DE1951273A1

DE1951273A1 - 5-Aminomethyloxazolidin-2-on-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE1951273A1
Application number: DE19691951273
Authority: DE
Inventors: Colette Douzon; Claude Fauran; Claude Gouret; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1968-10-22
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1970-05-06
Also published as: NL6915339A; CH498853A; FR2021204B1; LU59620A1; GB1222708A; ES372342A1; US3687965A; BE740092A; FR2021204A1

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. A. Grünecker Dr.'lng. H. Kinkeldey Dr.-Ing. W. Stockmair

n München 22, Maximilianstr. 43

P 2750 - 27/Ba

S.A., 32, rue Henri-Regnault C0UBBE70IE /Seine, Frankreich

" 5■"AIninömethyloxazolidin"2™on"Derivate_ί Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente von Arzneimitteln "

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 5-Aminomethyloxazolidin- \ 2-ons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoff bestandteil von Arzneimitteln ■>

Gegenstand der Erfindung sind 5~Arainomethyloxazolidin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel

^R3.-

Il O

OH₂ - VC ^ (D

009819/1905

in der -"ilC-o entweder «ine Dialkylaniin.og:rupne ,der Alkylreste

²
1 Ms 5 KohlenatoffatciEe enthalten, oder eine gegebenenfalls mit einem C-, _r~Alkylrest oder einer Pyrrolidinocarbonylmethylgruppe substituierte heterocyclische Aminogruppe und 8,, ein gegebenenfalls mit i oder mehreren C^ c-Alkoxygruppen und/ öd©r IKlogenatomen; und/odsr 9?rifluoriaethylresten und/oder gegebenenfalls veresterte.*! Carboxylgruppen substituierter Phenylrest

Bas Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet _s dass man ein Propan-2-ol-Derivat der allgemeinen Formel

CHp-CH- CH₉ - ΚίΓ (II)

I \ ■ ^R2

R₃ - WH OH

R
in der -N*'' ^ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit Äthylcarbönat umsetzt, überschüssiges Äthylcarbonat entfernt und das so erhaltene Reaktionsprodukt durch Umkristallisieren reinigte Die nachstehenden Ausführungsbeispiele des Verfahrens der Erfindung dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen sie nicht beschränken,

Beispiel 1 .

5~P.yrrolidinomethyl-3-phenyl-oxazolidin-2-on

Ein Gemisch aus 44 g l-Pyrrolidino-3~phenylaminopropan-2-ol und 95 β Äthylcarbonat wird allmählich bis auf 130⁰C erhitzt, so^iass einige ml Äthylcarbonat abdestillieren» Dann lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und gibt beim Erreichen einer Temperatur von 100⁰C 2 ml einer 15 $t~igen aethanolischen Natriummethylatlösung ZUo Das Gemisch' beginnt dann rasoh zu sieden und dabei deetilliert der bei der Umsetzung entstandene Äthylalkohol ab„

• BAD'ORiGiNAL

009819/1905

H :	N	37
7,37 i\	111,	56
7,19 fa	11,

Vfenn diese Destillation beendet is-fc_r entfernt man überschüssiges Ithy3.car"bonat unter vermindertem Drucke Man erhält ein festes Produkt_? das in Isopropyläther kristalliGiert

Ausbeute; 59 ¥> der Theorie ~ Schmelzpunkt 73°<

Summenformel: C., *H-is^2^2 Elen entjiranalyse:

berechnet: 68,27

gefunden; 68,24

Beim Behandeln mit Salzsäure ergibt die so erhaltene Base ein Hydrochloride das sich bei 195 C zerse.tzt«, '*'

Beispiel 2 · ^:

5-Dimethylaminomethyl"-3~phenyl~ok-a.zolidin-*2~on - —.

In 60 g Äthylcarbonat werden 25 g l-Dimethyiaminc-3-phenylaminopropan-2-ol eingetragene Kach dem Erhitzen des Gemisches auf 100 C gibt man 5 ml einer Lösung von 15 ί° Natriummethylat in Methanol zur Hach dem Abdestillieren des bei der Umsetzung entstan·= denen Alkohols und dem Entfernen von überschüssigen Äthylcarbonat wird der erhaltene Rückstand mit 100 ml Wasser aufgenommen und mit Salzsäure angesäuert« Die dabei erhaltene Lösung wird zuerst mit Äther gewaschen und dann mit Soda alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert*, Durch Einengen der ätherischen Lösung erhält man einen kristallinen Rückstand, der aus Heptan umkristallisiert wirdo

Ausbeute: 70 φ - Smp_os 48⁰C Summenformel: C_{n O}H·

JLf. AW 2 2 η

Elementaranalyse: ' ^u

"berechnet: 65,43

gefunden: 65?

00981 9/1905

H	32 >i	12	N	.	*.
7,	32 fo;	12	,71		ORIGINAL
7,			,79
		BAD

mit Salzsäure

Durch Behandeln der in Aceton gelösten Base /erhält man das Hydrochloride. Schmelzpunkt 258⁰C₀

Beispiel 3

5-Morpholinomethyl~3~Phenyloxagolidin~2«-on

Die Verbindung wird analog der Arbeitsweise der vorhergehenden Beispiele aus 24 g l-Morpholinc^-phenylaminopropan-^-ol und 47 g Äthylcarbonat hergestellt, wobei das dabei erhaltene Rohpro

dukt aus 96°	Alkohol	(	umkristallisiert	wirdo
Ausbeute ί 65 $> ~ Smp_o	s 102⁽	64:
Summenformel: C-,4H.J0N	2°3	64,
Elementaranalyse:	³Co	H	N
berechnet;		ti 6,92"*j	10,68 #j
gefunden:		$1 6,91 $>\	10,67 56«
,10
,02

Das durch Behandeln der Base mit Chlorwasserstoffsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 210⁰C₀

Beispiel 4

5-Hexahydroazepinoiaethyl~3-phenyloxazolidin-»2-on Diese Verbindung wird entsprechend der Arbeitsweise in den vorhergehenden Beispielen aus 58 g l-Hexa&ydroa2epino-3-phenylaminopropan-2-ol und 71 g Äthylcarbonat hergestellt, wobei das erhaltene Rohprodukt aus Isopropyläther umkristallisiert wirdo

Ausbeute? 70 i>% - Smp_o: 53°C
Summenformel s ^Gi^o2^2^G2
Elementaranalyses

CtT W

Xl Xi

berechnet: 70,04 i>\ 8,08 $>% 10,21 ?6;

gefunden: 70,17 ti 7,97 ti 10,32 $„

0 0 9 8 19/1905

Das durch Behandeln der Base mit Chlorwasserstoffsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 210⁰Co

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden nach der in den vorhergehenden Beispielen angewandten Arbeitsweise hergestellte

009819/1905

Tabelle.I

Ausbeute, 96

Summenforniel

Blementaranalyse,

H: ■

Salz

-H~~\-CH₃

82

ϊ)βΓο:

65,43
65,59

7,69 7,71

15,26 15,31

2 HCl

260

-O

105

75

^G15^H20^N2°2

gef.:

69,20
69,40

7,74 7,68

10,76 1Ö_S91

HCl

225

O O (D CO

ο-

CH₂
CO

82

O₂₀H₂₈N₄O₃.

her ο
gef

64,49
6

7,58 7,78

15,04 14,87

2 HCl

220

66

C₁₃H₁₈N₂O₃ _

62_f38
62_P53

7»5. 7,37

11,19 11,28

HCl

198

CH₃
CH₃ .

40

°15^Η22^Ν2°5

ο 8
ο!

58,05
57,97

7,15 7,16

9,03 9,22

HCl

195

-Ht

55

bero:

6O_P49
60,43

6,35 6,18

11,76 11_S76

HCl

240

60

'12

"ber.s

5§,58 56,38

5,93 5,92

11,00 11,11

HOl

210

CD

cn

Die 5-Aminoaiethyloxazolidin-2-on-Ter'bindungen der Erfindung wurden im Tierversuch, untersucht und zeigten dabei insbesondere eine blutdrucksenkende _? yasodilatorisehe (gefässerweiternde) _s spasmolytische (krampflösende)_? sedierende (beruhigende) ,muskelentspannende g analgetische (schmerzlindernde) und antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkungο

Ι» Blutdrucksenkende Wirkung

Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Pormel I ruft eine anhaltende Verringerung des ^t erieilen Druckes hervor₀ Man beobachtet gleichermassen eine Verringerung der" Kontraktionskraft und des Herzaäiythmue·

Die mit einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden tabelle II aufgeführt!

009819/1905

— 8 — Tabelle II

* anästhesiert ** wach

Salz

Dehandeltes Tier

Verabre ichung

Dosis per kg

Art

Blutdrucksenkung

Stärke 1°

HCl

Kaninchen *

mg

IV

Katze*

mg

IV

50

35

7Ί5

HCl

Kaninchen *

mg

IV

Katze*

mg

IV

Ratte*

mg

PO

50

>

HCl

Katze*

mg

IV

35

■/~Ί

HCl

Kaninchen*

mg

IV

tatze*

mg

>

■M Ii-

CH

2 HC3,

Katze

mg

IV

60

HCl

Katze*

mg

IV

40

CO

2 HCl

Katze*.

mg

IV

50

HCl

Katze*

mg

IV

50

CH,

OCH,

HCl

Katze*

mg

IV

OCH,

50

HCl

Katze*

12,5mg

IV

50

HCl

Katze*

mg

IV

0098 19/1905

2ο Vasodilatorische Wirkung

Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ruft beim Kaninchen und beim Hund eine starke Erhöhung der Schenkeldurchblutung (des Blutdurchsatzes in der Schenkelschlagader) hervor.

Die mit einigen Verbindungen der formel I erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt:

Tabelle III

Salz

behandeltes Tier

Verabreichte Dosis»
mg/kg/IA

Erhöhung des Blutdurchsatzes im Schenkel

7>

Dauer Mine

-α

HCl Kaninchen

50

100

-N'

CH,

HCl,

Kaninchen

Hund

50

90

60

HCl

ι Kaninchen

50

Hund

120

50

15

HGl(Hund

50

-ο

HCl

Hund

50

-CH,

CO I

HCl

Bund

100

50

15

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3o Spasmolytische Wirkung ■■ ■

Die Verbindungen der Formel I weisen eine zur Bariumchloridwirkung antagonistische Wirkung auf₀ Diese Wirkung drückt sich in einer Hemmung der. Kontraktionen von isoliertem Sattenzwölffingerdarm aus und ist mindestens gleich hoch wie die des Papaverine«

Beispielsweise besitzt 5~Hezahydroazepinomethyl-3~phenyloxa&ol-

idin~2=on eine 2_f5 mal so starke spasmolytische Wirkung wie Papaverinο

4o Muskelentspannende (myorelaxierende) Wirkung

Die Verbindungen der Formel I hemmen bei der Maus auf einer Drohwel-Ie die Rückkehr=· _p Zug- und Gleichgewichtsreflexe _o Sie unterdrücken beim gleichen £ier auch die tödliche Wirkung von Strychnine Die mit einigen Verbindungen der Formel I erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IY aufgeführt ο ... !Tabelle

■^El
*^R2

Salz

Welle

ED₅₀ Maus₉ mg/kg/PO

Zugreflex

Schutt gegen Strychnin

ümkehrreflex

HCl

115

200

'CH

HCl

90

ΓΛ

HCl

54

•o

HCl

150

225

009819/190S

5o Sedierende Wirkung

Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I führt bei der Maus·zu einer Hemmung der Bewegungeaktivität (lofcomotoriBChen Aktivität) und zu einer Verstärkung der narkotischen Wirkung von Penthioarbitalo Die mit 3 Verbindungen der Formel I erhaltenen

Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V aufgeführte

Tabelle V

IT ^A ^^R2	Salz	ED^₀ (Maus) mg/kg/PO	Steigerung der Penthiobarbi- talwirkung
-O	HCl	Hemmung der ibk'o- motorischen Akti vität	90
CH, 3	HCl	100	78
- Jf i	HCl	70	60
- ¹VJ'-	HCl	40	150

6 ■> Anaige tische Wirkung

Die Verbindungen der Formel I hemmen bei der Maus die nach einer intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon beobachteten Krämpfe,, Die mit 3 Verbindungen, der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden !Tabelle Vl aufgeführte

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BAD ORIGINAL

Tabelle VI

Salz

Änalgetische Wirkung ¹³³SO

HCl

90mg/kg/P0

•CHL

HCl

65mg/kg/PO

HCl

65mg/kg/PO

HCl

85mg/kg/P0

7ο Antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung ,

33ie Verbindungen der -Formel I zeigen bei der Ratte eine antagonistische Wirkung ssur Carraghenaawirkung, in^dem sie die Bildung eines lokalen Ödems nach einer subcutanen Injektion von CarragenjBa unterbinden»

Beispielsweise beträgt die BDc₀ bei oraler Verabreichung im Falle des 5^raPyrrolidinomerthyl-3-phenyl-oxazolidin-2~on~hydrochlorida 200 mg/kg und beim 5~Hexahydroazepinomethyl-3~phenyl-o;j(azolidin-2-on-hydrochlorid 90 mg/kg_o

Wie aus den in der !Tabelle VII aufgeführten Versuchserge bni ssen hervorgeht, ist der Unterschied zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend gross, um die therapeutische Anwendung der Verbindungen der Formel I in Betracht zu ziehen»

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Tabelle VII

N^

Salz

intravenös

(Maus) mg/kg

oral

HCl

88

550

CH,

HCl

128

750

-O

HCl

187

1000

HCl

37

550

CH,

2 HCl

100

HCl

CO

2 HCl

477

"'CH

HCl

71,5

CH,

"CH

OCH₃

HCl

193

,/^CH3

HCl

125

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Die Indication der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die Behandlung von peripheren und cerebralen Gef äßspasmen, hohem Blutdruck, neurotonen Zuständen und Erregungglitänden sowie von

Algien, insbesondere rheumatischen Algien sein» Sie können in !Form von !Tabletten, Pillen oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 200 nig "sowie von Injektionea_:npullen mit einem Wirk·= st off gehalt von 1 bis 100 mg angewendet werden „

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

Io , 5-Aminomethyloxazolidin~2=on=Derivate der allgemeinen Formel

- If

in der -I; _R entweder eine Dialkylaminogruppe_s deren Alkylreste 1 bis 5 C-Atome enthalten, oder eine gegebenenfalls mit einem C^ c-Alkyirest oder eine Pyrrolidinoearbonyimethylgruppe substituiertes heterocyclische^ Amin und B-j ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere C^E^Alkoxyreste und/oder Halogenatome und/oder Trifluormethylreste und/oder gegebenenfalls -veresterte Carboxylgruppen substituierter Phenyl-

2o 5"Aminamethyloxazolidin-=2-on-Derivate nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dass R., und R₂ jeweils Methylreste sind«.

3ο 5--Äminomethyloxaaolidin-2=on-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ dass die Gruppe "^"SR ^eia Pyrrolidin-, Morpholin-, Hexahydroazepin- oder Piperidinring ist,

4 5«Aminomethyloxazolidin-2~on-Jöerivate nach Anspruch l_f dadurch gekennzeichnet, dass die

-Gruppe eine Methylpiperazino- oder Pyrrolidino-

ο ar oonylme thy Ipipe.razihogruppe ist

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BAD ORiGSNAL

5o 5-Aminomethyloxazolidin='2-on-jDerivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R- ein p-Methoxyphenyl- oder 3,4»5-Trimethoxyphenylrest isto . .

6 ο 5~Aminomethyloxazolidin-2-on~Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichne t_sdaß /ein p-Fluorphenyl-oder p-Chlorphenylrest ist»

7o Verfahren zur Herstellung von 5=Aminomethyloxazolidin-2-on-" Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Propan-2-ol-Derivat der allgemeinen Formel

ptj - /YtT

■ ' ι ι

R, - NH OH

in der -N^ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben_t mit Äthylcarbonat umsetzt, überschüssiges Ithylcarbonat abtrennt

und das so erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisieren reinigt, I

8 ο Verwendung der S-Aminomethyloxstzolidin-^-on-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkst off komponente von Arzneimitteln, insbesondere blutdrucksenkenden, vasodilatorischen, spasmolytischen,, sedierenden, muskelentspannenden, analgetischen und entzündungshemmenden Arzneimitteln^

BAD ORIGfNAL

009819/1905