat C27H51 N O6 Ε ewiclit punkt ,
C		 beute
glo
bal,		 Ber. </> 69,66 6,71 4,53
3,29		 69,63 H 3,14 Jd
Jl
[09844/1 69197 -O Kaieat C20H23 N O2
C24H27 Ii O6 		465,53 128 60 77,65
67,75		 7,49
6,40		 3,50 77,63
67,55		 6,55 4,73
3,39
955 69257 -N O HCl C24H30Cl N O2 309,39
425,46		 72
130		 45
65		 72,07 7,56 3,00 72,04 7,61
6,31		 3,50
69291 - N(C2Hj)2 Maleat C26H29H O7 399,95 215 35 66,79 6,26 3,28 65,92 7,70 3,19
69296 Oxalat G24H29N O6 467,5 124 50 67,43 6,84 67,28 6,40 3,22
71136 427,4 155 72 6,72
Tabelle II
ο co co
Kode- ^R
- i'
^R'		 Form Summenformel •Moleku
large
wicht		 Schmelz
punkt,
C		 Aus
beute		 Elementaranalyse H N Gef. ' i> C H N
Ii um-
Tl ΡΎ* 		- < Base
Maleat		 C20H21N O2
C24H25N O6 		307,38
423,45		 132
153,5		 75
96		 ■' Ber. fo 6,89
5,95		 4,56
3,31		 78,27
67,91		 6,92
5,81		 4,69
3,46
- η/Ο3η7
^C5H7 		Base C24H29N O2 363,48 42 C 8,04 3,85 79,04 7,99 4,05
70312 -O Base
Maleat		 C25H25N O2
C27H29N O6 		347,44
463,51		 104
145		 70
72		 78,15
68,07		 7,25
6,31		 4,03
3,02		 79,37
70,02		 7,01
6,32		 4,15
3,12
73307 -N 0 Base
Maleat		 C22H25N O5
C26H27N O7 		349,41
465,48		 136
133		 85
94		 79,30 6,64
5,85		 4,01
3,01		 75,42-
67,10		 6,56
6,89		 4,10
3,21
70315 -O Base
Haleat		 C24H27N O2
C28H51N O6 		361,46
477,54		 96
140		 65
97 ·		 79,50
69,96		 7,53
6,54		 3,88
2,93		 79,48
70,23		 7,53
6,43		 4,00
;;,o6
7Ö3O2 75,62
67,08
70303 79,74
70,42
* Siedepunkt: 225 C bei 0,1 mm Hg
cn 00
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden an Versuchstieren untersucht und zeigten dabei insbesondere analgetische, sedierende, entzündungshemmende, anticonvulsive und antidepressive Wirkung sowie Antihistamin- und Antiserοtonin-Wirkung .
1. Analgetische Wirkung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei der Maus oral verabreicht, die Anzahl der auf eine intraperitoneale · Injektion von Phenylbenzochinon folgenden Schmerzkrümmungen bzw. -Zuckungen vermindern.
Die diesbezüglich mit einer gewissen Anzahl von Verbindungen der Formel I erhaltenen Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Ifabelle III zu entnehmen.
Tabelle III
Kodenummer Dosis, mg/kg/P.O. Schutzwirkung, $
69 197 50 65
69 257 25 80
69 288 150 70
69 291 150 * 40 · *
69 296 50 .75
70 301 .50 50
70 302 110 50
70 303 80 50
70 312 37 50
70 315 90 50
2. Sedierende Wirkung
Die Verbindungen der Formel I vermindern bei oraler Verabreichung bei der Haus die Anzahl der Auskundschaftungen im Flucht-
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- ίο -
käfig und bei der Aktimetrie mit Strahlenbündeln und photoelektrischen Zellen.
Die diesbezüglich mit einer bestimmten Anzahl dieser Verbindungen erhaltenen Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden
Tabelle IV zu ersehen.
Tabelle IV
Kode
nummer
!		 ED1-Q (sedierende Wirkung) i bei der Aktimetrie
70 301
70 .303
70 312
70 315		 im Fluchtkäfig 70 mg/icg/P.O/ \
75 mg/kg/P.O.
65 mg/kg/P.O.
65 mg/kg/P.O.
115 mg/kg/P.O.
90 mg/kg/P.O.
120 mg/kg/P.O.
3. Antihistaminwirkung
Die Verbindungen der Formel I können bei intravenöser Verabreichung dem bronchokonstriktiven Effekt von intravenös injiziertem Histamin entgegenwirken, der durch den Test nach
Konzett und Rossler ermittelt wird. Die diesbezüglich mit einer bestimmten Anzahl von Verbindungen der Formel I erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V aufgeführt.,
• * Tabelle V
Kodenummer ED|-0 (Antihistaminwirkung)
70 301
70 302
70 312
70 315		 0,8 mg/kg/I.V.
2,5 mg/kg/I.V.
Or35mg/kg/I.V.
1,7 mg/kg/I.V.
109844/1955
- li -
4. Antisorotoni·ηwirkung
Die Verbindungen der Formel I können, intravenös verabreicht, den bronchokonstriktiven Effekten von intravenös injiziertem Serotonin, die durch den Test nach Konzett und Rossler ermittelt werden, entgegenwirken.
Diesbezüglich mit einer bestimmten Anzahl erfindungsgemasser Verbindungen erzielte Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle VI zu ersehen.
Tabelle VI * *
Kodenummer EDp-0(Antiserotoninwirkung)
70 301
70 302
70 312
70 315		 0,40 mg/kg/I.V.
0,25 mg/kg/I.V.
0,35 mg/kg/I.V.
1,40 mg/kg/I.V.
• ι
5. Entzünndungshemmende Wirkung
Diese Eigenschaft der" erfindungsgemässen Verbindungen drückt sich in einer Verringerung t-zw. Verkleinerung der durch subcutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin, bei der Ratte hervorgerufenen lokalen Ödeme nach oraler Verabreichung von Verbindungen der Formel 1 aus.
Die mit einer bestimmten Anzahl von Verbindungen der Formel I (verabreicht in einer Dosis von jeweils 150 mg/kg/P.O.) erzielten Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle VII zu ersehen.
109844/1955
Tabelle VII
!Codenummer Prozentsatz der Ödembildungs
verringerung
69 296 40 io
70 301 45 io
70 303 50 io
70 312 55 io
70 315 45 io
6. Ant!convulsive Wirkung
Bei präventiver oraler Verabreichung vermindern die Verbindungen der Formel I bei der Haus die durch subcutane Injektion von Nikotin, Eserin und mittels Elektroschock hervorgerufenen tonischen Gonvulsionen ausgelöste Mortalität.
Die mit einer bestimmten Anzahl der erfindungsgemässen Verbindungen diesbezüglich erzielten Ergebnisse sind aus der nächste-
- j
henden Tabelle VIII zu ersehen.
Tabelle VIII
Kode
nummer		 Verabreichte
Dosis		 Schutzwirkung gegen Eserin Elektroschock
70 301
70 302
70 303
70 312
70 315		 75 mg/kg/P.O.
150 mg/kg/P.O.
75 mg/kg/P.O.
75 mg/kg/P.O.
75 mg/kg/P.O.		 Nikotin 50 c/o *
100 io 		90 io
100 io
100 io
90 io
loo °/o
loo io
7. Antidepressive Wirkung
•Die Verbindungen der Formel I können bei der Ratte oral präventiv verabreicht, der durch Injektion von Reserpin hervorgerufenen' Ptosis entgegenwirken.
109844/1955
So vermindern beispielsweise die Verbindungen rait der Kodenummer 70 312 bzw. 70 315 bei Verabreichung in einer Dosis von 75 mg/kg/P.O. die Ptosis um 65 bzw. 45 i»,
8. Spasmolytische V/irlcung
Als Zusatz zun ITährraedium eines isolierten Zwölffingerdarmstücks der Ratte entwickeln die Verbindungen der Formel I präventiv eine antagonistische Wirkung bezüglich der spasmogenen Wirkung von Bariumchlorid (Papaverinakt ivität: bestimmt in Bezug auf bzw. in Verhältnis zu Papaverin) und Acetylcholin (Atropinaktivität: bestimmt in Bezug auf bzw. im Verhältnis zia Atropin).
Beispielshalber sind die diesbezüglich mit einer bestimmten Anzahl von Verbindungen der Formel I erzielten Versuchsergebnisse in der nachstehenden Tabelle IX aufgeführt.
Tabelle IX
!Codenummer Papaverinaktivität
(X Papaverin)		 Atropinaktivit ät
(X Atropin)
69 197 1
69 257 2 0,01 · ·
69 288 1 0,02
69 291 1
9. Bronchodilat-at arische (l.ronchienerv/eiternde ) Wirkung Intravenös iii^isiert könne., die Verbindung der Formel I beim Iie-ir.-vchwein "der durch intravenöse Injektion voxi Acetylcholin hervorgerufenen Bronehocon:". friction, bestimmt - nach der Kethod·
Lo;;..:-i*tt,
BAD ORlQiNAL
Beispielsweise ergibt eine Injektion der Verbindung mit der !Codenummer 69 257 eine Inhibierung von 100 fo.
10. Hypotensive Wirkung
Bei intravenöser Injektion rufen die Verbindung der Formel I bei der anästhesierten Ratte eine Senkung arteriellen Blutdrucks hervor.
Beispielsweise senkt die Verbindung mit der Kodenummer 69 in einer Dosis von 1 mg/kg/I.V. den arteriellen· Druck bei der anästhesierten Ratte1 während mehr als 40 Minuten um 50 fo.
Wie aus den vorstehenden Versuchsergebnissen und den in der nachstehenden Tabelle X aufgeführten Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Unterschied zwischen den pharmakologisch wirksamen und den letalen Dosen gross genug, um ihre therapeutische Anwendung zu gestatten.
Tabelle X
Toxizität • intr aus)
Kodenummer _LDcq (angenähert,) (K avenös
oral
69 197 800 mg/kg
69 257 750 mg/kg
69 288 1400 mg/kg
69 291 1400 mg/kg 2L
69 296 1500 mg/kg 99 -g/kg
70 501 425 rng/kg
70 502 >24G<" i:ig/lcg 52
70 305 800 mg/kg 24 Ig/kg
70 312 360 mg/kg .SgAg
70 315 700 mg/kg
Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung von
Migräne-, Eingeweide-, Entzündungs- und anderen Schmerzen, von Vascularspasmen mit und ohne Hypertension, von Asthma und entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen der Atemwege, sowie
von Epilepsie, nervösen Störungen, Reizzuständen und
Depressionen indiziert.
Die erfindungsgemässen Dioxolanderivate der Formel I werden
oral in Form von Tabletten Dragees oder Kapseln mit einem
Wirkstoffgehalt von IO bis 400 mg (1 bis 5 mal täglich^ rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 200 mg (1 bis 2 mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit einera Wirkst off gehalt von 5 bis 100 mg (1 bis 2 mal
täglich) verabreicht.
1098Λ4Μ955

Claims (4)

  1. Pat en tans prüch e
    4l-Aminomethyl-spiro/dibenzo/a,d7cyclpheptadi- (oder tri-)· en-5,2·-(1·,3'-dioxolanl7-Derivate der Formel
    Λ (D
    in der Z eine Äthylen- oder Vinylenbrüeke der Formel -22 bzw.-CH=CH- ist und H und R* Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholinogruppe bilden.
  2. 2. ^'-Aminomethyl-spiro/dibenzo/äjdjcyoloheptadi-r (oder, tri.-)? en-5,2'-(l',3'-dioxolan)7-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R und R1 Methyl-, Äthyl- oder Propylreste sind.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von ^-AminQme.thyl-spiro/cLiben-
    zo/ä,d7cycloheptadi-(oder tri-)en-5»2'-(lI ,3'-dioxolan^-Derivaten der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Epibromhydrin der Formel
    CH2 - CH - CH2Br (II)
    in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart von Zinntetrachlorid mit einem Dibenzo/ä,d/cycloheptadi-(oder tri-) -enon der Formel
    1098iUM955
    (III)
    in der Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I "besitzt, zu einem 4'-Brommethyl-spira/dibenzo/a,d7cycloheptadi-(öder tri-)en-5,2'-(l· ,3'-dioxolan)71derlFormel "...
    (IV)
    in der Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I "besitzt, kondensiert und
    an das so erhaltene 1'^'-Dioxolanderivat der Formel IV in "benzolischem Milieu ein sekundäres Amin der Formel
    H IL (V)
    R'
    in der R und H1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, ankondensiert.
  4. 4. Verwendung von 4'-Aminomethyl-spiro/clibenzo/ä,d7cycloheptadi-(oder trl-)en-5f2-t-(lf ^'-dioxolarOJ-^e^ivaten der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittelwirkstoff, insbesondere für Arzneimittel zur Behandlung von Migräne-, Eingeweide-, I&itzündun^s- und anderen Schmerzen, Vaskularspasoien mit oder ohne Hypertension, Asthma, entzündlichen Krank.leiten und lirkruii.^ungen dor Atemv/G^e^ aov/io v.»n
    Epilepaio, licrvositüt, Kelzbark.yLfc und ÜspressJonon.
    109844/1955
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