DE1545951A1

DE1545951A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen

Info

Publication number: DE1545951A1
Application number: DE19651545951
Authority: DE
Inventors: Budnowski Dipl-Chem Dr Manfred
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1965-07-24
Filing date: 1965-07-24
Publication date: 1970-05-14
Also published as: CH471805A; US3446814A; GB1104773A

Description

Henkel & Cie GmbH ^

Patentabteilung Henkelstraße. 67

- Dr.Ha./Sehm. -

Neue Patentanmeldung I v H 0 " 0 1 D 2032

"Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen"

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten Oxazolidonen-(2).

Es ist bekannt, daß 5- fAryloxymethylj-oxazolidone-(2) wertvolle Beruhigungsmittel und Muskelerschlaffungsmittel darstellen. Diese Verbindungen können z.B. durch Umsetzung eines gegebenenfalls am Phenylrest substituierten Phenylglycidyläthers mit einem Alky^urethan hergestellt werden. Nach einem anderen bekannten Verfahren erhält man 5-[AryloxymethylJ-oxazolidone-(2) durch Umsetzung von Aryloxypropandiolen mit Harnstoff. Nach einem weiteren Verfahren wird Harnstoff mit einer am Phenylrest substituierten Verbindung der Formel CgHc-O-CH₂-CHOH-CH₂X umgesetzt, in welcher X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder auch eine Carbamoyloxygruppe bedeuten kann.

Weiterhin können 5-J~Aryloxymethyl3-oxazolidone-(2) 'auch durch Umsetzung von Kohlensäuredialkylestern oder Phosgen mit am

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Phenylrest substituierten Verbindungen der Formel
CgH-O-CH₂-CHOH-CH₂-NH-R erhalten werden, in welcher R
ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet.

Bei allen diesen bekannten Verfahren ist es notwendig, zunächst das Phenol in den betreffenden Phenyläther, z.B. den Phenylglycidyläther, zu überführen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es dagegen, Phenole oder auch Thiophenole in einem einstufigen Prozeß direkt in das gewünschte 5-0xazolidon-(2) zu überführen, wobei sehr gute Ausbeuten erzielt werden.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen der Formel

CH₀ NH

Ar-X-CH₂-CH C=O

in welcher Ar einen aromatischen oder heterocyclisch-aromatischen Rest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Triglycidylisocyanurat mit Verbindungen der Formel

^Ar - ^X - ^H '

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in welcher Ar und X die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 60 - 2^O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart von Protonanakzeptoren und/oder organischen Lösungsmitteln, umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-X-H enthalten als aromatische Reste z.B. den Pher.yirest, der aucn substituiert sein kann. Als Subotituenten kommen beispielsweise Alkylgruppen, Arylreste, Kalogenatome, Nitrogruppen, Äthergruppen, ThioLLthergruopen, Estergruppen, Acylreste, Sulfonylreste, Aminogruppen und andere mehr in Frage.

Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Phenol, die Kresole, die isomeren A'thyl- oder Isopropylphenole, die Phenyl-..henole, die Xylenole, die Trimethylphenole, die Xono-, Dic -ler Trichlorphenole oder -cromphenole, Nitrophenole, Guajacol, p-Aminorhenoi, die isomeren Dirnethylaminophenole, die ^whyimercaptochenoie, Kor.oace ty !hydrochinon una viele anäv--re. Das Verfahren ist nicht auf die vorgenannten Verbindungen beschränkt, die lediglich als Beispiele angegeben sind und deren Aufzählung keinesfalls erschöpfend ist.

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Anstelle der Phenole können auch entsprechende Thiophenole eingesetzt werden, ferner Naphthole und substituierte Naphthole und Abkömmlinge anderer Aromaten.

Geeignet sind ferner' den Phenolen oder Thiophenolen in ihrem

chemischen Verhalten entsprechende Hydroxy- oder Mercaptoderivate aromatisch-heterocyclischer Verbindungen, z.B. die Hydroxythiophene oder die Mercaptopyridine.

Das weiterhin als Ausgangsstoff dienende Triglycidylisocyanurat kann nach dem in der deutschen Patentanmeldung H 48 117 IVd/12 ρ oder der deutschen Patentanmeldung H 53 27I IVd/12 ρ beschriebenen Verfahren in einfacher Weise aus Cyanursäure und Epichlorhydrin in reiner, kristallisierter Form erhalten werden. Die Verbindung existiert in zwei diastereomeren Formen mit verschiedenem Schmelzpunkt (1O6° C und I58⁰ C). Für die vorliegende Umsetzung können die beiden Formen für sich oder im Gemisch eingesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt in der Weise, daß mit 1 Mol des Triglycidylisocyanurats 3 Mol des betreffenden Phenols bzw. Thio- · phenols reagieren. Es ist infolgedessen zweckmäßig, die Reaktionspartner in einem Molverhältnis von etwa 1 : 3 einzusetzen. Selbstverständlich kann r.an die Verbindung Ar-X-K auch im Überschuh, zweckmäßig bis etwa 3*5 WoI pro Mol Isocyanurat, ver-

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wenden. Dies ist besonders dann vorteilhaft, wenn die Verbindung Ar-X-H leicht flüchtig ist, so daß man den Überschuß leicht entfernen kann. Weniger empfehlenswert ist es, die Verbindung Ar-X-H im Unterschuß einzusetzen, weil dann im allgemeinen Gemische verschiedener Reaktionsprodukte erhalten werden.

Zweckmäßig wird die erfindungsgemäße Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxld, Aceton und andere mehr.

Es hat sich gezeigt, daß die Reaktion in polaren Lösungsmitteln rascher verläuft als in unpolaren Lösungsmitteln.

Als Protonenakzeptoren können beispielsweise Ätznatron, Ätzkali, Natriummethylat und -äthylat oder Natriumcarbonat oder auch tertiäre organische Basen wie Dimethylanilin oder Dimethylbenzylamln verwendet werden. Diese Verbindungen sind': bereits in verhältnismäßig kleinen Mengen wirksam. Im allgemeinen ist ein Zusatz von 0.001 bis 0.1 Äquivalenten der'Protonenakzeptoren pro Mol der Verbindung Ar-X-H ausreichend. Führt man die Umsetzung jedoch in solchen organischen Lösungsmitteln durch, die gleichzeitig Protonenakzeptoreigenschaften besitzen, wie beispielsweise Dimethylformamid, Anisol, Acetophenon, Benzophenon, Dirne thylsulf oxyd, Benzonitril

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und Acetonitril, so erübrigt sich im allgemeinen ein weiterer Zusatz von vorstehend genannten Verbindungen.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man beispielsweise das Triglycidylisocyanurat und die Verbindung Ar-X-H in einem geeigneten, gegebenenfalls protonenakzeptor— wirksamen, organischen Lösungsmittel und erwärmt die Mischung, gegebenenfalls nach Zusats einer kleinen Menge eines Protonenakzeptors zweckmäßig solange, bis der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung auf Null oder bei Verwendung eines Überschusses an Triglycidylisocyanurat auf einen konstanten Wert abgesunken ist. Die Reaktionstemperatur kann hierbei in weiten Grenzen schwanken und beispielsweise etwa 60° C bis etwa 2ifO° C betragen. In vielen Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des verwendeten organischen Lösungsmittels durchzuführen. Sofern die Reaktionspartner bei erhöhten Temperaturen von etv/a 18O - 2^0° C nicht zur Zersetzung neigen, kann man die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel ablaufen lassen.

Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte ist einfach. Falls die Verbindungen nicht schon beim Abkühlen aus der Lösung auskristallisieren, kann man sie nach Abdampfen des Lösungsmittels leicht zur Kristallisation bringen- und durch Umkristallisieren in reiner Form isolieren.

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Beispiel 1t

29,7 g (1/10 Mol) eines technischen Gemisches aus etwa 3 Teilen der niedrlgsohmelzenden (06-Form) und etwa 1 Teil der hochschmelzenden Form (ß-Form) des Triglycidylisocyanurats und.29 g Phenol (3/10 Mol) wurden zusammen mit 350 ml Chlorbenzol und 1 g gepulvertem Ätzkali 40 Minuten am Rückfluß erhitzt. Der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung war nach dieser Zeit auf Null abgesunken. Anschliessend wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 250 ml Äthanol versetzt und erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde heiß filtriert. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit wenig Alkohol gewaschen. Es wurden 53 g (= 92 # der Theorie) an 5-Phenoxymethyloxazolidon —(2) erhalten. Die Substanz hatte zunächst einen Schmelzpunkt von 118° C. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Alkohol oder Wasser betrug der Schmelzpunkt 122° C. Das Produkt ist identisch mit der von Y.M. Beasley et al.,J. Pharmacy Pharmacol. £ , (1957), S. 10, auf anderem Wege hergestellten Verbindung.

Beispiel 2;

29,7 g der niedrigschmelzenden Form (oC-Form) des Triglycidyl-Isocyanurats und 29 g Phenol wurden zusammen mit 350 ml Toluol

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BAD-ORiGlNAL

und J5O mg gepulvertem Ätznatron 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit war der' Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung auf Null abgesunken. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute betrug 49 g (= 85 # der Thöorie) an 5-Phenoxymethyl-oxazolidon· -»-(2).

Der vorstehende Ansatz wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle der· niedrigschmelzenden Form die gleiche Menge der hochschmelzenden Form des Triglycidylisocyanurats eingesetzt wurde. In diesem Fall betrug die Reaktionszeit 17 Stunden und die Ausbeute ebenfalls 49 g (= 85 % der Theorie).

Beispiel 3:

Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch statt Toluol Xylol als Lösungsmittel verwendet und die Ätznatronmenge auf 250 mg erhöht wurde. Die.Sumpftemperatur betrug hierbei 14O° C (vgl. Beispiel 4, Absatz 1). Die Reaktionszeit bis zum Verschwinden der Epoxidsauerstoffreaktion betrug 6 Stunden. Die Ausbeute betrug 47 g (^s 81 # der Theorie) an 5-Phenoxymethyl-oxazolidon-(2).

Der gleiche Versuch wurde wiederholt, wobei statt 250 mg Ätznatron 1 g Ätzkali als Katalysator verwendet wurde. In diesem Falle verringerte sich die Reaktionszeit auf 2 1/2 Stunden. Die Ausbeute betrug 50 g (86 % der Theorie).

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Der gleiche Ansatz wurde nochmals wiederholt, wobei anstelle von Ätznatron bzw. Ätzkali 250 mg Dimethylbenzylamin als alkalisch reagierende Substanz zugesetzt wurde. Die Reaktionszeit betrug 2 1/2 Stunden. Die Ausbeute betrug 44 g (= 76 % der Theorie).

Beispiel 4;

29,7 g der niedrigschmelzenden Form (o£-Form) des Triglycidylisocyanurats und 29 g Phenol wurden zusammen mit 550 ml. technischem Dimethylformamid und 1 g gepulvertem KOH unter Rühren auf 140° C erwärmt. Bereits nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten war der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung auf Null abgesunken. Die Aufarbeitung, die in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erfolgte, ergab eine Ausbeute von 49 g (= 85 % der Theorie) an 5-Phenoxymethyl-oxazolidon-(2).

Der vorstehend beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch Chlorbenzol anstelle von Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet und die Lösung am Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionszeit betrug ebenfalls 30 Minuten, die Ausbeute 46 g (= 80 % der Theorie).

Beispiel 5:

29*7 g ß-Triglycidylisocyanurat und 33 £ p-Aminophenol wurden mit 500 mg gepulvertem Ätznatron in 5OO ml Toluol 12 Stun-

009820/1902 _ " -"

' BAD

- ίο -

den am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Es wurden 55 g (= 56 % der Theorie) an 5-(p-Amino)-phenoxymethyl-oxazolidon-(2), P. 183° C erhalten.

Analyse:	C:	berechnet	gefunden
	H:	57,8	57,4
	N:	5,8	5,9
	Molgew.:	13,5	13,1
		208	220 (Osmometer)
Beispiel 6:

29,7 g o6-Triglycidylisocyanurat und 41,2 g m-Dimethylaminophenol wurden mit 1 g gepulvertem Ätzkali in J500 ml Chlorbenzol 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß Beispiel 5. Es wurden 33,5 g (= 46 % der Theorie) 5-(m-Dimethylamino)-phenoxymethyl-oxazolidon-(2), F. 124° C erhalten.

Analyse:

	berechnet:	gefunden:
C:	61	61,2
H:	6,8	7
N:	11,9	11,6
Molgew.:	236	240

Beispiel 7:

29,7goC -Triglycidylisocyanurat und 37,8 g m-Xylenol wurden mit einem Katalysatorgemisoh aus I50 mg gepulvertem Ätznatron und

- 11 -

009820/1902 _t bad

150 mg Trimethylbenzylammoniumohlörid in JOO ml Chlorbenzol 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde auch aus Chlorbenzol umkristallisiert und ergab 50f5 g (= 76 % der Theorie) an 5-(3.5-Dimethyl)-phenoxymethyl-oxazolidon-(2), F. 122° C.

Beispiel 8:

29,7 g oC -Triglycldylisocyanurat und 39*6 g p-Chlorphenol wurden mit einem Katalysatorgemisch aus 15Ö mg gepulvertem Ätznatron und I50 mg Trimethylbenzylammoniumchlorid in 300 ml Chlorbenzol 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Chlorbenzol wurde abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von 50 % Chlorbenzol und 50 % Äthanol umkristallisiert. Es ergaben sich 65 g (= 95 % der Theorie) an 5-(p-Chlorphenoxymethyl)-oxazolidon-(2), F. 148° C.

Analyse:

	berechnet:	gefunden:
C:	52,7	52,8
H:	4,4	4,5
N:	6,2	6,1
Molgew.:	228	225

Beispiel 9:

29$7 S cC-Triglycidylisocyanurat und 37*7 g Guajakol wurden mit 300 mg gepulvertem Ätznatron in 35Ο ml Toluol 16 Stünden

* 12 009820/1902

am Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde nach Abdampfen von überschüssigem Toluol aus Äthanol umkristallisiert und ergab 65 g (= 98 % der Theorie) an 5-(o~Methoxy-phenoxymethyl)-oxazolidon-(2), P. 142° C.

Beispiel 10;

29,7 g cü-Triglycidylisocyanurat und 42,3 g °C -Naphthol wurden mit einem Katalysatorgemisch aus I50 mg gepulvertem Ätznatron und 150 mg Trimethylbenzylammoniumchlorid in 300 ml Chlorbenzol 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Qer Rückstand wurde nach Abdestillieren überschüssigen Lösungsmittels aus Chlorbenzol umkristallisiert und ergab 61,5 S (85 % der Theorie) an 5-(oC -Naphthoxymethyl)-oxazolidon-(2); P. 121° C,

Analyse:	C:	berechnet':	gefunden:
	•H:	69,1	69,2
	N:	5,4	5,6
	Molgew.ί	5,8	5,8
		243	251
Eeispiel 11:

29,7 g 06 -Triglycidylisooyanurat und 43,3 g ß-Naphthol wurden mit einem Katalysatorgemisch aus 15O mg gepulvertem Ätznatron und 150 mg Trimethylbenzylammoniumchlorid in 150 ml

- 13 -009820/1902 _fiΓ -

Chlorbenzol 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene 5-(ß-Naphthoxymethyl)-oxazolidon-(2) wurde aus Äthanol urakristallisiert und in einer Ausbeute von 68 g (= 95 % der Theorie) erhalten. F. I9O⁰ C.

Analyse: .	C:	berechnet?	.gefunden;
	H:	69,1	69,4
	N:	5,4	5,5
	Molgew.:	5,8	6,0
		245	248
Beispiel 12;

29,7 g ß-Triglycidylisocyanurat und 33*1> S Thiophenol wur-

den mit 500 mg gepulvertem Ätznatron 9 Stunden in 250 ml Chlorbenzol auf 120° C erhitzt. Zum Umkristallisieren des Reaktionsproduktes diente Isopropanol, Es wurden 61 g (= der Theorie) an 5-Phenthiomethyl-oxazolidon~(2), P. 70° C, erhalten.

Analyse:	C:	bereohneti.	gefunden:
	H:	57,4	57,6
	N:	5,5	5,6 .
	Si	6,7	6,8
	Molgew.:	15,5	1-5,6
		209·	208
Beispiel 13:

29,7 g oO-Triglycidylisocyanurat und 44,5 g p-Methylmeroaptophenol wurden mit 500 mg Ätznatron in 550 ml Toluol 5 Stunden

003820/1902 bad

am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 68 g (95 % der Theorie) an 5-(p-Methylmercapto-phenoxymethyl)-oxazolidon-(2)_i P. 142° C.

Analyses	C:	berechnet 3	gefunden:
	H:	55,2	55,6
	N:	5,4	5,8
	Si	5,8	5,6
	Molgew.ί	13,4	13,6
		239	231
Beispiel 14:

29,7 g ß-Triglycidylisocyanurat und 33,4 g 2-Mereaptcpyridin wurden mit 500 mg Ätznatron 10 Stunden in 300 ml Chlorbenzol auf 100° C erhitzt und ergaben in quantitativer Ausbeute ein harzartiges Produkt.

Analyse;, berechn^tj. gefunden;

N: 13,3 12,9

S: 15,2 15,3

Beispiel λρ\.

29,7 g 3-Triglycidylisocyanurat und 27,5 g Phenol wurden un- _i ter Rühren vorsichtig auf 200° C erhitzte Nach Entfernen der Heizung stieg die Temperatur noeh bis auf 225 C an. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionslösung auf SO⁰ C aogeicühifc und mit dem gleichen Volumen Äthanol verdünnt. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 53.3 g {= 92 % der Theorie) an 5-Phenoxymethyl-

oxazolidon-(2) erhalten* »^

009820/1902 ^^f "

IjS:

Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch wurden zusätzlich 0,2 g T-etramethylarenioniujnchlorid zugesetzt. Die Reaktion setzte bereits bei einer Temperatur von 150 C ein_o Auch nach Entfernen der Heizung stieg die Temperatur wiederum bis auf 2j5O° C an. Nach der gleichen Aufarbeitung wurden 52 g (== 90 ^ der Theorie) an 5-Phenoxymethyl-oxasolidon-(2) erhalten.

0098 20/1902

Claims

•Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen der Formel - -

CH NH

Ar-X- CH₂CH . C=O

Λ-in welcher Ar einen aromatischen oder heterocycUsch-aromatischen Rest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom .bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Triglycidylisocyanurat mit Verbindungen der Formel

Ar-X-H

in welcher Ar und X die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 60 - 240° C, gegebenenfalls in Gegenwart von Protonenakzeptoren und/oder organischen Lösungsmitteln,umsetzt .

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Triglycidyllsocyanurat 3 bis 3*5 Mol der Verbindung Ar-X-H einsetzt.

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3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionspartner in Gegenwart von als Protonenakzeptoren wirksamen organischen Lösungsmitteln umsetzt. ■

H E N K E L & C I E . GmbH, ppa. , i.V.

(Dr. Haas) (Dr. liagel)

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